CMV - PremUp

Cytomégalovirus
Dépistage, Echo, Traitement
Où en sommes nous?
Dr Olivier Picone
[email protected]
Hôpital Foch, Suresnes
19/6/2014
LE CYTOMEGALOVIRUS:
Principal agent responsable d’infection congénitale en Europe
0,5-1% des nouveaux-nés
Région Parisienne:
50% des patientes sont séronégatives
0,3 a 1% séroconversion
Picone et al., BJOG 2009
Vauloup-Fellous e al., J Clin Virol 2009
2
N’Diaye, Plos One 2014
USA, Cannon et al, J Clin Virol 2009
Circonstances de Diagnostic de
l’infection maternelle
Dépistage systématique: non recommandé, patientes à risque?
Sérologie sur signe d’appel maternel: syndrome grippal
Signe d’appel échographique
Infection en cours de grossesse
Primo
infection (1%)
Réinfection ou
réactivation (%??)
Infection maternelle à CMV
%??????????
30%
Infection foetale
Symptomatique
Asymptomatique
10%
90%
30%
Décès
10%
Normal
60%
5%
Séquelles Troubles auditifs
95%
Normal
Transmission materno fœtale
Picone et al., Prenat Diagn 2013
Transmission materno fœtale
Transmission materno foetale
R²=0.97
Materno foetal transmission rate (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
Preconception
Periconception
First trimester
Second
Trimester
Tim e of m aternal CMV Infection
Third Trimester
Physiopathologie:Passage de la barrière placentaire
1) Transmission passive des virions
2) Passage de leucocytes maternels infectés
3) Transcytose
Virémie foetale
Revello et al., Journ Clin Virol 2004
Physiopathologie
Diagnostic de l’infection congénitale à CMV
Mise en évidence du virus dans le liquide amniotique
Culture virale
PCR
Sensibilité PCR + Culture = 100% si après 21SA et 6 semaines après
la date présumée d’infection maternelle
Picone et al., 2013
Facteurs pronostiques
Terme de l’infection
CMV:
Résultats contradictoires:
interprétation des sérologies+++
Délai d’apparition des signes écho+++
Maternal PI Infected fetuses
> 25WG
Symptomatic
cases
Gindes, 2008
25
20
0
Feldman, 2011
29
17
0
Enders, 2011
36
26
0
Total
80
63
0
Picone et al., Prenat Diagn 2013
Facteurs pronostiques
L’échographie
Prenat Diagn 2014
 30 fœtus avec anomalies écho
16: an cérébrales et extra cérébrales
10 : an cérébrales isolées
4: an extra cérébrales isolées
 Anomalies extra cérébrales (11 sortes):
Intestin hyperechogène (9)
RCIU (9)
Ascite (6), Epanchement péricardique (5), rein hyperechogène (3), hépatomégalie (3)
Placentomegalie ou calcifications placentaire (3)
Cardiomégalie, Calcifications hépatiques, hydramnios, splénomégalie (1)
 Anomalies cérébrales (13 sortes)
Calcifications cérébrales (12), Cavité corne postérieure (11),
PC<3eme percentile (10)
Ventriculomegalie (8), Kyste sous ependymaire (8)
Halo periventriculaire (7)
Candélabre (6), Anomalie gyration (5), élargissement espaces péri cérébraux (3)
Cavité corne temporale (3)
Anomalies du corps calleux (2), hypoplasie cérébelleuse (1)
Picone et al, Prenat Diagn, In Press
Picone et al, Prenat Diagn 2013
 Dans notre série la valeur de l’écho pour prédire une infection asymptomatique:
Sens
Spec
PPV
NPV
100%
88.2%
82.6%
100%
 Le risque de développer des anomalies écho en cas d’infection avant 14SA vs après est significatif
p<0.001, OR 22.56 95% IC (2.9-1034)
Tous les cas graves ont eu une infection avant
14SA et ont été diagnostiqués
Facteurs pronostiques
L’ IRM foetale
Melle X …(1)
Dg tardif en fin de grossesse de calcifications cérébrales et d’une dilatation ventriculaire .
