ナトリウム利尿ペプチド系の臓器保護・再生における意義とその分子機構

KURENAI : Kyoto University Research Information Repository
Title
Author(s)
ナトリウム利尿ペプチド系の臓器保護・再生における意
義とその分子機構
向山, 政志
Citation
(2003)
Issue Date
2003-03
URL
http://hdl.handle.net/2433/84676
Right
p.11-50学術雑誌掲載論文の抜き刷り、出版社に著作権許
諾が得られていないため未掲載。
Type
Research Paper
Textversion
publisher
Kyoto University
ナトリウム利尿ペプチド系の臓器保護・再生における
意義とその分子機構
(課題番号
平成 1
3年度
平成 1
4年度科学研究費補助金(基盤研究 (
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))研究成果報告書
平成
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研究代表者向山
政志
(京都大学底学研究科講師)
はしがき
平成 13年度から平成 14年度の 2年間、
「ナトリウム利尿ペプチド系の臓器保
護・再生における意義とその分子機構 j という課題で科学研究費補助金「基盤研究
(
C
)(
2
)
J を交付していただき、研究を行いました。近年、糖尿病性腎症や慢性腎炎、
腎硬化症やまた高血圧などの発症・進展に、血管作動性ホルモン・因子やその受容
体によって構成される生体内情報伝達系の異常が密接に関与していることが次第に
明らかになりつつあります。このうち、心臓血管ホルモンとして代表的なナトリウ
ム利尿ペプチドファミリー
(ANP、BNP、CNP) は、急性作用として強力な利尿・
ナトリウム利尿・峰圧・血管拡張作用を発揮しますが、その腎における慢性作用、
さらに特に降圧療法を中心として臨床の場で重視される臓器傷害への保護という観
点からの作用については明らかでありません o 本研究では、ナトリウム利尿ペプチ
ド系の特に腎での臓器保護における意義とその分子機構を解明し、ひいては臨床応
用の可能性を目指すため、主に疾患モデル動物を用いて検討を行いました。
この補助金によって次の研究を行いました。まず、
BNPを血中に過剰分泌する
BNP過剰発現マウス (
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デルを作製しました。そして、過剰の
BNPが腎炎の進行に対し組織学的にもまた腎
機能的にもきわめて強力な抑制作用を発揮することを見出しました。さらに、腎間
質線維化モデルおよび糖尿病性腎症モデルを作製して同様の解析を行い、
BNP-Tg
においていずれの腎疾患モデルでもきわめて有効に腎障害の進行が抑制されること
を明らかにしました。そして、これらの機序を解明するため、培養細胞を含めて検
討を行い、種々の腎障害において keypathwayと考えられるレニン一アンジオテン
シン系の冗進を介した TGFβ
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にし、これらにより腎保護作用が発揮される可能性が考えられました。
よ
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このように科学研究費補助金によって、腎臓におけるナトリウム利尿ペプチド系
の意義に関する独自の研究成果をあげることができたことを感謝しています。しか
し臨床的な意義づけについてはいまだ不十分であり、残された問題も数多く、今後
とも研究を続けたいと考えます。補助金交付の終了にあたり研究報告書をまとめさ
せていただきました。多くの方々のご批判とご指導をいただければ幸いです口
:
2
:
-
研究組織
研究代表者:向山
政志(京都大学医学研究科
講師)
研究経費
平成 13年度
1， 700 千円
平成 14年度
1，400 千円
計
3， 100 千円
研究協力者
申請書における研究組織は研究代表者 1名のみになっておりますが、本研究は
国立京都病院菅原
照先生、京阪奈病院院長田中一成先生、京都大学医学研究
科中尾一和教授をはじめ、多くの研究者のご指導およびご協力により遂行されま
した。ここに、氏名を記させていただきます。
京都大学医学研究科臨床病態医科学
森
潔、笠原正登、菅波孝祥、横野久士、八幡兼成、
永江徹也、藤永有理子、
吉本明弘、横井秀基、津井一智、
吉岡徹朗、越Jr!真男
。
。
研究成果の概要
ナトリウム利尿ペプチド系の特に腎における臓器保護作用の解明を目的として検討
し、以下の成績を得た
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1
. 腎炎モデルにおける検討
我々はすでに、脳性ナトリウム利尿ペプチド (BNP) を肝臓より血中に過剰分泌
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する BNP過剰発現マウス (BNP-Tg) を確立し (
2001) 、それを用いて腎亜全摘腎不全モデルを作製して、 BNP が慢性腎障害に対
し腎保護的に働く可能性を示した (
JA mSocNephrol2000)
0
今回、抗糸球体基
底膜抗体をマウスに投与して進行性の増殖性腎炎を発症させたところ、野生型では
