Epidemiologia
della malattia
tubercolare in Italia
Gruppo di lavoro:
DR. MARCELLO LA ROSA
Direttore IRES Piemonte
Istituto per la ricerca Economica e Sociale
Pinerolo | 7 maggio 2014
GIOVANNA PERINO
CHIARA RIVOIRO
VALERIA ROMANO
BIBIANA SCELFO
Global Tuberculosis Report, 2013 OMS
Estimated TB incidence rates, 2012
Fonte: Global Tuberculosis Report 2013, OMS.
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
2
TB Notifications by contry
FIGURE: TB notification rate per 100 000
population by country, EU/EEA, 2012
• In 2012, 68 423 TB cases were
reported in the EU/EEA
• The notification rate was 13.5
per 100 000 population
• (range 3.4–85.2)
< 10 per 100 000
10 to 19 per 100 000
20 to 49 per 100 000
50 to 99 per 100 000
Not included or not reporting
Tuberculosis Surveillance and monitoring 2014, ECDC
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
3
Epidemiologia della TB in Italia
Attuale situazione epidemiologica della TB in Italia:
Bassa incidenza nella popolazione generale (mediamente
<10 casi su 100 mila abitanti),
Concentrazione della maggior parte dei casi in alcuni
gruppi a rischio e in alcune classi di età,
Emergere di ceppi tubercolari multi-resistenti.
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
4
Sintesi delle principali evidenze
Casi di tubercolosi:
Le Regioni del nord riportano un maggior numero di casi di TB
Rispetto alla media decennale, al contrario delle Regioni del centro,
del sud e delle isole in cui il trend sembra in diminuzione.
Regioni del sud e isole: notificano solo il 10% dei casi totali a livello
nazionale.
Il 73% dei casi totali notificati nel 2008 provengono da Lombardia,
Lazio, Veneto, Emilia-Romagna e Piemonte.
Le province di Roma e di Milano notificano da sole il 25% dei casi
totali notificati a livello nazionale nel 2008.
Fonte: La tubercolosi in Italia, Rapporto 2008, Ministero della Salute, lstituto Superiore di Sanità, Regione Emilia Romagna
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5
Sintesi delle principali evidenze
Incidenza di tubercolosi:
Nel 2008 il tasso standardizzato di incidenza è diminuito da 7,85 a 7,66
per 100.000 residenti, con un decremento del 2,4% rispetto al 2007.
Il tasso standardizzato medio di incidenza nell’ultimo decennio è stato
di 9,6 per 100.000 residenti per i maschi e 5,9 per 100.000 residenti per
le femmine.
Nell’ultimo decennio si è osservata una progressiva diminuzione
dell’incidenza negli ultrasessantacinquenni, un lieve e progressivo
incremento negli ultimi tre anni nelle classi dai 15 ai 24 e dai 25 ai 64
anni, un aumento nella classe 0-14 anni nell’ultimo anno.
La classe di età 0-14 anni è l’unica in cui l’incidenza nelle femmine risulta
essere maggiore rispetto a quella nei maschi.
Nel 2008 il tasso grezzo di incidenza è stato di 3,8 casi su 100.000 per i
nati in Italia e di 50-60 casi su 100.000 per i nati all’estero.
Fonte: La tubercolosi in Italia, Rapporto 2008, Ministero della Salute, lstituto Superiore di Sanità, Regione Emilia Romagna
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6
Sintesi delle principali evidenze
TB nelle persone nate all’estero:
Nell’ultima decade il numero di casi di TB in persone nate all’estero è più
che raddoppiato e la frequenza percentuale sui casi totali è vicina al 50%.
La popolazione immigrata ha ancora un rischio relativo di andare
incontro a TB che è 10-15 volte superiore rispetto alla popolazione
italiana.
Quasi i due terzi dei casi di TB in stranieri nel 2008 è stato notificato nel
Nord Italia.
Le classi di età maggiormente colpite sono tuttora quelle dei giovani
adulti.
Diminuisce la proporzione di casi di TBC in persone provenienti
dall’Africa, ma risultano in aumento i casi provenienti dall’Est europeo.
La popolazione proveniente dalla Romania conta il maggior numero
assoluto di casi di TB (oltre 500).
Fonte: La tubercolosi in Italia, Rapporto 2008, Ministero della Salute, lstituto Superiore di Sanità, Regione Emilia Romagna
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7
Sintesi delle principali evidenze
Mortalità:
Il tasso grezzo di mortalità per TB nel 2006 era di 0,7 decessi per
100.000 residenti.
Circa il 55% dei decessi totali per TB si è verificato in maschi.
L’84,5% dei decessi è avvenuto in ultrasessantacinquenni e il 18,9% in
classi di età maggiori di 85 anni.
Nello stesso anno, nella classe di età 25-44 anni si è verificato il 3,5%
dei decessi e gli eventi letali al di sotto dei 25 anni sono molto rari.
Fonte: La tubercolosi in Italia, Rapporto 2008, Ministero della Salute, lstituto Superiore di Sanità, Regione Emilia Romagna
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8
Sintesi delle principali evidenze
Resistenze:
La percentuale di TB multiresistente (MDR) nel 2008 è lievemente
aumentata rispetto al 2007 attestandosi al 3,7% del totale dei ceppi
analizzati.
Tra i nuovi casi di TB la percentuale di ceppi MDR è il 2,7% e dal 2004 è
in lieve e costante aumento.
Nel 2008, la distribuzione dei ceppi MDR mostra un picco nella classe
di età 15-34 anni ove si concentra quasi il 50% di tutti i ceppi MDR
isolati, mentre i casi di TBC non MDR interessano tutte le classi di età e
soprattutto quelle maggiori di 55 anni.
Fonte: La tubercolosi in Italia, Rapporto 2008, Ministero della Salute, lstituto Superiore di Sanità, Regione Emilia Romagna
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
9
Andamento dei tassi di incidenza di TB
in Italia e in Piemonte
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2012 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
10
Andamento dei tassi di incidenza di TB
In Piemonte 2000-2012
Nel 2012, il tasso di
incidenza di TB in Piemonte,
pari 8,4 casi per 100.000
abitanti, si è ridotto rispetto
all’anno precedente (9,5).
I casi segnalati sono stati
366, 45 in meno rispetto al
2011.
Dal 2000 al 2012, si registra
una lieve riduzione del tasso
di incidenza della malattia
tubercolare pari a 9 diagnosi
in meno ogni anno.
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
11
Incidenza di TB per provincia di
residenza e/o domicilio
LA DISTRIBUZIONE DEI CASI DI TB VARIA A
LIVELLO PROVINCIALE
Nell’ultimo quinquennio (2008 – 2012) si
registrano tassi di incidenza superiori a
quello stimato a livello regionale (8,9) a
Torino (10,9) e Alessandria (9,3).
CASI DI TB NELLA CITTÀ DI TORINO
Nel 2012 il tasso di incidenza di TB in
persone residenti e/o domiciliate nella
città di Torino è stato pari a 17 casi su
100.000 abitanti.
Rispetto all’anno precedente si registra
una riduzione del numero dei casi più
marcata rispetto a quanto rilevato nel
resto del Piemonte.
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
12
Coinfezione TB/HIV
PREVALENZA DI INFEZIONE HIV TRA I CASI DI TB
Nell’ultimo decennio 142 persone con
diagnosi di tubercolosi avevano una
concomitante infezione da HIV, pari al
3,4% del totale dei casi di TB segnalati.
Nel 2012, 11 persone su 366 (3%)
segnalate per TB erano HIV positive.
Per 6 di queste la diagnosi di TB e di
infezione da HIV è stata concomitante.
% HIV sul totale dei pazienti con diagnosi di TB segnalata nell’anno
INCIDENZA DI TB TRA LE PERSONE CON INFEZIONE DA HIV
Alla fine del 2012, nella nostra regione, la stima delle persone vive con l’infezione da HIV
ammontava a 7.759, pari a circa 1,8 casi ogni 1.000 abitanti. Considerando l’ultimo
quinquennio (2008 – 20012), il tasso di incidenza annuo di TB in questa parte di
popolazione risulta pari a 182,7 casi per 100.000, circa 20 volte superiore a quello stimato
per la popolazione piemontese sieronegativa per HIV.
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
13
Casi di TB in età pediatrica
Nel 2012 sono stati segnalati 17 casi di tubercolosi in bambini di età ≤14 anni, di questi
13 avevano un’età inferiore ai 6 anni. Nell’anno precedente le diagnosi di TB in età pediatrica
sono state 24.
Nel 2012, il rapporto tra i tassi di incidenza dei bambini (≤14 anni) e degli adulti è 0,33,
in riduzione rispetto al 2011 (0,42).
Il tasso di incidenza nella popolazione in età pediatrica risulta pari a 3 casi per 100.000.
Nell’ultimo triennio dei 61 casi pediatrici
di TB 46 erano bambini nati Italia. Di
questi 39 erano figli di stranieri.
Nello stesso periodo i casi di TB in piccoli
di età ≤5 anni sono stati 38: 4 erano in
stranieri e 34 in bambini nati in Italia. Tra i
bambini nati in Italia, 31 erano figli di
stranieri.
PAESE DI
201
0
2011
2012
ORIGINE
n
n
n
n
%
Nati in Italia da
genitori italiani
1
4
2
7
11,5
Nati in Italia da
genitori stranieri
13
15
11
39
63,9
Nati all’estero
6
5
4
15
24,6
Totale
20
24
17
61
100,0
TOTALE
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
14
Casi di TB e Paese d’origine
Nel 2012 i casi di TB in stranieri
sono stati 212, 34 (-13,8%) in meno
rispetto al 2011.
I casi di TB in persone nate
all’estero rappresentano il 58% del
totale delle TB segnalate nel 2012.
Dal 2008 la quota di casi in stranieri
supera quella degli italiani.
Considerando l’andamento dei tassi di incidenza negli stranieri e negli italiani dal 2000 al
2012 si è registrato per entrambi un lieve decremento, più marcato tra le persone nate
all’estero (-6,7 x 100.000) rispetto ai nati in Italia (-0,3 x 100.000).