IRM à 37 SA
Melle X …(3)
IRM à 37 SA
Dr Delaveaucoupet, Clamart
CMV: ce que l’IRM ne peut pas voir
Images « en candélabre » vues en échographie: épaisissement
des parois des vaisseaux thalamo striés
Pas spécifiques du CMV
Facteurs pronostiques
L’ IRM foetale
Peu ou pas d’intérêt si écho entièrement normale
Picone O, et al, Prenat Diagn 2008
Lésions cérébrales:
VPN echo: 93.3%, VPN IRM 79.5%, VPN (echo+IRM): 93.3%
(15/49 avec anomalies cérébrales)
Benoist G, et al, Utrasound Obstet Gynecol 2008
Facteurs pronostiques
Quantification virale dans le liquide amniotique
11
10
Quantification
de l’ADN du
CMV dans le
liquide
amniotique
(log10/ml)
9
8
7
6
5
4
3
2
Symptomatiques
n= 25
Picone et al, Prenat Diagn, 2005
Asymptomatiques
n=7
J Med Virol. 2014 Apr 29
The best prognostic maternal parameter of symptomatic infection at
birth was gestational age at infection
(P = 0.037).
The best fetal virological markers were
HCMV DNA levels in amniotic fluid
antigenaemia levels
HCMV DNA levels in blood
HCMV-specific IgM index values
(P < 0.001)
(P = 0.007)
(P = 0.004)
(P = 0.002)
The only significant neonatal parameter was
HCMV DNA level in blood
(P = 0.006)
Symptoms at birth correlated significantly with long-term sequelae
(P = 0.021)
Facteurs pronostiques
Ponction de sang foetal
Cytolyse, anémie, thrombopénie: infection systémique sévère (30% de
séquelles)
Ramsay et al, Arch Dis Child 1991
Thrombopénie: facteur prédictif indépendant de sévérité
Boppana et al, Pediatrics 1997; Benoist et al, 2009
Quantification virale dans le sang fœtal: Plus élevée chez les fœtus
symptomatiques?
Revello et al, J Inf Dis 1999
IgM?
B2 Microglobuline?
Fabbri et al, BJOG 2011
Possibilités thérapeutiques
 Immunoglobulines?
Traitement?
Prévention transmission materno fœtale?
 Valaciclovir?
 Vaccin?
P>0.05, NS
No effect on viral load
Maternal Side effects: prematurity++ in the treated group
Vaccine development in 2005
VACCINE
FORMAT
COMPANY
STAGE OF DEVELOPMENT
Towne CMV
Live virus
MBA, GSK?
Efficacy trials completed
CMV gB
Subunit, recom. Protein
Sanofi Pasteur
Phase II efficacy trial underway
Chimeric virus
Live virus, recomb of wild and
Towne
Medimmune
Initial phase I completed
ALVAC-pp65
Canary pox vector – CMV pp65
Sanofi Pasteur
Clinical trials completed, future
uncertain
DNA
DNA
Vical
Phase I
VEE (alphavirus)
Viral vector with CMV genes
AlphaVax
Preclinical
Vaccins anti CMV
Adler and Nigro, J Clin Virol 2009
Prévention par mesures d’hygiène
Parce que les mesures préventives
d’hygiènes sont efficaces
Perte de la viabilité virale lorsque la salive sèche
Disparition sur les surfaces en moins de 5min
Disparition sur les mains en moins de 15min
Disparition complète et immédiate en cas de lavage simple
Faix et al., J Paediatrics 1985
Faix et al., Infect Control Hosp Epidemiol 1987
Stowell et al., J Infect Dis 2012
Eviter le contact avec les sécrétions corporelles de leur enfant : le
sang, la salive, les larmes, les urines, ou les selles
De ne pas embrasser l'enfant sur la bouche
De ne pas manger avec sa cuillère
De bien se laver les mains au moment des changes
Groupes à risque
Annual CMV
seroconversion Rate
95% IC
Pregnant Women
2.3
2.1-2.4
Healthcare workers
2.3
1.9-2.9
Day care providers