高度の蛋白尿(基礎値の 21倍)および 12週後には著しい糸球体・間質の傷害を呈
したが、 BNP-Tgではほとんど無処置群と間程度であり、ナトリウム利尿ペプチド
が免疫学的機序による腎障害の進行に対して保護的に働くことを証明した (
JA m
SocNephrol2001)
0
このモデルにおいて、腎での TGF-s、MCP-1および E開三/
MAP キナーゼの元進が明らかに抑制されており、これらの機序が BNP-Tgでの腎
保護作用に関与すると考えられた。
2
. 腎間質線維化モデルにおける検討
腎間質線維化は、種々の慢性腎疾患の f
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が、一側尿管結設による腎間質線維化モデルを作製して BNP-Tgでの変化を検討し
たところ、過剰の BNPが線維化に対し抑制的に働く成績を得た。この機序を解明す
るために、 F
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い
、 BNP-Tg において線維化進行の際に PTC 血流が有意に改善・保持されること
が腎保護作用に関与することを見出した。この際内皮細胞数は変化しないが、内皮
由来因子の活性化を含めた機序が関与する可能性も考えられ、現在さらに検討を進
めている o
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. 糖尿病モデルにおける検討
1型糖尿病モデルとして BNP-Tgを用いて s
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し、腎機能および組織学的検討を行った。対照にて糖尿病発症 4週後より顕著とな
った蜜白尿は BNP-Tg で 16 週の経過を通じ有意に (~50%) 抑制され、また 16 週
後の腎組織像では糸球体腫大・メサンギウム基質増加の明らかな改善、糸球体にお
ける TGF-s、c
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ウム細胞を用いて高糖下および PKC刺激時の E間三 /MAPキナーゼの活性化を検討
し
、 BNP添加が完全にそれらを抑制することを見出した。さらに 2型糖尿病モデル
における作用の有無とともに、臨床応用の可能性について予備的検討を行っている o
4
. 培養縮胞を用いた腎保護作用の機序の検討
これら腎障害モデルにおいて、アンジオテンシン I
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I)は炎症惹起性および腎
硬化・線維化促進・細胞傷害性に働くと考えられる。ナトリウム利尿ペプチドによ
る腎保護作用の細胞内機序を明らかにするため、培養メサンギウム細胞を用いて A
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による E時三 /MAPキナーゼ活性化とその後の MCP-1、TGF-s発現、それらの下流
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cGMPの添加はいずれの因子に対しても強力な抑制作用を示し、これら複数
の作用点における経路の抑制が作用して腎保護効果に関与すると考えられた (
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研究発表
(
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1.向山政志、笠原正登、菅波孝祥、森潔、菅原照、中尾一和
Na利尿ペプチドの腎保護作用とその機序:遺伝子操作マウスを用いた検討
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アドレノメデ、ユリン受容体と心血管系および腎疾患
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. 横井秀基、向山政志、菅原照、森潔、永江徹也、横野久士、菅波孝祥、
八幡兼成、越川真男、藤永有理子、海井一智、吉本明弘、吉岡徹朗、田中一成、
中尾一和
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. 菅波孝祥、向山政志、菅原照、森潔、永江徹也、横野久士、笠原正登、
八幡兼成、藤永有理子、小川佳宏、田中一成、中尾ー和
ナトリウム利尿ペプチドの抗糸球体基底膜抗体腎炎(抗 GBM腎炎)における保
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. 菅波孝祥、向山政志、森
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菅原照、中尾一和
高血圧性腎硬化症および糖尿病性腎症進展におけるプロスタグランジン E受容体
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臨床免疫 39(
(
3
) 邦文書籍
1.向山政志、菅原照、森潔、横野久士、田中一成、中尾一和
糖尿病性腎症におけるプロスタノイドの役割
酒井紀監修、佐中孜、塩之入洋、山口裕、山田明編:
腎と透析(増刊号) 糖尿病性腎症のすべて
東京医学社，東京:1
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