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
15
Casi di TB e Paese d’origine
AREE GEOGRAFICHE DI PROVENIENZA
ITALIANI
ESITI DEL TRATTAMENTO
(ANNO 2011, 294 NUOVE TB
RESPIRATORIE)
I 212 stranieri con diagnosi di TB segnalate nel
2012 provengono da 40 Paesi diversi: due paesi,
esiti favorevoli (guarito ,
Romania (69 casi) e Marocco (43 casi),
rappresentano la provenienza di più della metà trattamento completato )
dei casi. Nel 2012, rispetto all’anno precedente, trattamento interrotto c
si registra una riduzione del numero di casi in
ancora in trattamento d
persone nate in Romania.
a
b
ESITI DEL TRATTAMENTO
La quota di esiti favorevoli del trattamento nei
pazienti stranieri risulta inferiore a quella
registrata tra gli italiani, rispettivamente 66% e
81%.
Questa differenza cresce ulteriormente se si
considerano solo i pazienti con meno di 65 anni
di età: il valore tra gli stranieri rimane pressoché
invariato mentre quello tra gli italiani sale al 90%.
deceduto e
trasferito f/non noto
Totale
STRANIERI
n
%
n
%
92
80,7
119
66,1
2
1,8
37
20,6
1
0,9
9
5,0
12
10,5
2
1,1
7
6,1
13
7,2
114
100,0
180
100,0
a
Guarito (cured): casi di TB polmonare «definita» con coltura negativa entro fine del
trattamento. Se la diagnosi è basata sull’esame microscopico, documentazione di due
microscopici negativi entro la fine del trattamento.
b Trattamento completato: trattamento completato (con esito clinico positivo) ma con
assenza dei criteri batteriologici per classificare in Guarito o Fallimento.
c Trattamento interrotto: trattamento interrotto per due o più mesi prima della fine del
trattamento senza indicazione del curante.
d Ancora in trattamento: paziente ancora in trattamento dopo 12 mesi senza alcun altro
esito durante il trattamento.
e Deceduto: paziente che muore per qualsiasi causa nel corso del trattamento
antitubercolare.
f Trasferito: paziente inviato ad altra struttura per prosecuzione della terapia di cui non
è disponibile l’esito del trattamento.
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
16
Indagini microbiologiche
L’esame microscopico diretto su materiale respiratorio [escreato, broncolavaggio,
broncoaspirato] o aspirato gastrico è stato eseguito nel 95% dei casi di TB respiratoria
segnalati nel 2012 (259 casi).
• L’esame microscopico su escreato è stato eseguito in 199 casi, pari al 73% del totale.
• l’esame colturale su materiale respiratorio [escreato, broncolavaggio, broncoaspirato]
o aspirato gastrico è stato eseguito nel 96% dei casi di TB respiratoria segnalati nel 2012
(261 casi).
ESITO ESAME MICROSCOPICO DIRETTO
•
RISULTATI
DELLE INDAGINI MICROBIOLOGICHE
Positività dell’esame microscopico diretto
su escreato: 47%.
Positività dell’esame microscopico diretto
su qualsiasi materiale respiratorio
(escreato, broncolavaggio,
broncoaspirato) o aspirato gastrico: 57%
Positività dell’esame colturale su qualsiasi
materiale respiratorio (escreato,
broncolavaggio, broncoaspirato) o
aspirato gastrico: 81%
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
SU MATERIALE RESPIRATORIO/ASPIRATO
GASTRICO
POSITIVO
NEGATIVO
ND*
TOTALE CASI TB RESPIRATORIA
ND*= DATO NON DISPONIBILE.
ESAME COLTURALE SU MATERIALE
RESPIRATORIO/ASPIRATO GASTRICO
NEGATIVO
POSITIVO
ND*
TOTALE CASI TB RESPIRATORIA
* ND= DATO NON DISPONIBILE
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
n
%
155
104
14
273
56,8
38,1
5,1
100,0
n
%
41
220
12
273
15,0
80,6
4,4
100,0
17
Farmacoresistenze
Nel 2012 il test di sensibilità ai farmaci antitubercolari di prima linea (Isoniazide,
Rifampicina, Etambutolo, Streptomicina, Pirazinamide) era disponibile in 195 casi
su 274 positivi all’esame colturale, pari al 71,2%. Questo valore sale all’80% se si
considerano solo le forme di TB respiratoria.
RESISTENZE AI FARMACI
RECIDIVE/
NUOVI CASI
RITRATTAMENTI
n
n
n
%
Nessuna resistenza
135
13
148
75,9
Resistenza ad almeno un farmaco
39
8
47
24,1
a un solo farmaco
32
4
36
18,5
a più farmaci (MDR)
7
4 (3)
11 (3)
5,6 (1,5)
174
21
195
100,0
ANTITUBERCOLARI
Totale
TOTALE
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
18
Raccomandazioni
Mantenere la tempestività e l’efficacia degli interventi di
prevenzione e controllo attualmente assicurati dalla sanità pubblica.
Accrescere, nei sanitari, la consapevolezza della presenza della TB per
abbreviare i tempi della diagnosi e garantire il tempestivo inizio del
trattamento.
Assicurare l’offerta del test HIV a tutte le persone con diagnosi di
tubercolosi (e ai contatti di caso di TB a rischio) come indicato dalla
raccomandazioni nazionali e regionali
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
19
Dati significativi per il Piemonte
La presenza della TB in età pediatrica, indice del persistere nella
popolazione di focolai di infezione, impone una particolare attenzione sia
per il suo impatto epidemiologico sul programma di eradicazione sia per
la gravità della malattia in questa fascia di età.
La presenza elevata di stranieri e la giovane età in cui si concentrano i casi
di TB comportano delle conseguenze sul piano dell’organizzazione degli
interventi di controllo: le indagini epidemiologiche e l’effettuazione della
profilassi risultano particolarmente onerosi. Anche la gestione dei casi è
più difficile nei pazienti stranieri mentre i contatti, per i casi di TB di
giovane età, sono spesso più numerosi ed è più complessa la
ricostruzione delle reti relazionali.
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
20
Dati significativi per il Piemonte
È necessario mantenere e consolidare gli standard di completezza
diagnostica oggi presenti. Un’informazione completa relativa alle
resistenze ai farmaci antitubercolari è un obiettivo irrinunciabile per la
sorveglianza della TB, anche per il monitoraggio puntuale della dimensione
e dell’andamento delle forme multiresistenti (MDR).
Risulta prioritario:
• Potenziare ulteriormente l’accesso alle cure, il trattamento dei casi e il
“case holding” e migliorare gli standard di diagnosi e cura per azzerare
la mortalità almeno nelle età più giovani e ridurre significativamente le
perdite al trattamento.
• Ridurre ulteriormente la quota di informazioni mancanti nella
sorveglianza degli esiti del trattamento.
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2013 – SEREMI ASL AL
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
21
A cosa dobbiamo puntare?
Nella fase diagnostica
• Maggiore accuratezza diagnostica
• Anticipo della diagnosi con approccio
terapeutico più mirato e più appropriato
• Aumento della velocità di esecuzione degli esami
Nella fase di cura
• Possibilità di eseguire trattamenti più efficaci,
meno invasivi
• Maggiore sicurezza per il paziente
• Maggior attenzione alla costo efficacia
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
22
Una possibile strategia
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT
(H.T.A.)
Complessiva e sistematica valutazione
multidisciplinare delle conseguenze assistenziali,
economiche, sociali ed etiche provocate in modo
diretto e indiretto, nel breve e nel lungo periodo,
dalle tecnologie sanitarie esistenti e da quelle di
nuova introduzione.
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
23
Obiettivi dell’HTA
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
24
IL CARATTERE INTERDISCIPLINARE
… il carattere peculiare e la forza della valutazione delle tecnologie sanitarie nasce
dall’integrazione degli sforzi provenienti da molteplici discipline …
LA SINTESI DELLE INFORMAZIONI
… nasce dalla esigenza di classificare, distinguere in relazione alla validità e
raccogliere in forma utilizzabile gli innumerevoli dati che la letteratura
scientifica internazionale produce …
L’ENFASI POSTA SULLA DIFFUSIONE E LA TRASMISSIONE DELLE INFORMAZIONI
• …mentre i risultati delle ricerche scientifiche vengono spesso pubblicate su
riviste specializzate lette solo da addetti ai lavori
• le organizzazioni di HTA hanno la necessità di trasferire i risultati in modo
che entrino nel processo decisionale …
– adottando diversi mezzi di diffusione e strategie diverse in relazione
al pubblico (stakeholder) a cui è destinata l’informazione …
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
25
Tecnologie Sanitarie, ovvero:
le attrezzature sanitarie
i dispositivi medici,
i farmaci,
i sistemi diagnostici,
le procedure mediche e chirurgiche,
i percorsi assistenziali
e gli assetti strutturali e organizzativi nei quali
viene erogata l’assistenza sanitaria
Ambiti di valutazione
• le prestazioni (day surgery, nomenclatori, prestazioni domiciliari, ...)
• le modalità clinico-organizzative (percorsi assistenziali, codici di diagnosi dei
ricoveri, implementazione di linee-guida, …)
• il piano degli investimenti (attrezzature sanitarie, dispositivi medici e farmaci, …)
• i sistemi di supporto all’attività clinica (attivazione di nuovi servizi, integrazione
ed uniformità dei flussi informativi, sperimentazioni organizzative, attività formative, ...)
• la ricerca applicata (collaborazioni, ricerca con fondi pubblici e privati, …).
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
26
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
27
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
28
NON SI PUÒ
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
ABBASSARE
LA GUARDIA
29
ANCORA OGGI SONO 9
MILIONI I NUOVI CASI DI
TUBERCOLOSI NEL MONDO:
OGNI GIORNO MUOIONO
3.500 PERSONE
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
30
FONTI CITATE
Global Tuberculosis Report 2013, OMS.
www.who.int/tb/publications/global_report/en/
Tuberculosis Surveillance and monitoring in Europe 2014, ECDC
http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2014.pdf
La tubercolosi in Italia, Rapporto 2008
(Ministero della Salute, lstituto Superiore di Sanità, Regione Emilia Romagna)
http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1472_allegato.pdf
Bollettino tubercolosi Piemonte, anno 2012 – SEREMI ASL AL
http://www.regione.piemonte.it/sanita/cms2/pubblicazioni-71082
Battista et al., 1999. Banche dati. Produzione delle prove. Sintesi delle informazioni.
