Pourquoi la stéréotaxie fonctionne? 07/04/2014 Pr Georges NOEL Département universitaire de radiothérapie Centre Paul Strauss Pr Georges noel 8ème printemps de l’AFCOR – 28-30 mars 2014 Métastases cérébrales Adénocarcinome du sein :réponse à 4 mois Adénocarcinome bronchique réponse à 7 mois Taux de réponse 80% 07/04/2014 Survie clonogénique Moyennes sur 3 expériences 10 Protocole RI Ensemencement CLONO 24 h Arrêt Clono SK-Hep1 : 12 jours Cal-27 : 12 jours U-87 : 15 jours 9 à 14 jrs Arrêt clono Surviving fraction Ensemencement cellules 1 07/04/2014 Dose irradiation (Gy) La notion de volume • • • La stéréotaxie principalement pour des petits volumes Augmentation de l’efficacité • Possibilité d’augmenter la dose • Dose relative plus importante Diminution des complications • Moins de volume irradié • Marges mieux connues • Doses limites mieux étudiées 07/04/2014 Relation volume et radiobiologie • • Les cellules à renouvellement rapide sont plus radiosensibles que les cellules à faible multiplication Environnement : les tumeurs les plus petites ont plus de nutriments, de facteurs de croissance et d’oxygénation pour la multiplication moins de cellules hypoxiques 07/04/2014 Anomalies vasculaires • Vaisseaux anormaux • En nombre • En distribution • En réaction physiologique Cancer du sein normal • Probable réaction due à l’hypoxie • • ↗ de HIF -> ↗ de VEGF Accroissement de l’hypoxie 07/04/2014 Vascularisation cancéreuse • Angiogénèse et vasculogénèse • • • Angiogénèse : augmentation des cellules endothéliales à partir des vaisseaux en place Vasculogénèse: Néo-vaisseaux à partir de cellules souches circulantes Capillaires immatures • Monocouche endothéliale • Gap de rupture vasculaire • Pas de membrane basale de cellules souches endothéliales • Absence d’innervation 07/04/2014 Hétérogénéité vasculaire • Hétérogénéité vasculaire • ↗ des cellules en hypoxie 07/04/2014 Effet des fortes doses Song et al Techn Basis of Radiat Ther. 2011 5 jours • • • Diminution de la masse tumorale Diminution de la masse vasculaire dès les premières fortes doses Diminution des échanges 07/04/2014 vasculaire Vascularisation cancéreuse • Angiogénèse et vasculogénèse • Angiogénèse : augmentation des cellules endothéliales à partir des vaisseaux en place • • Action du VEGF Vasculogénèse: Néo-vaisseaux à partir de cellules souches circulantes • BMDC attirée par l’augmentation de HIF-1 • Fixé sur la tumeur par SDF-1/XRCR4 (stromal cell derived factor-1) 07/04/2014 Evolution de la vascularisation après RT « classique » • Augmentation de la vascularisation de façon hétérogène • Plus importante en périphérie Initial : 0 Gy traitement: 4 x 4.5 Gy Ng 07/04/2014 IJROBP Variations vasculaires post RT « classique » • Volume vasculaire • • • 07/04/2014 Reflet de la distribution des vaisseaux Vasodilatation des vaisseaux due au relargage de cytokines de l’inflammation • Ouverture de vaisseau initialement occlus • Formation de néovaisseaux • Rôle de VEGF • Rôle de ENO endothelial nitric oxide Perméabilité • Augmentée due à l’augmentation volume Recrutement des Bone Marrow Derived-Cells après RT ablative Coloration des BMDC à J22 après irradiation tumorale à 0, 8, 15 Gy Augmentation des BMDC après une forte dose unique Remplacement de l’angiogénèse par une vasculogénèse 07/04/2014 Kioi, J Clin Invest Scaringi et al 2013 07/04/2014 Inhibition de HIF-1 par le NCS et BMDC des BMDC 15 Gy une fraction Diminution de l’hypoxie (vert) Diminution de la perfusion 07/04/2014 Kioi J Clin Invest Inhibition de SDF-1 par l’AMD et BMDC 15 Gy une fraction Ou 5 x 2 Gy 07/04/2014 Kioi J Clin Invest Inhibition du VEGF par le DC101 Effet transitoire de la l’action du DC 101 et re-croissance plus rapide 07/04/2014 Kioi J Clin Invest Actions possibles des hautes doses sur l’oxygènogénogénèse niches radiorésistantes angiogénèse Haute dose irradiation vasculogénèse 07/04/2014 fractionnée c. endothéliale c. tumorale Cellules oxiques « Mort » endothéliale HIF repopulation Cellules endothéliales VEGF + Stroma derived cell factor-1 SDF-1 Dans les tissus hypoxiques Anti VEGF AMD 3100 recrutement Bone Marrow Derived Cell Via récepteur XRCR4 Anti XRCR4 Actions possibles des hautes doses sur l’oxygénogénèse niches radiorésistantes 2 angiogénèse Haute dose irradiation Cellules oxiques vasculogénèse 07/04/2014 fractionnée c. endothéliale c. tumorale 1 Cellules endothéliales « Mort » endothéliale HIF repopulation VEGF + Stroma derived cell factor-1 SDF-1 Dans les tissus hypoxiques recrutement Bone Marrow Derived Cell Via récepteur XRCR4 