8.5
6.1-11.6
Parents with child not
shedding CMV
2.1
0.3-6.8
Parents with child
shedding CMV
24
18-30
Hyde et al., Rev Med Virol 2010
23% des enfants en crèche excrètent du CMV
Cannon et al., Rev Med Virol 2011
12SA Conseils
d’hygiène
Primo-infections:
0.42 % (11/2594 IgG Neg)
0
12
Séroconversions: P<0.01
0.19 % (5/2583 IgG Neg)
18
20
24
27
31 36 SA
Parce que les mesures préventives sont faciles et
acceptables
Se laver les mains après changes,
alimentation et bains des enfants,
rangements des jouets :
Ne pas partager les verres,
assiettes, ustensiles, brosse à
dent, nourriture :
Facile à faire 97,5 %
Facile à éviter 92,5 %
Ne pas essuyer le nez et les larmes :
Pas facile à éviter 62 %
Ne pas embrasser sur la bouche :
Facile à éviter 84.9 %
Cordier et al., 2012
Plus la prévalence en population est élevée,
Plus le nombre d’enfant infecté augmente
Nécessité d’une Information universelle des patientes:
Non Primary Infections
Informations sur l’hygiène essentielles: diminution de femmes
infectées, donc de fœtus!
Population à risque:
Mères d’enfant en bas âge, Infirmières, Personnel de crêche, Médecin, SF….
Information des patientes… et des médecins / sages femmes!
Sérologie de dépistage: Séroconversion
Signe d’appel échographique
Conclusions
Négative Diagnostic
Sérologie
exclu
Positive
Amniocentèse après 21SA et 6 semaines après la primo-infection
PCR
PCR NEGATIVE
Surveillance
échographique
mensuelle,
autre étiologie?
PCR POSITIVE
Echo/15j
Echo Nle
Biologie normale
IRM à 32-34 SA
Ponction de sang foetal
Anomalies échographiques
Biologie anormale Pronostic incertain : Mauvais pronostic :
Grêle hyper
signes cérébraux
échogène, RCIU,
Oligoamnios isolés
Possibilité d’interruption médicale de grossesse
Surveillance
pédiatrique
Absence de signe: fœtus a considérer comme asymptomatique:
Risque auditif uniquement: 5%
Présence d’une atteinte cérébrale:
Fœtus a très haut risque de séquelles graves
Signe extra cérébral isolé: Pronostic incertain, « zone grise »
HYGIENE
=
Diminution par 4 du nombre de
séroconversions
Donc
Diminution par 4 du nombre de
nouveau nés infectés,
handicapés, avec troubles
auditifs, sans IMG!
Conclusions
Une prise en charge raisonnée est possible
Importance de la prévention: Hygiène++++
Echographie+++
Conclusions
Dépistage systématique:
Selon critères OMS:
NON
Bénéfice sociétal / Bénéfice individuel?
Dépistage ciblé:
OUI
Dépistage néonatal:
Certainement
S’INFORMER ET INFORMER POUR UNE
PREVENTION:
ABSOLUMENT!
Merci pour votre attention
DU
DU
Pathologies
infectieuses
de la de
femme
enceinte,
du fœtus,
Pathologies
infectieuses
la femme
enceinte,
du fœtus,
du nouveau-né
et du et
nouveau-né
Pr. A. Benachi, Dr. L. Grangeot-Keros,
Pr. R. Frydman, Dr. L. Grangeot-Keros,
Dr. C. Vauloup-Fellous, Dr. O. Picone
Dr. C. Vauloup-Fellous, Dr. O. Picone, Pr. A. Benachi.
Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital A. Béclère, Clamart
Service de Microbiologie-Immunologie biologique, Hôpital A. Béclère, Clamart
Département Universitaire Béclère-Bicêtre, Université Paris-Sud.
Pré-inscriptions septembre 2014 :
adresser CV + lettre de motivation
[email protected]
[email protected]

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