Fattori sociali ed etici. HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT.
Epidemiologia della malattia tubercolare in Italia | Pinerolo | 7 Maggio 2014
31
Grazie per l’attenzione
Gruppo di lavoro:
DR. MARCELLO LA ROSA
Direttore IRES Piemonte
Istituto per la ricerca Economica e Sociale
GIOVANNA PERINO
CHIARA RIVOIRO
VALERIA ROMANO
BIBIANA SCELFO
IRES Piemonte – Istituto di Ricerche Economico Sociali
Via Nizza, 18 ● 10125 Torino ● Tel. +39 011 6666411 ● Fax +39 011 6696012
[email protected] ● www.ires.piemonte.it C.F. 80084650011 ● P.I. 04328830015
Percorso Diagnostico
della malattia tubercolare
Maria Gabriella Chirillo
Utile dal punto di vista clinico è la tendenza a
raggruppare specie non facilmente differenziabili,
nonché simili per il loro ruolo patogeno, in cluster noti
come complessi (complex).
I più conosciuti sono il
Mycobacterium tubercolosis complex
Mycobacterium avium complex
Percorso Diagnostico
della malattia tubercolare
Maria Gabriella Chirillo
Micobatteri
I patogeni per l’uomo sono raggruppati
nel M.tuberculosis complex:
M.tuberculosis hominis(MTB),
M.africanum,
M.canettii,
M.microti,
M. Bovis
P
Micobatteri saprofiti
• Alcuni micobatteri si comportano infine
come saprofiti, assolutamente innocui per
gli altri organismi, e possono
occasionalmente colonizzare l'ospite
umano senza però dare luogo a patologie
di alcun tipo: un esempio è il
Mycobacterium smegmatis
MOTT
• Un altro gruppo è costituito dai
Micobatteri Non Tubercolari, (MNT) MOTT
(micobacterium other than tuberculosis), ossia
da micobatteri che causano una serie di
patologie diverse dalla tubercolosi nell'ospite
umano, ma solo in concomitanza di particolari
condizioni che abbassino le difese immunitarie
dell'organismo colonizzato (si configurano perciò
come parassiti opportunisti).
Micobatteri
• Bacilli, immobili, privi di capsula
• batteri aerobi
(Non formano spore).
Morfologia omogenea. Sono bacilli sottili
allungati, con dimensioni che variano da 1
a 10 millimicron, diametro trasverso tra
0,2 e 0,6 millimicron,
Micobatteri
• La complessità della parete giustifica
– la resistenza ai fattori ambientali (essiccamento),
– l'alcool-acido resistenza , Dovuta a impermeabilità degli
strati superficiali batterici al colorante, che impedisce
l’estrazione del colorante (fucsina) da parte di acidi forti
una volta che sia penetrato nella cellula
– l'elevato tempo di replicazione (12-24 ore), si moltiplica in
12-24 ore (contro i 30 minuti di E. coli)
– le caratteristiche di crescita in vitro (colonie visibili solo
dopo 40 giorni),
– la particolare antigenicità (dovuta alla componente proteica
della parete),
– la resistenza a molti antibiotici e
– la tendenza del batterio all'aggregazione (dovuta al
dimicoliltrealosio o fattore cordale).
Trasmissione
• Per via aerea
• Il contagio non dà sempre luogo alla malattia
• Il germe può restare inattivo nell’organismo molto a
lungo e approfittare di qualsiasi indebolimento delle
difese immunitarie per prendere il sopravvento
• Secondo le stime dell’organizzazione mondiale della
sanità, oggi le persone contagiate dal m.tuberculosis
sono 2 miliardi e di queste il 10-15% svilupperà la
malattia
Trasmissione per via aerea
Si verifica:
- Per disseminazione di nuclei di goccioline
evaporate (droplet nuclei, di misura < 5 micron)
contenenti microrganismi, che rimangono sospese
nell’aria per un lungo periodo
- Per disseminazione di particelle di polveri
contenenti l’agente infettivo
In questo modo è possibile il contagio per persone
molto lontane dal paziente infetto
• La formazione di AEROSOL, in seguito alla
manipolazione di campioni o colture, è il più importante
fattore di rischio di infezione da Mycobacterium
tuberculosis per il personale di laboratorio.
• L’esposizione ad agenti infettivi può avvenire in
modi diversi.
– L’infezione dipende dalla concentrazione e dalla
virulenza dell’agente infettante,dalla vie di
esposizione e dalla sensibilità dell’ospite.
• Una buona tecnica microbiologica e l’adozione di
precauzioni universali sono essenziali per la
sicurezza in laboratorio.
M. tuberculosis, infezione
Esposizione al M.
tuberculosis
Assenza di infezione (5%)
TBC attiva (5%)
Tbc primaria
(entro 2 anni)
Infezione (95%)
Le cellule T controllano
l’infezione che rimane
subclinica nel 95% dei casi
TBC latente
(95%)MTB controllato dal
sistema immunitario per tutto
il resto della vita (i
micobatteri restano però
vitali, anche se in uno stato
metabolico particolare detto
dormienza)
Riattivazione
(5%)
Tbc post
primaria
Nessuna riattivazione
(90%)
Controllo della DIFFUSIONE DELLA
TUBERCOLOSI
INFEZIONE TB : i micobatteri si sono insediati
nell’organismo senza che si manifestino segni o
sintomi clinici o radiologici o evidenza
batteriologica
MALATTIA TB: paziente con infezione,
in cui si manifestano eventi morbosi
in uno o più distretti dell’organismo
Controllo della DIFFUSIONE DELLA
TUBERCOLOSI
- La diagnosi di malattia è una diagnosi clinica e
microbiologica e mira a dimostrare la presenza del
bacillo tubercolare o di suoi componenti in campioni
biologici prelevati dal paziente
- Identificazione e cura dei soggetti con malattia
attiva
- La diagnosi di infezione si fa evidenziando la presenza
di una risposta immunitaria nei confronti di M.
tuberculosis;
Non esiste un “gold standard” per la diagnosi di infezione
da M. tuberculosis.
- Screening dell’infezione tubercolare latente
(LTBI)tra i contatti di casi contagiosi o tra i
soggetti a rischio
Il laboratorio di micobatteriologia clinica ed il suo ruolo nel
controllo della malattia tubercolare
• Ha un ruolo centrale nella lotta alla malattia. Il suo contributo
consiste
– essenzialmente nella ricerca e nell’isolamento dei micobatteri,
– nella loro identificazione a livello di specie, nonché
– nella determinazione della sensibilità del ceppo isolato ai
chemioterapici.
• Poiché la diagnosi microbiologica di tubercolosi richiede in genere
– metodi e reagenti specifici di uso non routinario, nonché
– più tempo e
– maggiori requisiti di biosicurezza rispetto alla comune diagnostica
batteriologica,
soltanto i laboratori di microbiologia clinica con sufficiente volume
di esami microbiologici possono mantenere nel tempo un’adeguata
competenza nella diagnosi micobatteriologica. Questo è
particolarmente importante in un paese come l’Italia a bassa
incidenza di malattia tubercolare (<10 casi/100.000 abitanti)
Organizzazione dei laboratori
Nei paesi industrializzati e a bassa endemia tubercolare la
diagnostica microbiologica della tubercolosi prevede una
organizzazione dei laboratori in livelli che ha consentito di
arrivare ad un significativo miglioramento della qualità e
dell’efficienza.
• Il livello 1.
– La sua attività consiste nell’eseguire un esame microscopico
per la presenza di batteri acido-resistenti. L’esame
batterioscopico richiede un controllo di qualità interno, ed
una procedura operativa standard.
Organizzazione dei laboratori
• Il livello 2.
– La sua attività consiste nell’eseguire sia l’esame
microscopico che quello colturale, nonché test
standardizzati di diagnostica molecolare. Esso è pertanto
in grado di identificare Mycobacterium tuberculosis
complex
– E’ anche in grado di eseguire i test di sensibilità ai farmaci
antitubercolari di prima linea. Riceve campioni dal
laboratorio di livello 1 ed il bacino di utenza è di circa un
milione di abitanti
– Ha un programma di formazione ed aggiornamento periodico
degli operatori e partecipa ai controlli di qualità esterna
Organizzazione dei laboratori
• Il livello 3.
– Si tratta di un laboratorio con tutte le prerogative del
precedente livello ma con in più
– la piena expertise di identificazione definitiva di una
qualsiasi specie di micobatterio.
– Esegue i test di sensibilità anche agli agenti
antitubercolari di seconda linea ed
– ha particolare expertise per le diagnosi molecolari.
– Raccoglie e tipizza ceppi e coordina e gestisce test di
proficiency e controlli di qualità a livello regionale o
nazionale con particolare riferimento alla raccolta e
tipizzazione di isolati di micobatteri da cluster epidemici
Fase preliminare: raccolta del campione
 Rappresenta un momento di grande importanza: per
il successo del test ed il contemporaneo contenimento
dei costi è necessario ottimizzare il volume, la
quantità e la qualità dei campioni.
 Questa fase si realizza al di fuori del laboratorio e
dei controlli da questo attuati, pare superfluo
sottolineare come un approccio errato alla raccolta,
conservazione e trasporto dei campioni biologici possa
irrimediabilmente compromettere ogni successivo
sviluppo della fase analitica.
La raccolta del materiale
• deve essere effettuata:
– prima dell'inizio della terapia antibiotica
– è tuttavia possibile inviare campioni successivi per il followup del paziente in terapia
– in modo sterile per evitare contaminazioni
– in quantità adeguata per evitare falsi negativi
– in un numero adeguato di campioni per evitare falsi negativi
- La ricerca può essere effettuata su qualsiasi tipo di materiale
biologico e
permette, in caso di reperimento di Mycobacterium tuberculosis
complex, di fare diagnosi di tubercolosi.