Anti VEGF AMD 3100 3 Anti XRCR4 Conséquences de l’altération vasculaire • Action des fortes doses • • • Action primaire = directe: cellules oxiques Action secondaire : indirecte: mort cellulaire par atteinte vasculaire « Mort » endothéliale • Apoptose céramide médiée • Collapsus vasculaire 07/04/2014 • Les 4 R’ 07/04/2014 La ré-oxygénation • • • • Une proportion de cellules sont radiorésistantes car en situation hypoxique Ces cellules deviennent oxiques au fur et à mesure des fractions Amélioration de la diffusion de l’oxygène dans le tissus tumoral H Y P O X I E Deux situations: • Monofractionné : pas de réc a p i l l a i r e oxygénation mais 1 5 µ0 m accentuation de l’hypoxie • Multifractionné: effet de chaque fraction associée à une ré-oxygénation 07/04/2014 D E D I F Réparation des lésions sub-léthales • • Les lésions sub-léthales sont réparées selon une courbe biphasique Une partie pour une T1/2 < 30 min et une seconde partie pour une T1/2 ~4h00 • • Hypothèse 1: durant la stéréotaxie certaines lésions sont réparées, il y a donc une perte de 10% d’effet radiobiologique Hypothèse 2: durant la stéréotaxie : début de la réparation: • Déroulement de l’ADN • Accessibilité des protéines de la réparation à l’ADN • Mais aussi accessibilité de radicaux libres par RT continue • formation de la LMDS augmentation de l’effet de la RT 07/04/2014 Redistribution dans le site • Deux types d’arrêt de check-point • • • G2-M Tentative de réparation G1 Pas de progression dans le cycle après haute dose Progression G2 Progression G2 apoptose 07/04/2014 Blocage en phase du cycle Apoptose en interphase repopulation • La repopulation • Apparait d’une dose 30-40 Gy en fractionnement classique • Réapparition de la vascularisation ? • Recrutement des cellules souches tumorales • Rôle de HIF 07/04/2014 Radiosensibilité intrinsèque • 07/04/2014 Pas de donnée à ce jour La dose en radiothérapie 07/04/2014 De quelle dose nous parlons? • La dose de prescription ? • La dose d’enveloppe ? • • Selon la technique l’hétérogénéité de dose est majeure Il faut donc parler de la dose minimale entourant 100% du volume 07/04/2014 Dose d’enveloppe • • Dose prescrite : 20 Gy • Isodose de référence : 70% • • Isodose de référence CTV : 70% Isodose de référence GTV : 85% Mais PTV = GTV + 1 mm hétérogénéïté 07/04/2014 Prescription de la dose • • • La dose en radiothérapie en conditions stéréotaxiques ne répond pas aux règles de l’ICRU 50, 62 ou 83 La dose maximale est moins importante que la dose en périphérie La dose en périphérie correspond à la dose minimale que doit recevoir une lésion tumorale 07/04/2014 Le modèle LQ est-il adéquat? • • Pour : • Les CDB sont dose dépendantes (portion linéaire) • Des facteurs sont doses indépendantes (portion quadratique) • Apoptose • Petites mutations • Les données vasculaires sont dose-(in)dépendantes • Le système LQ prend en compte l’ensemble de ces données • Les autres modèles mathématiques : sont concordants avec le modèle LQ Contre • La distribution des CDB ne suit pas une loi de Poisson car les lésions sont dépendantes des radicaux libres donc de l’oxygène (sauf pour les ions, 07/04/2014 Notions de réparations saturables • • Pour une dose de 5 Gy • Variation de 0,18% • Pour 10 fr de 5 Gy : 1,8 % Pour une dose de 10 Gy • Variation 1,5% 07/04/2014 Relation entre la prédiction LQ et la prédiction SR (saturable repair) Dans quel BED sommes nous ? Dose # fr Fr Dose totale tumeur α/β 3 10 30 Cerveau, Os, Méta, 3/5/10 60 /48 / 39 36 / 34 / 32.5 20 3 60 Poumon 10 180 150 11 3 33 Meta / cerveau 3/10 154 / 69 92 /58 7,77 3 23,31 Os 5 59.5 42.5 5 4 20 Cerveau, os 3/5/10 47 / 36 / 28 25.7 / 28 / 23 7,5 8 60 Poumon 10 105 87.5 8 1 8 Os 5 21 14.9 18 1 18 Os 5 83 59 20 1 20 méta/cerveau 3 /10 153 /60 92 /50 Dose BEDα/β Gy LQ2 Gy LQ2 D’ = [(d’ + α/β) / (d + α/β)] x D BED = nd (1 + d/(α/β)) 07/04/2014 Notion de doses/ modèle mathématique • Aucun modèle n’est parfait • • Approximatif (mathématique dérivée de la biologie) Tumeur hétérogène (donc alpha/béta moyenné et non réel) Effet étudié dépend de la tumeur, du tissus sain étudié donc autant de dose qu’il y a de comparaison 07/04/2014 d’effet • Conclusions • La radiothérapie en conditions stéréotaxiques est efficace ! • La compréhension radiobiologique est incomplète • • Le rôle vasculaire prépondérant • Les 5R doivent être réanalysés Le modèle LQ est le pire des modèles à l'exception de tous les autres 07/04/2014 Les doses • doivent être comparées selon les équivalences, les
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