PRÄVENTION UND DIAGNOSE VERSCHIEDENER DEMENZFORMEN M. Rainer Institut für Gedächtnisund Alzheimerforschung Am Ende dieses Vortrags sollten sie … • Präventive Ansätze und • Medikamentöse Sekundärprävention kennen • Von den wichtigsten Demenzformen gehört haben • Differentialdiagnosen erstellen können Lebenserwartung steigt um 6 – 7 Stunden pro Tag! Prof. Rainer Münz Sept. 2012 GOOD NEWS Risikofaktoren für dementielle Erkrankungen Normales Altern Alter Depression Bluthochdruck Vaskuläre Risikofaktoren Schädelhirntrauma Parkinson Krankheit ApoE4/4 3 – 12 Jahre Demenz Warum ist Prävention so wichtig? • Ca. 30 % der > 65-jährigen werden dement • 40% der > 90-jährigen sind dement • 80 – 90 % der 100-jährigen werden dement (Bickel 2002) • Mittlere Verzögerung in Jahren wirkt! 1,0 RR 0,9 0,75 0,5 0 Jahre 1,0 2,5 5,0 100 Krankenbestand 91,1 77,5 53,2 Enttäuschende Primär-PräventionsStudien • Antioxidantien: AREDS, Womens Health Study, Physician Health Study, Health Protection Study: keine konsistenten Verbesserungen • Östrogene: HERS, WSHIMS, COGENT: neutral bis gefährlich! • Ginkgo Biloba: GEMS, GuidAge: neutral • NSAR: ADAPT (Naprosyn und Celecoxib): gestoppt wegen NW Wie führen vaskuläre RF zu Demenz? Modifizierbare Risikofaktoren: Sehen wir bereits Kohorteneffekte? • Wirken bessere Edukation, Gesundheit, reduziertes vaskuläres Risiko? • National Long Term Care Survey Data (1982-1999, Manton 2005): Reduktion schwerer kognitiver Störung -5.7-2.9% • U.S. Health and Retirement Study (1993-2002, Langa et al 2008): Kompression der kognitiven Morbidität- Prävalenzreduktion kog. Störung -12.2-8.7%, höchste 2-Jahres Mortalität bei kognitiv Gestörten • Rotterdam Studie: Inzidenz der Demenz und Atrophie im MRT sank zwischen 1990-2005. Zusammenhang mit besserer Edukation und Kontrolle vaskulärer RF (Schrijvers et al 2012) Implikationen • Bis 50% der Alzheimer-Fälle könnten durch modifizierbare Risikofaktoren beeinflusst werden • Gesundheitspolitische Interventionen zur Bildung, physischen Aktivität, Rauchen und Depression hätten dramatische Auswirkungen auf AlzheimerPrävalenz! • Interventionsstudien nötig um Auswirkung auf Präventionsstrategien zu testen (nach Eric B. Larson, Alzheimer-Europe, 2012) Potentielle Auswirkungen der Risikofaktoren-Reduktion • Es gibt keine “magische Kugel“ die Alter und Demenz verhindert – da keine Therapie von Plaques und Neurofibrillen effektiv ist • 7 modifizierbare RF(Barnes and Yaffe, Lancet Neurology 2011): Cardiovaskuläre RF: Hypertonie, Lipide, Rauchen Adipositas (metabolische Dysregulation) Depression Physische Aktivität Geringe Bildung Möglichkeiten der Risikoreduktion für die AD in USA Barnes and Yaffee, Lancet Neurology, 2011 RISIKO-FAKTOR PRÄVALENZ in POPULATION RELATIVES MÖGLICHE RISIKORISIKO (95%CI) VERMINDERUNG (Range) Physische Inaktivität 33 % 1.8 (1.2-2.8) 21% (6-37%) Depression 19 % 1.9 (1.6-2.3) 15% (10-20%) Rauchen 21 % 1.6 (1.2-2.2) 11% (3-20%) Hypertonie (mid-life) 14 % 1.6 (1.2-2.2) 8% (2-15%) Adipositas (mid-life) 13 % 1.6 (1.3-1.9) 7% (4-11%) Geringe Bildung 13 % 1.6 (1.4-1.9) 7% (4-10%) 9% 1.4 (1.2-1.7) 3% (2-5%) Diabetes Kombiniert (max.) 54 % 2 aktuelle randomisierte Studien zur physischen Aktivität • Lautenschlager et al, 2008: Ältere Personen die über kognitive Defizite klagten: nach 18 Monaten im ADAS-COG Differenz um 0.69 Punkte Cochrane Review: Grössere Effektstärke als ChE-Hemmer • Erickson et al: PNAS Early Edition 2011 • Aerobe Übungen anter. Hippocampus