- Il significato del ritrovamento di micobatteri non tubercolari
deve essere attentamente valutato alla luce della clinica
potendo costituire una semplice contaminazione, una
colonizzazione o, più raramente, una micobatteriosi vera e
propria.
MODALITA’ DI TRASPORTO E
CONSERVAZIONE
• - Inviare immediatamente al laboratorio
• - è possibile conservare il campione (fino a 24-48 h a +
4°C)
• - evitare congelamento
Materiali particolari:
• – EMOCOLTURE: a temperatura ambiente
• – ASPIRATO GASTRICO: deve essere trattato entro
4 ore, altrimenti va neutralizzato con circa 100 mg di
carbonato di sodio
Fase analitica
In laboratorio il campione biologico dopo digestione,
decontaminazione e concentrazione può essere sottoposto alle
seguenti tipologie di esami:
•
Esame microscopico
•
Esame colturale ( gold standard, terreni solidi
e liquidi)
Terreno solido: richiede 3-8 settimane;
sensibilità 80-85%;
Terreno liquido: richiede 2-8 settimane, sensibilità 9095%.
•
Speciazione: identificazione di genere e di
•
Valutazione di Antibioticosensibilità
•
PCR (amplificazione genica: regione IS6110 del
genoma)
specie.
Esame microscopico
– La prima tappa nella diagnosi di laboratorio di tubercolosi è costituita
dall’esame microscopico.
– Diagnosi presuntiva di tubercolosi
– Strisci allestiti dal sedimento di campioni precedentemente decontaminati
vengono colorati per la ricerca dei bacilli alcool-acido resistenti (BAAR).
– Sebbene la sensibilità della microscopia sia relativamente bassa (circa 5 x
103BAAR per ml di campione), il numero di bacilli tubercolari rilevati
all’esame microscopico correla fortemente con il rischio di trasmissione
interumana.
– In condizioni routinarie, il risultato dell’esame microscopico dovrebbe
essere disponibile entro 24 ore lavorative dal ricevimento del campione.
- sensibilità 30-65%;
- semi-quantitativo; speciazione non possibile
- È importante per valutazione della contagiosità del paziente che è
direttamente correlata al n° di micobatteri presenti nelle secrezioni
polmonari.
-
Esame microscopico
colorazioni a base di carbolfucsina
COLORAZIONE
DI ZIEHLNEELSEN
(carbolfucsina
a caldo)
COLORAZIONE
DI KINYOUN
(carbolfucsina
a freddo)
LETTURA ED INTERPRETAZIONE
• I vetrini colorati con la fucsina vanno esaminati con
obiettivo ad immersione a 100X; i micobatteri appaiono
colorati in rosso su uno sfondo blu.
• I vetrini colorati con auramina vanno esaminati in un
microscopio a fluorescenza con un obiettivo a 40X; i
micobatteri appaiono colorati in giallo su uno sfondo nero.
La presenza di micobatteri all’esame diretto
dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il segno
della massima infettività
COLORAZIONE ZIEHL-NEELSON.
Esame colturale
Diagnosi definitiva
Campioni diagnostici: espettorato, BAL, urine,
succo gastrico, urine, biopsie, frammenti di
tessuto etc.
I campioni non sterili
richiedono un processo di decontaminazione e
talora di digestione ed omogeneizzazione e poi
concentrazione.
La decontaminazione può influire sulla vitalità
dei micobatteri.
I campioni sterili
richiedono solo un processo di concentrazione.
In genere dopo 3 decontaminazioni fallite viene
richiesto un nuovo campione
Esame colturale
• Rispetto all'esame microscopico, l'esame colturale ha
un'elevatissima sensibilità (è in grado di dare positività in
campioni biologici contenenti 10 – 100 BAAR per ml) e la
massima specificità.
• L'esame colturale deve essere preceduto da raccolta di
campione appropriato e trattato con idrossido di sodio al
10% al fine di eliminare eventuali batteri contaminanti
(soprattutti possibili Micobatteri a rapida crescita non
patogeni in grado di dare falsi positivi). Di solito si usa
NALC-NaOH
TERRENI DI COLTURA SOLIDI
A BASE DI UOVA
A BASE DI AGAR
Lowenstein-Jensen
Middlebrook
Petragnani
7H10
Middlebrook 7H11
Esame colturale
L’USO DI TERRENI ADDIZIONATI CON ANTIBIOTICI PUO’ AUMENTARE IN
MANIERA SOSTANZIALE LA POSSIBILITA’ DI ISOLARE MICOBATTERI DAI
CAMPIONI PESANTEMENTE CONTAMINATI
.
INCUBAZIONE A 35-37°C PREFERIBILMENTE IN ATMOSFERA
CONTENENTE CO2 AL 5-10%
I MICOBATTERI SONO AEROBI OBBLIGATI
L’INCUBAZIONE DEVE ESSERE PROTRATTA PER ALMENO 6
SETTIMANE ED IL PROLUNGAMENTO FINO AD 8 SETTIMANE E’
COMUNQUE RACCOMANDATO
ISPEZIONARE I TERRENI DI COLTURA UNA VOLTA ALLA
SETTIMANA
VERIFICARE LA ALCOL-ACIDO RESISTENZA DELLE COLONIE
EVENTUALMENTE CRESCIUTE ESEGUENDO UN PREPARATO
MICROSCOPICO E DISCRIMINANDO COSI’ LA CRESCITA
MICOBATTERICA DALLE CONTAMINAZIONI
• Colonie su terreni tradizionali
Esame colturale.
.
– La diagnosi microbiologica definitiva di tubercolosi
si ottiene con l’isolamento in coltura di
Mycobacterium tuberculosis complex.
– Per accorciare al massimo i tempi di isolamento ed
al fine di ottenere una più rapida identificazione,
viene attualmente raccomandata la combinazione di
un terreno solido e di un terreno liquido.
– Quest’ultimo ha rivoluzionato i tempi di coltura
consentendo di ridurli a 7-14 giorni.
– Nonostante ciò, i terreni all’uovo come il
Löwenstein-Jensen vanno comunque impiegati poiché
consentono la crescita di alcuni ceppi di
Mycobacterium tuberculosis complex e di alcune
specie non tubercolari che non riescono a
svilupparsi negli altri terreni.
metodo radiometrico
• flaconcini sigillati di terreno liquido
contenente un substrato (ac. palmitico)
marcato con 14C
• miscela di antibiotici (PANTA) per il
contenimento delle contaminazioni
• liberazione di CO2 radiomarcata ad
opera del metabolismo batterico
• rilevamento di radioattività nella fase
gassosa come spia di batteri
metabolicamente attivi
notevole accorciamento dei tempi di crescita
maggior sensibilità
SISTEMA MGIT
• sul fondo della provetta e’ presente
un composto fluorescente sensibile alle
variazioni della tensione di ossigeno,
che funge da sistema rivelatore.
l’elevato contenuto di o2 nel terreno
non inoculato ne annulla
la fluorescenza che torna
a manifestarsi non appena la quantita’ di ossigeno si riduce.
• la fluorescenza e’ facilmente evidenziabile in presenza di luce
ultravioletta
• nella provetta viene inoculato insieme al materiale decontaminato
anche una miscela antibiotica e una di arricchimento
• la lettura viene fatta giornalmente per 42 giorni
– in presenza di fluorescenza:
• vetrino e
• colorazione ed eventualmente
• subcoltura su terreno solido
Identificazione.
Una volta isolato in coltura e previa verifica
microscopica della alcool-acido resistenza, il
microrganismo può essere identificato come
Mycobacterium tuberculosis complex utilizzando:
a) un test radiometrico di inibizione selettiva (NAP
test), Il NAP test può essere completato in 3-5
giorni
b) specifici test molecolari (sonde a DNA con o
senza amplificazione),
c) cromatografia liquida ad alta risoluzione (HPLC)
applicata all’analisi degli acidi micolici di parete da
cui si ricava un tracciato specie-specifico,
d) Immunodosaggio cromatografico rapido per la
rilevazione qualitativa dell’Ag(MPT64)
Test di sensibilità
• Fino agli anni ’80 il saggio della sensibilità del
bacillo tubercolare era considerato quasi superfluo,
essendo i ceppi selvaggi (cioè quelli isolati da
pazienti non trattati in precedenza con farmaci
antitubercolari) sensibili a tutti i farmaci.
• L’antibiogramma veniva pertanto eseguito solo nel caso
in cui il paziente dimostrasse di non rispondere al
trattamento, per appurare se si fossero sviluppate
resistenze
Test di sensibilità
• In anni più recenti,
l’isolamento sempre più frequente di ceppi resistenti e
la crescente diffusione dei ceppi MDR (multidrug
resistance, resistenza ad almeno isoniazide e
rifampicina)
ed XDR (estensive drug resistance; resistenza, oltre che
a rifampicina ed isoniazide, ad almeno uno degli
antitubercolari iniettabili di seconda linea [amikacina,
capreomicina e kanamicina] ed a tutti i fluorochinoloni
attivi sui micobatteri [ciprofloxacina, gatifloxacina,
moxifloxacina e ofloxacina])
ha provocato un brusco cambiamento di rotta
Attualmente l’antibiogramma è raccomandato per tutti
i ceppi di primo isolamento.
Test di sensibilità
E’ attualmente raccomandato che tutti i nuovi isolati di
Mycobacterium tuberculosis complex siano saggiati nei
confronti dei farmaci antitubercolari di prima scelta
quali isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo
e streptomicina.
L’antibiogramma dovrebbe essere ripetuto anche
quando le colture continuano ad essere positive dopo
tre mesi di terapia
Test di sensibilità
• I farmaci di seconda linea (amikacina,
capreomicina, cicloserina, ciprofloxacina,
etionamide, kanamicina, linezolid,
moxifloxacina, pAS e rifabutina)
dovrebbero essere testati solo in
presenza di resistenze accertate a quelli
di prima linea e solo in laboratori di
riferimento.
