DCEM 1 Strasbourg, 15 octobre 2014 Coagulation Christian Gachet , Arnaud Dupuis Etablissement Français du Sang-Alsace Strasbourg http://www.efs-alsace.fr/ Introduction Principales caractéristiques • Un événement provoqué (lésion vasculaire) • Localisé à la brèche vasculaire • Aboutit à la formation d’un réseau de fibrine qui stabilise le bouchon hémostatique • Succession de réactions enzymatiques sur une surface de phospholipides négatifs (plaquettes activées) • Protéolyses limitées transforment des zymogènes (proenzymes) en enzymes actives • Système d’auto-amplification (rapidité, efficacité) • Systèmes inhibiteurs puissants pour empêcher l’extension à distance de la lésion Les acteurs de la coagulation plasmatique • La surface catalytique (plaquettes activées) • Ca 2+ • Les protéines plasmatiques – Le fibrinogène – Les facteurs de la coagulation • Zymogènes (II, VII, IX, X, XI, XII, prékallikréine) • Cofacteurs (FV, FVIII) – Les inhibiteurs (ATIII, Prot C, Prot S, TFPI) • Les protéines membranaires – Le facteur tissulaire: initiation – La Thrombomoduline: inhibition Coagulation : phénomène de surface EFS-ALSACE INSERM U.311 EFS-ALSACE INSERM U.311 EFS-ALSACE INSERM U.311 EFS-ALSACE INSERM U.311 Vitamine K et synthèse des protéines de la coagulation: gamma-carboxylation Protéines vitamine K dépendantes - Facteurs de coagulation: FII, VII, IX, X - Inhibiteurs de la coagulation: ProtC, ProtS - Modification post-traductionnelle : Glu--Gla - Régulée par des enzymes membranaires (RE de l’hépatocyte) - Les Gla permettent la liaison au Ca++ et la liaison des protéines (enzyme et substrat) aux phospholipides anioniques (phosphatidylsérine) - Concentration de l’enzyme et de son substrat sur une surface solide - Augmentent l’efficacité catalytique (affinité) EFS-ALSACE INSERM U.311 La thrombine • Enzyme centrale du système de l’hémostase • Famille des sérine protéase de type « trypsine like » • La prothrombine est convertie en thrombine active par le facteur Xa (complexe prothrombinase) et par un système d’autoactivation Protéolyse de la prothrombine EFS-ALSACE INSERM U.311 Multiples rôles de la thrombine Polymérisation de la fibrine à partir du fibrinogène Activation des plaquettes Activation du FV, FVII, FVIII et FXI Activation du FXIII Stimulation - des cellules endothéliales - des leucocytes Stimulation de la prolifération - des cellules endothéliales - des cellules musculaires lisses du vaisseau - des fibroblastes EFS-ALSACE INSERM U.311 Le fibrinogène • Dimère symétrique Aα2 / Bβ2 / γ2 de 340 kDa • Protéine soluble, synthétisée dans le foie, présente dans le plasma et dans les granules α des plaquettes • Concentration plasmatique: 2-4g/l • Augmente dans la réaction inflammatoire Fibrinogène et fibrinoformation EFS-ALSACE INSERM U.311 Zymogènes de sérine protéases • Facteurs II, VII, IX, X: – synthétisés dans le foie – présents dans le plasma – liaison calcium-dépendante aux phospholipides (-) par les résidus Gla (modification post-traductionnelle, vit K dépendante) – domaines de liaison aux protéines (enzymes, co-facteurs) • Facteur XI (FXII, prékallikréine): – synthétisés dans le foie, non vitamine K-dépendants, présents dans le plasma – domaines de liaison aux phospholipides et aux protéines Les co-facteurs • Le FV: – Synthétisé par le foie – Présent dans le plasma (80%) et les plaquettes (20%) • FVIII : – Synthèse: foie (hépatocyte, CE sinusoïdale), poumon, rein, rate, cerveau – Présent dans le plasma sous forme d’une série