vergrößert (2%), (Ko-gruppe: reduz.) verbessertes räumliches Gedächtnis BDNF (Brain derived neurotrophic factor) dafür verantwortlich SEKUNDÄRPRÄVENTION ? Spektrum kognitiver Beeinträchtigungen SekundärPrävention Konversionsrate 12 – 15%, Hochrisikogruppe Normales Altern Assymptomat. Alzheimer Erkrankung Subjektive Kognitive Beschwerden MCI (objektiver Beschwerdenachweis) leicht mittel Steigendes Demenzrisiko schwer Demenz Gibt es eine medikamentöse Demenzprävention ? • Neurotransmitterbeeinflussung macht nur Sinn, wenn eine Störung wie z. B. ein Acetylcholinmangel oder eine Glutamatveränderung vorliegen Prävention mittels AChE-Hemmern und Memantine!? • Ginkgo biloba zeigt u.a. antioxidative und neuroprotektive Wirkung: Studienlage uneinheitlich Ernährung und Demenz Risiko • Mittleres Lebensalter: Fettleibigkeit • Demenz Risiko ↑↑ • Omega-3 Fettsäuren • Fisch, Nüsse etc, • Demenz Risiko • Antioxidantien • Früchte, Gemüse • Demenz Risiko • Mittelmeer Diät • Früchte, Gemüse, Getreide, Fisch, Minimum an Fleisch und Milchprodukte products • Demenz Risiko Xu WL, et al. Neurology. 2011;76:1568-74; Devore EE, et al. Ann Neurol. 2012. 2012 Apr 26. doi: 10.1002/ana.23594 Van Praag. Nat Rev Neurosci. 2001;1:191-8; Xu WL et al, Neurology. 2011;76:1568-74; Gunstad et al. Surg Obesity Related Diseases. 2011;7:465-72. Souvenaid verbessert Gedächtnis in 2 randomisierten kontrollierten Studien bei leichter Alzheimer-Demenz Significant* (p=0.023)verbessertes Gedächtnis 0,25 Mean change from baseline in NTB Memory domain z-score Control 0,2 Active 0,15 0,1 0,05 0 0 12 Time (weeks) 24 Scheltens et al. J Alzheimers Dis. 2012 31(1):225-36. ACUTIL 30 Stk. Kapseln Nahrungsergänzungsmittel Apothekenpflichtig AEP € 10,08 AVP € 14,40 31-Mar-15 19 Heiraten und gemeinsame Bewegung sind die beste Prävention Verheiratete haben nur ein Drittel des Demenzrisikos gegenüber Alleinstehenden (Hakanson et al., 2009) Aktivität ist die beste Prävention (Lautenschlager 2008, Sarah DeWeerdt et al; Nature 2011 Cochrane-Review: besser als ChE-Hemmer)) Zusammenfassung Demenz-Prävention: Wenig Evidenz, aber einige mögliche Ansätze, zum Beispiel… Körperliche Aktivität1,2,5 Bildung/Intellektuelle Aktivität1,2,5 Soziale Aktivitäten1,2,5 Gesunder Lebensstil, Kontrolle vaskulärer Risikofaktoren!2,3 • Ernährung – mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Antioxidanzien2 • Aktive Vaczination? • • • • Zusätzlich Kombinationseffekt möglich?2,4,5 Rechtzeitiger Beginn!3 Ziel „Delay“?5 – bzw. Beitrag zur „kognitiven Reserve“?4 Vaskuläre und degenerative Läsionen auch bei Gesunden5 „It has been estimated that half of AD cases worldwide are potentially attributable to modifiable risk factors“5 1Savica R, Petersen RC. Psychiatr Clin N Am 2011 2Middleton L. Arch Neurol. 2009 3Diener HC. Eur Heart J 2011 4Polidori MC, Pientka L. Z Gerontol Geriatr 2012 5Mangialasche F, et al. Alz Res Ther 2012 Foto © fotolia.com Demenzformen bei Künstlern Alzheimer Demenz Carolus Horn 1921-1992 Subcorticale vaskuläre Demenz Joseph Haydn 1732-1809 Demenzformen bei Künstlern Lewy Body Demenz Immanuel Kant 1724-1804 Pick-Komplex (FTD, PPA, CBD) Maurice Ravel 1875-1937 Ausweglose Krankheit Gunter Sachs 1932-2011 Robin Williams' Death Report Finds Lewy Body Dementia Nov 12, 2014 • Robin Williams had Lewy Body Dementia and this may have contributed to his decision to commit suicide last August. • Coroner in San Rafael, California: autopsy report • University of California