Test di sensibilità
• Per abbreviare il tempo di esecuzione del test di
sensibilità, viene raccomandato il metodo delle
proporzioni eseguito in terreno liquido radiometrico.
• Esso utilizza singole concentrazioni dei farmaci
antitubercolari definite “critiche” e fissa all’1% la
proporzione di bacilli resistenti (10% per la
pirazinamide) al di sopra della quale il ceppo è
considerato resistente.
• Usando questo sistema, i risultati
dell’antibiogramma possono essere trasmessi al
clinico entro 21-30 giorni dalla ricezione del
campione.
Test di sensibilità
• Oltre al metodo radiometrico, sono
disponibili altri sistemi liquidi nonradiometrici in grado di eseguire il
test di sensibilità per Mycobacterium
tuberculosis complex (ESP Culture
System II; BacT/Alert MB; MGIT
960).
diagnosi
• I test di amplificazione non si sostituiscono agli
esami microscopico e colturale, né possono
sostituirsi alla valutazione del clinico
• Non sono disponibili sufficienti informazioni per un
giudizio definitivo sull’attendibilità dell’applicazione
dei test a materiali non provenienti dalle vie aeree
profonde
• L’esecuzione dei test su campioni di pazienti in
terapia non è utile perché si possono continuare ad
avere risultati positivi anche a completamento della
terapia
diagnosi
Raccomandazioni del CDC per l’uso e l’interpretazione del test
di amplificazione
• Se l’esame microscopico è positivo e il test è positivo
tubercolosi
paziente con
• Se l’esame microscopico è positivo e il test è negativo
si deve
ripetere l’esame per altre due volte: se il dato si ripete la discrepanza
può essere dovuta
– alla presenza di inibitori dell’amplificazione opp.
– può essere che il paziente ha una micobatteriosi non tubercolare,
– utile attendere il risultato degli esami colturali o fare una diagnosi
attraverso altri parametri es clinici
• Se l’esame microscopico è negativo e il test è positivo si consiglia di
ripetere il test su un massimo di altri due campioni. Se si conferma la
positività : tubercolosi
Problemi diagnostici del
territorio
Maurizia Malandrino
Daniela Zanella
Pinerolo, 7 maggio 2014
Territorio ASL TO3
Territorio e popolazione
Distretto Val Pellice
23.670
Distretto Val Chisone e Germanasca 20.215
Distretto Pinerolo
93.451
Distretto Collegno
88.374
Distretto Rivoli
57.164
Distretto Orbassano 96.860
Distretto Giaveno
30.529
Distretto Susa
91.307
Distretto Venaria 87.908
Riepilogo popolazione ASL TO3
Totale popolazione ex ASL 10
137.336
Totale popolazione ex ASL 5
364.234
Totale popolazione ex ASL 6
87.908
TOTALE POPOLAZIONE ASL TO 3 589.478
Totale punti prelievi dell’intera
ASLTO3
=
36
Totale punti prelievi afferenti a
Rivoli =
16
Valutazione del rischio di
trasmissione.
Si basa su tre tipi di elementi che devono
essere sistematicamente valutati:
a) le caratteristiche di contagiosità del caso
b) l'ambiente
c) i tipi di contatto tra il caso e le persone
che lo circondano.
Le caratteristiche di contagiosità
del caso
Nella trasmissione della tubercolosi la carica
battericabatterica dell'espettorato è
pr opor zional e all'infettività del paziente
Il contagio può avvenire per trasmissione da un
individuo malato, tramite saliva, starnuto o colpo
di tosse. Per trasmettere l’infezione bastano
pochissimi bacilli anche se non necessariamente
tutte le persone contagiate dai batteri della Tb si
ammalano subito. Il sistema immunitario, infatti,
può far fronte all’infezione e il batterio può
rimanere quiescente per anni, pronto a sviluppare
la malattia al primo abbassamento delle difese.
Le caratteristiche di contagiosità
del caso
• Le caratteristiche da valutare sono quelle che testimoniano la
capacità di produrre aerosol contenenti bacilli tubercolari:
• la presenza di micobatteri all'esame microscopico diretto
dell'espettorato (o lavaggio gastrico o broncoalveolare) è il
segno della massima infettività.
• in caso di esame microscopico diretto negativo (la negatività
deve essere osservata in almeno tre campioni successivi), la
presenza di bacilli tubercolari (Mycobacterium tuberculosis,
bovis o africanum) nella coltura dell'espettorato è un segno di
contagiosità potenziale, ma molto più ridotta che nel caso
positivo all'esame diretto;
• in caso di negatività dell'esame diretto e della coltura
dell'espettorato, la contagiosità può essere considerata come
trascurabile. Per affermare la negatività dell'espettorato gli
accertamenti diretti e colturali devono essere eseguiti in tre
diversi campioni prelevati in giorni diversi.
L'ambiente
• Ambienti piccoli,chiusi e con ventilazione
inadeguata favoriscono la trasmissione
• I tipi di contatto tra il soggetto e le persone che lo
circondano
• La durata di esposizione della persona suscettibile
al soggetto che trasmette l’infezione.
• Più è lunga la durata di esposizione vicinanza o
prossimità della persona infetta e frequenza di
esposizione più è alto il rischio di ottenere
l’infezione
Organizzazione dei laboratori.
• Per assicurare un sufficiente livello di qualità nella diagnostica
dei micobatteri è necessario garantire dei livelli minimi di
attività. I laboratori devono pertanto essere classificati in base
ai carichi di lavoro in tre livelli di attività:
• 1° livello: (laboratorio di base) preparazione ed esecuzione di
esame microscopico diretto e, in base al carico di attività,
eventualmente di esame colturale.
• 2° livello: (laboratorio regionale) oltre alle procedure del primo
livello, esame colturale, identificazione dei MT umani e
antibiogramma. Bacino di utenza di circa 1 milione di abitanti.
• 3° livello: (laboratorio di riferimento) esame microscopico e
colturale, antibiogramma, tipizzazione MTU e MOTT, uso di alta
tecnologia, coordinamento con gli altri laboratori per controllo
di qualità, conservazione dei ceppi, corsi di aggiornamento del
personale. Bacino di utenza 5-10 milioni di abitanti.
I° LIVELLO
Laboratorio analisi cliniche Ospedale di Rivoli
esame microscopico diretto
Routine
In routine attraverso
la prescrizione del
MMG per normali
indagini ;
accesso regolato
attraverso i centri
prelievo dislocati
nell’intero territorio
•
•
Urgenza
Attraverso l’acceso
nei DEA e PS
all’interno del
territorio:
DEA 1° livello
Rivoli
PS H di territorio
Susa
ROUTINE
URGENZA
PAZIENTI CENTRI PRELIEVO E REPARTI
DEA E PRONTO SOCCORSO
PAZIENTI ESTERNI
PAZIENTI INTERNI
DEA/PS
174
91
10
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Esterni
Interni
DEA/PS
anno
2013
Procedura in DEA
• La tempestiva identificazione dei soggetti con
sospetta o accertata infezione da Micobacterium
Tubercolosis è una delle misure più importanti
per prevenire e controllare la diffusione della
TBC tra gli operatori sanitari, i pazienti e i
visitatori in ambito ospedaliero, perché consente
di approntare immediatamente le opportune
misure di isolamento respiratorio, e di
mantenerle in ogni fase del percorso
assistenziale del paziente, fino a quando le
stesse vengano ritenute necessarie.
E’ importante pertanto che:
• Già all’accettazione dei pazienti venga adottato
un protocollo per l’identificazione tempestiva dei
casi sospetti di TBC (PROTOCOLLO 1)
• Nei casi riconosciuti come sospetti venga
adottata immediatamente, già nei locali del DEA,
la procedura di isolamento respiratorio
(PROTOCOLLO 2)
• Procedura per l’esecuzione di accertamenti
diagnostici in Microbiologia (PROTOCOLLO 3)
• Procedura per l’applicazione dell’isolamento
respiratorio (PROTOCOLLO 4)
PROTOCOLLO 1
Operativo all’accettazione del paziente
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Il sospetto di TBC va indagato attraverso l’anamnesi mirata volta a rilevare la presenza di sintomi
e di fattori di rischio con significato predittivo di malattia tubercolare.
In particolare i sintomi di cui rilevare la presenza sono:
tosse persistente da almeno 15 gg.
emoftoe
febbre associata a :
altra sintomatologia respiratoria
dimagrimento significativo
sudorazione notturna
Se sono presenti almeno 2 dei sintomi di cui sopra, l’anamnesi deve essere approfondita per
rilevare la presenza di almeno 1 dei seguenti fattori di rischio:
precedenti clinici di infezione o malattia tubercolare o contatti prolungati e ravvicinati con persone
con TBC polmonare attiva
provenienza da Paesi ad alta endemia
esposizione professionale
appartenenza ad uno dei seguenti gruppi a rischio:
soggetti senza fissa dimora
reclusi in istituti di correzione e pena
tossicodipendenti/alcoolisti
ospiti di case di riposo e di lungodegenza
soggetti immunodepressi per assunzione di antiblastici
• L’operatore sanitario che effettua il triage,
invita il paziente che abbia almeno 2 dei
sintomi sopra citati ad indossare la
mascherina chirurgica e a provvedere
all’igiene delle mani con acqua e sapone o
con il gel idroalcolico a disposizione nella
sala di attesa.
• SE AL TRIAGE IN ACCETTAZIONE VIENE
POSTO IL SOSPETTO DI TBC ADOTTARE
SUBITO:
PROTOCOLLO 2
isolamento spaziale, in attesa di Rx, del paziente
in pronto soccorso
• far accomodare il paziente nella sala visita dedicata
senza presenza di altre persone ( pazienti, visitatori,
familiari, etc.)
• far indossare al paziente la mascherina chirurgica
• far indossare agli operatori sanitari che si dedicano al
paziente una mascherina FFP2
• mantenendo chiusa la porta della stanza, consentire, se
possibile, tramite la finestra un costante ricambio
dell’aria del locale
• informare il paziente sulle finalità dell’isolamento
PROTOCOLLO 3
procedura per esecuzione di accertamenti diagnostici in
microbiologia
• Raccogliere un campione di escreato per
ricerca BAAR in un contenitore a bocca
larga.
