zum Vortrag

Neue Therapien bei Querschnittgelähmten
Regenerationsfähigkeit von Gehirn und Rückenmark
Martin E. Schwab, Institut für Hirnforschung, Universität und ETH Zürich
Paraplegie / Tetraplegie/ Querschnitt-Lähmung
Motorische Befehlsbahnen vom Gehirn unterbrochen
Ratte
Mensch
Erwachsenes Gehirn
und Rückenmark:
• Faser-Wachstum stark
eingeschränkt
• Keine Faser-Regeneration
nach Verletzungen
• Kaum Erholung nach
grossen Verletzungen
von Gehirn und
Rückenmark
Periphere Nerven: Gute Regeneration
Innovative Konzepte entstehen oft unerwartet und meist aus der
Grundlagen-Forschung
Nerven-Wachstumsfaktoren steuern die Entwicklung von Nervenfasern im
Embryo
Ist das Fehlen von Wachstumsfaktoren im erwachsenen
Gehirn und Rückenmark verantwortlich für das fehlende
Regenerations-Vermögen?
Gewebe aus ZNS (optischer Nerv) und Peripherie (Ischias-Nerv)
ko-kultiviert mit wachsenden Nervenzellen und Wachstumsfaktor (NGF):
Regeneration der Nervenfasern im Ischias-Nerv, nicht im ZNS Gewebe
Neues Konzept: Nervenwachstums-Hemmstoffe
CNS myelin
Nogo Area!
PNS myelin
Wachstums-Hemmstoff
Nogo-A:
Ca
Rho A
PKC
Nogo-A Receptor Komplex:
Antikörper
C
Myelin
C
• Nogo-66 Rezeptor: NgR
• p75 and/or Troy
• Lingo-1
• Nogo-A-spezifischer
Rezeptor
Nogo-A: 200 000 Da
Membran Protein
adultes ZNS: In Nervenfaser-Hüllen (Myelin)
Multi-disziplinäre Methodik: Biochemie, Molekularbiologie, Zellbiologie
Antikörper gegen Nogo-A neutralisiert Wachstums-Hemmstoff
Nervenzellen in Zellkultur auf Gehirn-Extrakt (Affengehirn)
Ratte mit Rückenmarksverletzung
Control antibody
Pumpe mit KontrollAntikörper
oder Antikörper gegen
Nogo-A
anti-Nogo-A antibody
Funktionelle Tests in der verletzten Ratte
BBB
Grid Walk
Von Frey
Narrow Beam
Catwalk©
Laufen über
Balken
Ausrichtung der Tierversuche auf die Situation beim Menschen
Laufen lernen!
Nogo-A Antikörper Therapie verbessert das Laufen nach RM-Verletzung
In Collaboration with UCLA / group: Reggie Edgerton, Gregoire Courtine
Translation der Grundlagen-Konzepte in die medizinische
Anwendung
• In vivo proof of principle in Affen
• Bestätigung des mechanistischen Prinzips durch andere
Labors
Adulte Makaken, einseitige Halsmark-Verletzung,
4 Wochen Infusion mit anti-Nogo-A- oder Kontroll-AK
Rouiller/Wannier, Fribourg; Schwab lab, Zurich; Mir group, NIBR Novartis, Basle
(Freund et al., Nature Med. 2006; Eur.J.Neurosci., 2009)
Regeneration der verletzten Bahn vom Grosshirn zum Rückenmark:
anti-Nogo-A treated
control antibody treated
dorsal
rostral
caudal
1000 µm
ventral
Recovery of precision grip
for horizontal slots
In relation to lesion size
Anti-Nogo-A antibodies
Control antibodies
Neue Verbindungen bilden sich in Rückenmark
und Gehirn!
Training und Physiotherapie stabilisieren die neuen
Verbindungen: Rehabilitation!
Translation der Grundlagen-Konzepte in die medizinische
Anwendung
• In vivo proof of principle in Affen
• Bestätigung des mechanistischen Prinzips durch andere
Labors
1999 - : Zusammenarbeit mit Novartis:
• Humane Antikörper gegen humanes Nogo-A (ATI 355)
• Toxikologische Studien in Nagern und Primaten
• Herstellung klinisch reinen Materials in sehr grossen Mengen
• Applikationsweise etablieren
Klinische Studie: Laufende Versuche an frisch verletzten Paraund Tetraplegikern:
Novartis, Uni Zürich, Europäisches und
Nord-amerikanisches klinisches Netzwerk
•
Phase 1: Sicherheit, Dosierung:
erfolgreich
(ca. 50 Patienten, 2006-2009)
•
Ab Frühjahr 2009: Phase 2
Wirksamkeits-Nachweis,
geplant: Bis 120 Patienten,
weltweit multizentrisch
Swiss National Science Foundation
SNF NCCR Neural Plasticity & Repair
Christopher & Dana Reeve Foundation
EU FP6 network NeuroNE
Transregio Network DFG/SNF
Novartis
Collaborations:
Eric Rouiller, Univ. of Fribourg
Wendy Kartje, Loyola Univ. and VA Hindes, Chicago
Volker Dietz, Paraplegic Center Balgrist, Univ. of Zurich
Anis Mir, Neuroscience, NIBR, Novartis, Basel
Marcus Rudin, Animal Imaging Ctr., ETH/UNI Zurich
Bruno Weber, University Hospital Zurich

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