d’hétérodimères – Lié au facteur Willebrand Les réactions enzymatiques sont amplifiées 20 000 à 300 000 fois en présence de phospholipides (X50) et des cofacteurs!! Activation des facteurs V et VIII EFS-ALSACE INSERM U.311 Le Facteur XIII • Zymogène d’une transglutaminase: établissement de liaisons covalentes entre des monomères • Tétramère: 2 sous-unités A (83 kDa), 2 sousunités B (79.7 kDa) assemblées de façon non covalente dans le plasma • Affinité+++ du FXIII pour le fibrinogène et la fibrine Les protéines membranaires • Le Facteur Tissulaire (FT) – Initiateur de la coagulation – Exprimé constitutivement par les fibroblastes, kératinocytes, cellules épithéliales • La thrombomoduline (TM) et L’Endothelial Prot C Receptor (EPRC) – Régulateurs négatifs de la coagulation – Exprimés par les cellules endothéliales Facteur tissulaire 1. Cofacteur de l’autoactivation du FVII en FVIIa 2. Le complexe FT.VIIa active le facteur IX et le X, fixés sur les surfaces membranaires, initiant ainsi la voie exogène. Le facteur Xa active la prothrombine (F.II) et produit la thrombine. EFS-ALSACE INSERM U.311 Ancien schéma de la coagulation: utile pour l’exploration biologique Activation du système contact de la coagulation • Déficits en XII, KHPM, Prékallikréine perturbent les tests de coagulation sans qu’il y ait de syndrome hémorragique associé. • Frontière avec les systèmes de la fibrinolyse et de l’immunité EFS-ALSACE INSERM U.311 Schéma de la coagulation (Hemker) EFS-ALSACE INSERM U.311 Les inhibiteurs de la coagulation • TPFI: inhibe l’activité catalytique du complexe FT-F VIIa en présence de F Xa • Protéine C: inhibe les facteurs Va et VIIIa après activation par le complexe thrombine-thrombomoduline • Protéine S: cofacteur de la protéine C • Antithrombine: rôle essentiel dans l’inactivation de la coagulation; elle inhibe les facteurs IXa, Xa, XIa, Iia XIIa, VIIa-FT. Principaux inhibiteurs des facteurs de la coagulation EFS-ALSACE INSERM U.311 Principaux inhibiteurs des facteurs de la coagulation EFS-ALSACE INSERM U.311 Interaction antithrombine - thrombine EFS-ALSACE INSERM U.311 Système protéine C – protéine S – thrombomoduline EFS-ALSACE INSERM U.311 Régulation de la coagulation VOIE D’ENTRETIEN VOIE D’INITIATION Lésion du système cardiovasculaire exposition du facteur tissulaire FXI FVIIa FIX Surface TFPI PL, Ca2+ FT FIX FXIa FX FIXa Ca2+ FIXa PL, Ca2+ Ténase FX Ténase FXa FVIIIa FVIIIa FII FXa Prothrombinase FVa PL, Ca2+ Prothrombinase AT Thrombine FVa 2-MG HCII FXIIIa PCA Facteurs de régulation Fibrinogène Réseau de fibrine EFS-ALSACE INSERM U.311 Exploration biologique TCA TEMPS DE QUICK Céphaline: phospholipides Activateur + Ca++ XII, KHPM, PK XI thromboplastine: phospholipides + facteur tissulaire + Ca++ IX XIa VIIIa VIIa X IXa VII Voie exogène Xa Voie endogène Va IIa II fibrinogène fibrine Tronc commun Troubles de la coagulation - Hémorragiques - Thrombotiques Constitutionnelles Constitutionnelles Maladies de Willebrand Déficit en ATIII, PC, PS Hémophiles A et B Facteur V leiden, FII (G20210A) Autres déficits en facteur Hyperhomocystéinémie constitutionnelle. Mutation MTHFR - CBS Thrombopathie-Thrombopénie Altération du plasminogène Acquises Traitement anticoagulant Insuffisance hépato-cellulaire ACC Carence en Vit K Thrombopénie toxique CIVD Augmentation du XI Acquises Age, grossesse, traitement hormonaux SAPL Hyperhomocystéinémie acquises Cancer, Maladie de Behcet, SMP, HPN etc…
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