• Il contenitore deve essere contgrassegnato
con un’etichetta indicane i dati anagrafici del
paziente, il tipo di materiale, la sede di
prelievo, la data e l’ora di raccolta e deve
essere allegato al modulo di richiesta
compilato in ogni sua parte.
• Inviare il campione in Laboratorio di
Microbiologia rispettando tempi e condizioni
che permettano di non alterare le
caratteristiche microbilogiche del materiale.
L’invio deve essere effettuato nel piu breve tempo possibile e se
l’attesa si protrae oltre un’ora il campione deve essere conservato a 4°.
trattare il campione nel minor tempo possibile
secondo la procedura sotto indicata:
1. Contrassegnare il vetrino
2. Sotto cappa a flusso laminare verticale con un’ansa
prelevare una modesta quantità di escreato e strisciarlo
sul vetrino
3. Sotto cappa lasciare asciugare il vetrino all’aria e poi
fissarlo a 85° per 20 min.
4. Togliere il vetrino e lasciarlo raffreddare e procedere alla
colorazione, utilizzando il coloratore automatico.
5. Esaminare il vetrino al M.O. con obbiettivo ad immersione
100X.
PROTOCOLLO 4 Procedura per l’applicazione
dell’isolamento respiratorio
• Nel caso in cui il paziente debba essere messo in
isolamento respiratorio lo si ricovererà nell’Unità di
Isolamento Respiratorio ubicata in Degenza
Temporanea.
• Contattare l’ospedale di riferimento
Paziente in fase
di studio
NO
- Emoftoe
- Tosse, catarro
- Altri sintomi
in pz. HR
Stop
Almeno 2 sintomi SI
Mascherina +
isolamento spaziale
Caso sospetto
SI
NO
Isolamento
respiratorio
RX: caverne
Altro in HR
Eventuale BAAR in
differita
SI
NO
Ricerca BAAR
(Ziehl-Neelsen)
Caso non
confermato
SI
Caso probabile
NO
Caso non
confermato
SI
Coltura per
BAAR
Caso
confermato
Grazie per l’attenzione!
Corso di Aggiornamento
PERCORSO DIAGNOSTICO DELLA MALATTIA TUBERCOLARE:
PRESENTE E FUTURO
Pinerolo, 7 Maggio 2014
Biologia Molecolare: utilità e limiti
Valeria Ghisetti
Laboratorio di Microbiologia e Virologia
Dipartimento di Malattie Infettive
Ospedale Amedeo di Savoia
Torino
Criticità della diagnostica
micobatteriologica
1.
Identificazione in tempi rapidi
 Test con sensibilità e specificità elevate
 Performance dei test adeguate anche su
materiali diversi da quelli respiratori
 Identificazione di specie (TB vs. MOTT)
2.
Farmacoresistenza

Identificazione rapida di specifici
pattern mutazionali
Tempi diagnostici
0
1
2
3
4
5
6
8
9
10
>15
AFB smear
24 H
GIORNI
Test molecolari
identificazione e farmacoresistenza
10-20 giorni terreni liquidi (40 giorni se negativa)
+ 10-25 giorni antibiogramma
Fino a 60 giorni terreni solidi
Time-frame nuove tecniche
dirette sul materiale
Diagnosi di laboratorio di tubercolosi
NAAT
Moore et al, DMID 2005, 52:247
Method
AFB
CULTURE
NAAT
Detection
limit
Clinical
sensitivity
Specificity
TAT
104-5 /ml
30-55%
Not applicable
<2 hour
10-100 ml
80% pulmonary
50%
extapulmonary
disease
Isolate
identification
method
15-60
days
Gold standard
Variable
100-1000
genome/ml
80-90% of
culture positive
About 100%
24-72
hours
Confirmation smear +, rapid and
specific diagnosis in smear -.
Diagnosis in unculturable
specimens
for
M.tuberculosis
Usefullness
Infectivity
Test molecolari per M.tuberculosis
Updates Guidelines CDC 2008, 2009, 2010
Smear-positive
pulmonary
PCR
techniques
Smear-negative
pulmonary
Extrapulmonary
Sensitivity
%
Specificity
%
Sensitivity
%
Specificity
%
Sensitivity
%
Specificity
%
Prima
generazione
70-90
92-95
33-93
83-97
27-93
90-95
Seconda
generazione
90-95
100
78
100
80
100
Palomino et al., FEMS Immunol Med Microbiol (2009)
Laboratorio di Microbiologia e Virologia - Ospedale Amedeo di Savoia, Torino
Test molecolari nella corretta
identificazione dei soggetti con
Tubercolosi
Analisi di 916 campioni respiratori e non respiratori
Nel 2012
N. 72 (7.8%) Campioni
4 FP (MIGIT)
(urine)
coltura
POSITIVI
Microscopia +
41 (57%)
PCR +
57 (79%)
Campioni
Micro+/PCR+
Positività
combinata
60/72
83%
Nelle prime
24-48H
Laboratorio di Microbiologia e Virologia - Ospedale Amedeo di Savoia, Torino
Performances globali dei test molecolari
Materiali Respiratori (N.456)
Microscopia
Coltura*
PCR
Sensibilità
73%
Specificità
100%
VPP
100%
VPN
97%
94%
100%
100%
99,3%
84,6%
98,5%
88%
98%
*3 campioni negativi (1 BAL Micro+/PCR+ e 2 ESCREATI Micro+) da pazienti TB-positivi (Micro+/coltura+ su
altri prelievi)
Materiali NON respiratori (N.460)
Sensibilità
15%
Specificità
99%
VPP
43%
VPN
96,2%
Coltura*
95%
100%
100%
99,8%
PCR
65%
99,8%
93%
98,4%
Microscopia
*1 campione negativo (1 URINA PCR+) da paziente TB-positivo (Micro+/coltura+ su altri prelievi)
Updated Guidelines for the Use of Nucleic Acid
Amplification Tests (NAA) in Tuberculosis
www.cdc.gov 2008, 2009 e 2010
Respiratory Specimens
1.NAA testing should be performed on at least
one respiratory specimen in patients
2.Airborne precautions discontinued after :
 3 negative AFB sputum smears or
 a negative NAA test and 2 additional
AFB-smear negative sputum specimens
3. NAA testing should be interpreted in
correlation with AFB smear results
NAATs Results interpretation: NAAT (+)
NAAT(+)/Smear (+)
Patient presumed to have TB:
Begin treatment waiting for
direct MDR test (if available)
and culture results
NAAT(+)/Smear (-)
Clinical judgement on whether to treat
waiting for culture results.
Test additional specimens
to confirm NAAT (increases PPV)
If > 2 specimens NAAT (+):
Patient presumed to have TB:
Begin treatment waiting for
direct MDR test (if available)
and culture results
NAATs Results interpretation: NAAT (-)
*NAAT(-)/Smear (+)
presumed MOTT infection
NAAT(-)/Smear (-)
Patient not infectious
If high suspicion of TB:
Clinical judgement or wait for culture results:
NAAT sensitivity is too low to exclude TB diagnosis
Test additional specimens
www.UpToDate.com, 2012 e 2013
www.UpToDate.com, 2012 e 2013
Test genotipici diretti: nel 2008
Identificazione e Farmacoresistenza
Tempi di risposta: 24-48 ore
Tecniche PCR-based che utilizzano probes-specie specifici
Multiplex-PCR reverse line probe hybridization assay
Test genotipici diretti per identificazione
GenoTypeGenoType
Mycobacterium
MTBC CM/AS
TEST MOLECOLARI PER
FARMACORESISTENZE
• Vantaggi
– Rapidità di risposta
– Ottima correlazione con il test FENOTIPICO
• Svantaggi
– Necessaria conferma fenotipica
– Non sono identificate mutazioni di resistenza in loci
poco frequenti
– Es. 20% di ceppi Isoniazide-R lo sono per mutazioni in
loci diversi da katG (60%), inhA (20%)
– Esecuzione moderatamente complessa, ma
interpretazione complessa
Test molecolari rapidi per M.tuberculosis
One single test: TB identification & RIFresistance in less than 2 hrs in a closed system
2010: WHO “first line” fast diagnostic test for endemic countries and high risk
groups: MDR-TB and HIV-associated TB
Endorsed by WHO as a replacement for
sputum smear microscopy in low/middleincome countries.
One Xpert MTB/RIF test on sputum detects
90% of pulmonary tuberculosis (99% of
smear-positive disease and about 75% of
smear-negative disease).