San Francisco: pathology report • Lewy body dementia was the critical factor leading to his suicide • L-Dopa,Mirtazapin,Quetiapin Demenz - Krankheitsbilder überlappen Pick bodies Ballooned cells FRONTALE DEMENZEN Unspezifische Histologie VASKULÄRE DEMENZ ALZHEIMER LEWY BODIES After D. Knopman, 1999 PARKINSON MIT DEMENZ Alzheimer Demenz • 60- 80% aller primären Demenzen • Veränderungen verschiedener Neurotransmittersysteme (v. a. Acetylcholin Mangel) • Typische neuropathologische Kennzeichen • Hirnatrophie • massive Akkumulation von ß- Amyloid- Peptiden (AmyloidPlaques) zwischen den Nervenzellen • Intrazelluläre hyperposphorylierte Tau- Proteine (AlzheimerFibrillen) in den Nervenzellen assoziiert mit einem weit reichenden Neuronen- und Synapsenverlust Genetische Faktoren beeinflussen Aß42- Bildung Präsenilin* 1-Mutationen Präsenilin* 2-Mutationen (Chromosom 14) APP*- Mutationen (Amyloid precursor protein) (Chromosom 1) Aß42 (Chromosom 19) (Chromosom 21) Alzheimer-Pathologie * Membranproteine ApoE ε4Polymorphismus Hippocampus “Explizites Gedächtnis”. • Essentielle Bedeutung für neue Gedächtnisinhalte (episodisch/autobiographisch/explizit) • Notwendig für einfache räumliche Aufgaben. Mediotemporale Atrophie Temporallappenatrophie H Time 0 18months Koronare Schnitte von einem Patienten mit beginnender Alzheimer Krankheit 36months Atrophie bei AD Ventrikelvergrößerung pro Jahr Gesunde Ältere Amnestic MCI AD 1.3 cm3 2.5 cm3 7.7 cm3 Jack CR et al, Serial PIB and MRI in normal, MCI and AD,Brain 2009;132:1355-65 Gesamthirn-Atrophie pro Jahr Gesunde Ältere 0.5 % Leichte – mäßige AD 1.4% - 2.4% Scheltens P, Barkhof F, Structural neuroimaging outcomes in clinical dementia trials, J Nutr Health Aging 2006;10:123-8 Cella media Index PET imaging • PET-FDG. Pooled sensitivities and specificities (9 studies) of 86% for temporo-parietal hypometabolism (Patwardhan, 2004) • PET-PiB. Increased radioligand retention in AD compared to control subjects (Klunk, 2004) A specific pattern in Molecular Neuroimagery Interactions Between Vascular Dementia and Alzheimer’s Disease VaD Mixed 80% of all Dementias AD Vaskuläre Demenz • 10- 25% aller primären Demenzen • multiple vaskulärbedingte Hirnläsionen (Makroangiopathie, Mikroangiopathie) • heute Überlappungsbereich zwischen VAD und AD wesentlich größer als bisher angenommen, d.h. eine VAD völlig ohne AD- Pathologie ist selten! • begleitende Grunderkrankungen: - Hypertonus - Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen - Diabetes mellitus - extra- und intrakranielle Gefäßstenosen • Symptomatik: - stufenförmige Verschlechterung, früh Verhaltensauffälligkeiten, später Gedächtnisstörungen IdentifizierenSonderform: der Alzheimer-Krankheit als Ursache des Demenz-Syndroms Differentialdiagnose Bsubcorticale vaskuläre Demenz vaskul äre Demenz vaskuläre Alzheimer-Demenz 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% kogn. Leistung 1 2 3 4 5 6 7 Jahre schleichender Beginn allmähliche Verschlechterung progredienter Verlauf vaskuläre Demenz 100% kogn. Leistung 1 2 3 4 5 6 7 Jahre abrupter Beginn stufenweise Verschlechterung zeitlicher Zusammenhang zwischen ischämischem Ereignis und Verschlechterung Hachinski-Test (Ischemic Score nach Hachinski et al., 1975; modifizierter Ischemic Score nach Rosen et al., 1980) Zur DD von vaskulärer und AlzheimerDemenz NEIN JA Plötzlicher Beginn (eine auffällige Verhaltensveränderung wie z.B. Verwirrtheit, Desorientiertheit oder Verlust des