Lawn, et al. Lancet Infec Dis, 2013
 Sensibilità fino a 5 copie di DNA purificato
CFU/ml di M.tuberculosis spiked in escreato)
(131
 Sensibilità vs. coltura : 92% (specificità: 99%)
 Sensibilità per RIF-R: 99%
Confronto Xpert MTB e Coltura
207 pazienti (218 prelievi) su cui sono stati eseguiti Coltura e Xpert MTB
Xpert MTB
Coltura
Positivo
Negativo
Positiva
25
4*
Negativa
6**
172
178
176
207
Totale
31
(15%)
Totale
29
(14%)
*Tutti confermati come TB-complex
** Tutti BAAR+ (rari/1+), ceppi non vitali, 1 caso di Tubercolosi da M.bovis
Sensibilità Xpert MTB per diagnosi di TB:
88.5%
Materiali
Concordanza : 97%
Bal
28 (12%)
Escreato
60 (27%)
Specificità 100% su 31 ceppi MNT
•M.africanum: 2
•M.Avium:10
•M.Intracellulare: 7
•M.Xenopi: 9
•M.Scrofulaceum: 3
Broncoaspirato
Liquido pleurico
Liquor
Altri
N (%)
17 (7%)
6 (3%)
104 (48%)
7 (3%)
Xpert MTB for the diagnosis of
extrapulmonary tuberculosis
Sensitivity and specificity over culture: 81.3 and 99.8%
(Microscopy: 48%) 1474 samples
Tortoli et al. ERJ Express. January 12, 2012
Xpert MTB test as a stand alone
test – ECDC & WHO 2013
Initial diagnostic test for high risk groups : MDR-TB,
HIV-associated TB
Follow-on test to microscopy in low-prevalence settings
WHO, Policy recommendation, February 2013
La diagnosi di laboratorio della
Tubercolosi è un processo multistep
TB count/ml
Rapidità di risposta
100 000 000 10
8
10 000 000 10
7
1 000 000 10
6
100 000 10
5
10 000 10
4
1 000 10
3
100 10
2
10
M+
PCR+
C+
M-
PCR-
C-
Londra, ECCMID 2012
Standard minimi di carichi di lavoro per i
laboratori che effettuano la diagnosi di
Tubercolosi
Laboratori di riferimento
CDC, WHO, 2005, 2008,2009, 2011
Laboratori di protezione 3 (BSL3) TU 81/2008
Test
Standard quantitativo
Microscopia
15-20/settimana
Coltura
20/settimana
Test sensibilità farmaci di prima linea
Test fenotipico
50/anno
Test sensibilità farmaci di seconda linea
Test fenotipico
Centri unici
Piemonte: Amedeo di Savoia
Epidemiologia molecolare
Centri unici
Piemonte: Amedeo di Savoia
Poiché la diagnosi microbiologica di tubercolosi richiede in genere metodi e reagenti specifici di uso non routinario, nonché più
tempo e maggiori requisiti di biosicurezza rispetto alla comune diagnostica batteriologica, soltanto i laboratori di microbiologia
clinica con sufficiente volume di esami microbiologici possono mantenere nel tempo un’adeguata competenza nella diagnosi
micobatteriologica. Questo è particolarmente importante in un paese come l’Italia a bassa incidenza di malattia tubercolare
(<10 casi/100.000 abitanti).
DNA fingerprinting di M.tuberculosis
The DNA pattern is
unique…….
S.C. Microbiologia e Virologia
Laboratorio di Epidemiologia Molecolare
Personale con training
all’Istituto Pasteur,
Inizio attività nel 2001
ATTIVITA’
Biella
CPA
OAS
FINGERPRINTING
ANALISI DI CLUSTER
FARMACORESISTENZA
Molinette
Sal Luigi
Banca dati per 2708 ceppi
di M.tuberculosis
Cuneo
Novara
Alessandria
Network Piemontese dei Laboratori di
Micobatteriologia
Dal 2009 gli isolati tipizzati corrispondono a circa il 50% delle
nuove diagnosi di Tubercolosi all’anno in Piemonte
DNA fingerprinting di M. tuberculosis
Analisi di cluster di trasmissioni soprattuto nel
caso di cluster NON convenzionali
Valutazione recidive vs. nuove infezioni
Valutazione contaminazioni di laboratorio
Individuazione di isolati con caratteristiche
peculiari di patogenicità e farmacoresistenza
(M. tuberculosis Beijing e M. bovis)
ECDC e CDC: da tempo integra la sorveglianza
epidemiologica nelle indagini in corso di outbreak
Analisi di cluster: source and contact tracing
Epidemiologic survelliance
Source patient
Friends
Friends
Family
Unconventional contacts
DNA fingerprinting
S.C. Microbiologia e Virologia, Laboratorio di Epidemiologia Molecolare, Ospedale
Amedeo di Savoia
DNA Fingerprinting di M. tuberculosis
Metodiche utilizzate
IS6110 RFLP
(Restriction Fragment Length Polymorphism)
• Stabilità del pattern: 3-4 anni
MIRU-VNTR typing
• 15 /24 loci Tandem Repeat
• Stabilità del pattern: 18 mesi
Spoligotyping
• Sequenze spaziatrici interne al locus DR
• Stabilità del pattern: molto lunga
• Studi di evoluzione e definizione delle famiglie
Profilo digitale MIRU-VNTR 15 e 24 loci
MIRU-VNTR Mutation rate:
2.3x10-8 mutations/generation
1000 times slower than E. coli
1
2
3
4
Anno
2011
2012
2012
2012
Specie
cameroon
cameroon
cameroon
EAI
1
2
3
4
Anno
2011
2012
2012
2012
Specie
2401 2461 2531 2687 2996 3007
cameroon
2
8
5
1
5
3
cameroon
2
8
5
1
5
3
cameroon
2
8
5
1
5
3
EAI
2
10
6
2
2
3
ID
Verona
Verona
Verona
Verona
ID
Verona
Verona
Verona
Verona
154
2
2
2
2
424
1
1
1
1
577 580
4
2
4
2
4
2
4
5
MIRU-VNTR 15 loci
20 milioni di possibili combinazioni
802
4
4
4
2
960
1644
3
3
3
4
1
1
1
3
1955 2059 2163b 2165 2347
2
2
2
2
4
2
2
2
2
4
2
2
2
2
4
8
2
7
4
3
3
3
3
3
3192 3690 4052 4156 4348
3
5
5
2
2
3
5
5
2
2
3
5
5
2
2
4
3
7
2
3
3171
MIRU-VNTR 24 loci
Discriminazione simile a
IS6110 RFLP
S.C. Microbiologia e Virologia, Laboratorio di Epidemiologia Molecolare, Ospedale
Amedeo di Savoia
Network Piemontese LAB-TB
Profili genetici di M.tuberculosis
IS6110-RFLP
SGB202
AS2600
SGB119
AS3109
SL140
CPA12
SL89
SL163
SL241
AS16298
AS3577
AS1912
SL50
AS10809
AS9835
SL348
SL162
CPA578
CPA945
SL14
AS696
SL506
AS00476115
AS33009265
CPA348
AS4569
SL115
SL213
SL107
AS8351
SL499
AS00455642
AS00456629
AS11952
AS10051
AS9262
AS21592
AS1593
SL613
CN21
CN30
CN29
SGB133
SL17
SL133
AS7117
AS9935
AS7693
SL161
AS18833
AS11086
SL 214
CPA995
AS14761
CP980
AS8554
SL62
SL295
Famiglie di M.tuberculosis in Piemonte
Network Piemontese LAB-TB
M.tuberculosis Multidrug-resistance
Piemonte 2001-2013
Analisi di 2708 isolati di M.tuberculosis
Antibiogrammi di I e II livello per XDR
Network Piemontese LAB-TB
M.tuberculosis Multidrug-resistance
Andamento della farmacoresistenza
Piemonte 2001-2013
Analisi di 2708 isolati di M.tuberculosis
Antibiogrammi di I e II livello per XDR
AMEDEO DI SAVOIA
Laboratorio di Micobatteriologia
Rosangela Milano
Maria Grazia Milia
Alessandro Turchi
Emanuela Cocciu
Anna Maria Pilone
SEREMI
Chiara Pasqualini
Vittorio De Michelis
Silvana Malaspina
Unità Batteri Emergenti
San Raffaele, Milano
Daniela Cirillo
Clinica Universitaria di Malattie
Infettive
Stefano Bonora
Giovanni Di Perri
Grazie per l’attenzione!
Unità Rischio Infettivo
Antonio Macor
Roberto Fora
CPA
Pavilio Piccioni
Max Bugiani
Sg.a Manzato
NETWORK PIEMONTESE LAB-TB
Gabriella Chirillo, San Luigi di Orbassano
Anna Camaggi e Stefano Andreoni, Novara
Federica Piana, Santa Croce e Carle di Cuneo
Anna Barbui Molinette, Torino
Andrea Rocchetti, Alessandria
Istituto Zooprofilattico del Piemonte,
Liguria e Valle d’Aosta
Mariella Goria
Test diagnostici per la diagnosi di
tubercolosi latente:
utilità e limiti
Anna Maria Barbui
SC Microbiologia e Virologia U
A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
L’infezione Tubercolare
Diagnosi TBL: Mantoux e IGRA
Significato variabilità test IGRA
Indicazioni uso test IGRA
Conclusioni finali
LA TUBERCOLOSI NEL MONDO
.
2 miliardi di persone
infette (un terzo della
popolazione mondiale
con infezione latente)
8 milioni di nuove infezioni
ogni anno
3 milioni morti ogni anno
(700 decessi al giorno)
300.000 morti ogni anno
sotto i 15 anni
Si stimano 12 milioni di
nuovi casi ogni anno
Più del 90% dei casi nei paesi in via di sviluppo
Le regioni più colpite sono L’Asia (maggior numero di morti e l’Africa con la maggiore prevalenza
dell’infezione)
in ITALIA trend in diminuizione: 4287 casi notificati nel 2001, 3249 casi notificati nel 2010
TUBERCOLOSI: INFEZIONE-MALATTIA
TUBERCOLOSI: INFEZIONE-MALATTIA
Dove sono i micobatteri nell’infezione latente?
Quali caratteristiche immunologiche e patologiche
definiscono lo “spettro”dell’infezione/malattia?
È possibile identificare dei marcatori e correlarli alla “zona
dello spettro”?
Esistono dei marcatori di protezione?
Quale è il punto di confine tra infezione e riattivazione?
TUBERCOLOSI: INFEZIONE-MALATTIA
Dove sono i micobatteri nell’infezione latente?
Quali caratteristiche immunologiche e patologiche definiscono lo
“spettro”dell’infezione/malattia?
È possibile identificare dei marcatori e correlarli alla “zona dello spettro”?
Macrofagi
alveolari
Cellule
endoteliali
Esistono dei marcatori di protezione?
Quale è il punto di confine tra infezione e riattivazione?
Macrofagi
alveolari
Fibroblasti
Macrofagi
Fibroblasti
TUBERCOLOSI: INFEZIONE-MALATTIA
Dove sono i micobatteri nell’infezione
latente?
Quali caratteristiche immunologiche
e patologiche definiscono lo
“spettro”dell’infezione/malattia?
È possibile identificare dei marcatori
e correlarli alla “zona dello spettro”?
Esistono dei marcatori di
protezione?
Quale è il punto di confine tra
infezione e riattivazione?
INFEZIONE E MALATTIA TUBERCOLARE
Assenza di
infezione
(40-90%)
Esposizione a MTB
5%
Guarigione
95%
0%
5% ricaduta
Infezione
attiva
.