Sprachvermögens, die möglicherweise nach einem Schlaganfall auftraten und nicht im Zusammenhang mit einer anderen Krankheit stehen) 0 2 Schrittweise Verschlechterung (mindestens ein Ereignis , dem ein Verlust kognitiver Fähigkeiten folgte, mit unvollständiger Restitution) 0 1 Somatische Beschwerden (wiederholte Klagen über körperliche Beschwerden, die ärztlich behandelt wurden und trotzdem ohne offenkundige Erklärung weiterbestanden) 0 1 Affektinkontinenz (unangemessenes Lachen und/oder Weinen) 0 1 Anamnestisch bekannte Hypertonie a) bekannte Hypertonie vor (stationärer) Aufnahme oder b) hypertone Blutdruckwerte , definiert als Überschreitung des systolischen Blutdruckes von 170 mmHg, oder des diastolischen Blutdruckes von 100 mmHg. 2x während des Aufenthaltes in der gewohnten Umgebung 0 1 Schlaganfälle in der Vorgeschichte (medizinische oder neurologische Untersuchung erbrachte die Diagnose eines Schlaganfalles oder Vorgeschichte von Schlaganfällen) 0 2 0 2 0 2 Neurologische Herdsymptome (Vorhandensein von Symptomen, die im allgemeinen mit neurolog. Herderkrankungen in Zusammenhang gebracht werden wie z.B. Aphasie, unilaterale Schwäche oder Tremor) Neurologische Herdzeichen (Herdbefunde bei der neurologischen Untersuchung ) wie z.B. Reflexdifferenz, pos.Babinski-Reflex, pos.Frontalhirnzeichen Summenscore nach Rosen: 0 bis 3 Demenz vom Alzheimertyp 4 bis 12 Multiinfarktdemenz 1893 43 Fazekas scale for WM lesions On MR, white matter hyperintensities (WMH) and lacunes - both of which are frequently observed in the elderly are generally viewed as evidence of small vessel disease. The Fazekas-scale provides an overall impression of the presence of WMH in the entire brain. It is best scored on transverse FLAIR or T2-weighted images. Score: Fazekas 0: None or a single punctate WMH lesion Fazekas 1: Multiple punctate lesions Fazekas 2: Beginning confluency of lesions (bridging) Fazekas 3: Large confluent lesions Lewy Body Demenz • 7-25% aller primären Demenzen • seit Mitte 1980 eigenständiges Krankheitsbild • Lewykörperchen in Kerngebieten des Hirnstammes, nicht selten mit AD- Pathologie überlagert • Symptomatik: - Fluktuationen der kognitiven Fähigkeiten, frühe szenische optische Halluzinationen von Personen oder Tieren, häufig Parkinsonismus, Stürze Lewy Body Diagnostische Kriterien für LBD Zentral DEMENZ Kardinalsymptome Supportive Symptome Optische Halluzinationen DATransporter reduzierte Aufnahme Parkinsonismus Kognitive Fluktuationen REMVerhaltensstörung NeuroleptikaSensitivität Wahrscheinliche LBD : 2 Kardinal, oder 1 Kardinal + 1 Supportives Symptom Mögliche LBD : 1 Kardinal + 1 oder mehr Supportive Symptome SPECT of dopamine transporter at level of striatum Was zeigt DaTSCAN™? Was wird dargestellt? Visuelle Bewertung von DaTSCANTM Bildern Normal Abnormal type 1 Abnormal type 2 Abnormal type 3 Frontotemporale Demenz • gehört zum sog. Pick- Komplex Pick cell • weniger als 10% aller primären Demenzen • bilaterale Atrophie des Frontallappens • Symptomatik: - frühe Zeichen der Enthemmung - Verlust des Selbsterkennens - geistige Unbeweglichkeit und Sturheit - Missachtung gesellschaftlicher Normen - Hyperoralität, perseverierendes Verhalten, Fäkalsprache - starke Stimmungsschwankungen - erst SPÄTER Gedächtnis- und Orientierungsstörungen PET und Differentialdiagnose Demenz vom Alzheimer Typ Frontotemporale Demenz Reversible Demenzen < 10% • Depression • Hydrocephalus • Alkoholdemenz • Tumore • epileptische Anfälle • Schilddrüsenerkrankungen • Vitamin B12-Mangel Nicht vergessen: die Ursachen für GedächtnisStörungen können vielfältig sein ... Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Klinische Symptome der Frontotemporalen Demenz - - Langsamer Beginn und langsame Progredienz Früher Verlust des persönlichen und sozialen Bewusstseins und der Einsicht Frühe Enthemmungsphänomene Mentale Rigidität und Unflexibilität Hyperoralität, Stereotypien und perseverierendes Verhalten Erhöhte Ablenkbarkeit und Impulsivität Depression und Ängstlichkeit Hypochondrie Emotionale Unsicherheit M. Rainer nach Burns, 2003 Inertia Expressive Sprachstörung Erhaltene Fähigkeit der räumlichen Orientierung Die Demenz beim NPH ist anders Kognitive Leistungen: verlangsamt Affektive Funktionen: gehemmt Aufmerksamkeitsdefizite „apathisch“ Informationsverarbeitung reduziert Zurückgezogen Psychomotorische Verlangsamung Spontanitätsverlust Exekutive Funktionen gestört Teilnahmslosigkeit Visuokonstruktive Fähigkeiten reduziert Kommunikationsdefizit Raumorientierungsstörung „akinetischer Mutismus“ Degenerative Demenzen Lewy-Körperchen-Demenz ALZHEIMER-DEMENZ -Schleichender Beginn - langsame Progression -Beginn: Gedächtnisstörung Variante der AD: - Posteriore kortikale Atrophie: Präsenil, gestörtes visuell-räuml. Denken und Gnosis -Down-Syndrom: Risiko für AD (LBD) -Fluktationen -Visuelle Halluzinationen -Parkinsonsyndrom (nicht obligat, Ø1 Jahr nach Demenz) -Neuroleptikaunverträglichkeit - Beginn: ähnlich Delir - Alzheimer Demenz mit Lewy-Körperchen - Parkinson-Demenz Fronto-temporale Dem. (FTD) - Häufig sek. bei Parkinson, ALS -früher langs.Beginn: 50.-60.LJ - Veränd.Persönl., Sozialverhalten, - emotionale Indifferenz - Sprachstörungen 3 Prägnanztypen 1. Frontal/Frontotemporal 2. Prim.-progr. nichtflüss. Aphasie 3. Semantische Demenz Andere primär degenerative Demenzformen Demenz bei Chorea Huntington -Autosomal dominant -Huntington Gen - Beginn 30. – 45. LJ. - Choreiforme Bewegungen Progressive supranukleäre Blickparese (PSP, Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) -Parkinson-Syndrom ohne Ruhetremor -vertikale Blicklähmung - Persönlichkeitsveränderungen Jakob-Creutzfeld-Krankheit -Progressivste Demenz -Myoklonien, - Gangunsicherheit, - extrapyramidale Symptomatik, - EEG: intermitt. Period. Sharp-Wave-Komplexe - Liquor: 14-3-3 Protein Andere Demenzformen 1 Vaskuläre Demenz -Plötzlicher Beginn, - stufenförmiger Verlauf, - kardiovaskuläre Ereignisse, - Kognitive Verlangsamung, - Affektlabilität, Depression Zerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL) -Migräne, - schlaganfallähnliche Episoden, - 20.-40. LJ., - Depression Normaldruck-Hydrozephalus -Klinische Trias: Harninkontinenz, Gangataxie, kognitive Defizite - erweiterte Seitenventrikel bei geringer kortikaler Atrophie -Verbesserung nach 10ml Liquorentnahme od. Shunt-OP - Häufigste reversible Demenzform Andere Demenzformen 2 Demenz bei Chorea Huntington -Autosomal dominant -Huntington Gen - Beginn 30. – 45. LJ. - Choreiforme Bewegungen Progressive supranukleäre Blickparese (PSP, Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom) -Parkinson-Syndrom ohne Ruhetremor -vertikale Blicklähmung - Persönlichkeitsveränderungen Jakob-CreutzfeldKrankheit -Progressivste Demenz -Myoklonien, - Gangunsicherheit, - extrapyramidale Symptomatik, - EEG: intermitt. Period. Sharp-Wave-Komplexe - Liquor: 14-3-3 Protein
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