…
50%
(no terapia)
Morte
Infezione
latente 95%
Fattori di rischio
nessuna riattivazione (90%)
TB - Diagnosi di infezione latente
La diagnosi di infezione latente si basa sulla valutazione della risposta
immunitaria cellulo-mediata dell’individuo (ipersensibilità ritardata o risposta
cellulare)
MANTOUX
L’interpretazione dipende dal diametro dell’induramento e dai fattori di
rischio per TB
≥ 5 mm
- HIV positivi
- contatti recenti di TB
- rx compatibile con TB
- trapiantati e
immunosoppressi
≥ 10 mm
≥ 15 mm
- immigrati di recente da aree ad
alta prevalenza
- tossicodipendenti ev
- residenti e operatori di ambienti
a rischio
- silicosi, diabete mellito, IRC,
leucemie, carcinomi…
- soggetti senza
fattori di rischio
Le unità inoculate sono diverse
nei diversi paesi, es.
Italia:
5 TU
Germania:
2 TU
Giappone: 2.5 -3 TU
India:
1 TU
Austalia:
10 TU
USA:
5 TU
A 48-72 ore. Area di induramento; non di eritema!
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
MANTOUX
Test cutaneo alla tubercolina (TST)
Vantaggi
Basso costo
Non richiede l’intervento del laboratorio
Limiti
Falsi positivi
-
5-60% dei vaccinati
•
•
•
-
Tempo trascorso dalla vaccinazione
Numero di vaccinazioni
Età al momento della vaccinazione
Esposizione a micobatteri non tubercolari (NTM)
Effetto booster
Errata inoculazione o lettura
Falsi negativi
-
Fattori dell’ospite/Anergia (immunodepressione, TB acuta, HIV e infezioni virali,
insuff. Renale, vaccinazione antiepatite)
Errata inoculazione o lettura
Problemi di ordine pratico
-
Doppia presentazione del paziente: mancata lettura nel 30% dei casi
DIAGNOSI DI TUBERCOLOSI LATENTE
TEST IGRA (Interferon Gamma Release Assay)
I test richiedono un prelievo di
sangue venoso, e consentono di
rilevare e misurare la quantità di IFNγ rilasciato dai linfociti T dopo
stimolazione “in vitro” con gli
antigeni specifici di M.tuberculosis
assenti nel BCG e in MOTT
I linfociti del soggetto in esame vengono posti in contatto con l’antigene, con un controllo
negativo privo di antigene e con un controllo positivo contiene fitoemoagglutinina
Ricerca dell’IFN- γ dopo opportuna incubazione:
•
•
•
•
assenza di IFN- γ = ASSENZA DI INFEZIONE
presenza di IFN- γ = INFEZIONE
presenza di IFN- γ nel controllo NEG = TEST NON VALIDO
assenza di IFN- γ nel controllo POS = DEFICIT IMMUNITARIO
PRODUZIONE DI INTERFERONE-γγ (IFN-γγ)
•
•
L’infezione tubercolare stimola la risposta della cellule T
Le cellule-T attivate secernono citochine
–
–
–
•
•
•
IFN-γγ
TNF
IL8
Le cellule-T effettrici producono IFN-γγ entro poche ore dalla stimolazione
Le cellule-T memoria devono prima proliferare trasformandosi in cellule effettrici, non sono quindi in
grado di produrre IFN-γ prima di 24h
L’IFN-γ non è normalmente presente in circolo, è stabile e misurabile
+
T cell
APC
antigen MTB
cellule T
No antigeni
90%
10%
Cellule T
effettrici
cellule T
di memoria
Apoptosis
Le cellule effettrici T richiedono la continua presenza dell’antigene
TEST IFN-γγ VS. MANTOUX
RISULTATI ATTESI
Presenza
micobatteri
Linfociti
T
Mantoux
IFN- γ
TB trattata
NO
Memoria
Pos
Neg
BCG Vac
NO
Memoria
Pos/Neg
Neg
Micobatteriosi
NTM
Effettrici
non TB
Pos
Neg
TB attiva
Yes
Effettrici
Pos
Pos
LTBI
Yes
Effettrici
Pos
Pos
TST e IGRA Tests:
specificità e sensibilità
Review sistematica di 38 studi
Eccellente specificità del QFT (meno dati disponibili sul T-spot
commerciale)
Alta specificità del TST in soggetti non-BCG vaccinati ma bassa e
variabile in soggetti BCG vaccinati
Sensibilità del TST e degli IGRA test è estrapolata da popolazione
con TB attiva (non gold standard per LTB)
T-spot più sensibile del QFT/TST (non automatizzabile)
TST e IGRA Tests:
specificità e sensibilità
Sensibilità**
Specificità NO
BCG vaccinati
Specificità
BCG vaccinati
TST
77%
97%
59%
QTF*
78%
99%
96%
T spot-TB
90%
NV
93%
** TB attiva come surrogato per LTB, * QTF 1°gen
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014
79,0
NEG
POS
IND/D
80,0
64,8
70,0
Concordanza QTF/TST
in popolazione
vaccinata
60,0
45.2%
50,0
35,0
%
40,0
30,0
17,0
20,0
4,0
0,2
10,0
0,0
QTF
70,0
TST
NEG
61,3
POS
IND/D
55,8
Concordanza QTF/TST in
popolazione non vaccinata
60,0
43,4
50,0
76.4%
33,2
40,0
%
30,0
20,0
5,6
0,8
10,0
0,0
QTF
TST
VANTAGGI dei IGRA vs. MANTOUX
Test in vitro, più accettabili per il pz
Nessun effetto booster
Specificità elevata 93-99% : eliminano il ricorso a trattamenti non
necessari
Non influenzati dalla vaccinazione con BCG e con infezioni/contatti da
micobatteri atipici
Praticità: occorre solo un prelievo di sangue e non è richiesta la
collaborazione del paziente
Interpretazione oggettiva e test automatizzabile
Sensibilità nei casi di sospetta infezione latente: probabilmente
MAGGIORE per IFN-γ (no gold standard)
Maggior affidabilità negli immunodepressi (controllo di
competenza):Identificazione dei falsi negativi
PROBLEMI APERTI
Per la diagnosi di TBL non esiste un gold standard la sensibilità e
specificità sono “presuntivi”
I test immunologici non possono distinguere l’infezione dalla malattia
tubercolare
Un risultato negativo non esclude la possibilità di una infezione
tubercolare
Non c’è correlazione quantitativa con la malattia (monitoraggio della
terapia)
Valutazione di cut off diversi per particolari soggetti (es. neonati)?
Valutazione costo/beneficio: TST test ben conosciuto e poco costoso
Interpretazione dei risultati con valori intorno al cut off:
identificazione di una “grey zone”?
Riproduciblità del test da valutare con attenzione
TEST SERIALI
VANTAGGI dei IGRA vs. MANTOUX
Più alta specificità e riproducibilità (operatore)
Mancanza di effetti dovuti al BCG
Test in vitro, più accettabili per il pz
• Numero inferiore di visite richieste
• NO effetto booster
Qual è la riproducibilità della risposta dei linfociti T nel tempo ?
Cos’è una “reversione” IGRA e qual è il valore soglia per definire una
reversione?
Cos’è una “conversione” IGRA e qual è il valore soglia per definire
una conversione?
Qual è l’associazione tra una conversione IGRA e il rischio di
progressione a malattia?
Il trattamento dei casi di conversione IGRA riduce il rischio di
progressione a malattia?
TUBERCOLOSI:
INFEZIONE-MALATTIA-RISPOSTA IMMUNITARIA
Quale è la variazione nel tempo della
risposta dei linfociti T?
Dati limitati
Evidenze: i risultati IGRA intorno al cutoff mostrano maggiori oscillazioni
Quale aumento nella concentrazione di IFN-gamma è biologicamente
indicativo di una nuova infezione o rappresenta una “oscillazione
biologica”?
IGRA sono troppo “dinamici” da compromettere la stabilità nei test
seriali?
Può la natura “dinamica” spiegare gli alti tassi di reversione?
Quale livello utilizzare per definire una conversione?
Un cut-off più stringente per la conversione potrebbe aiutare ad evitare
di interpretare variazioni minori come conversioni cut-off “diagnostico”?
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014 (13.700 pz)
Risultati QTF ripetuti pazienti n. 1957
2 determinazioni: 1462
3 determinazioni: 320
4 determinazioni: 132
5 determinazioni: 30
6 determinazioni: 12
8 determinazioni: 1
CONTROLLI SERIALI
RIPETIZIONI CONSIGLIATE DAL LABORATORIO
QTF-IND: Il risultato dell’indagine non può essere valutato a causa di una insufficiente produzione di
Interferon-gamma e non è possibile stabilire la presenza di infezione tubercolare. Si consiglia di ripetere la
determinazione dopo 1-2 mesi.
QTF-NV: Il risultato del test non può essere valutato a causa di un’elevata presenza basale di interferongamma nel campione. Si consiglia di ripetere l’esame.
QTF-GZ: In caso di risultati vicini al valore di cut-off (0.2-0.7) si consiglia di ripetere l’indagine dopo 3-4
mesi per una corretta valutazione della risposta immunitaria.
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014
MOTIVAZIONI RIPETIZIONE TEST QUANTIFERON
37.8%
40.0
32.4%
Quando viene
ripetuto qtf
35.0
30.0
25.0
19.4%
20.0
15.0
9.3%
6.8%
10.0
5.0
0.0
CONTROLLO OPERATORE
SANITARIO
CONTR.OP
SANITARIO
PRE
TERAPIA/IMMUNODEPRESSIONE
PRE TERAPIA
IMMUNODEPR.
CLINICA/DIAG ESCLUSIONE
CLINICA/
ESCLUSIONE
PRE TRAPIANTO
PRE
TRAPIANTO
CONTATTO
CONTATTO
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014
41.6%
45
40
35
30
23.5%
22.6%
25
Quantiferon INDETERMINATO n. 229
20
15
8.7%
4.9%
10
5
0
CONTROLLO OPERATORE
SANITARIO
CONTR.OP
SANITARIO
CLINICA/DIAG ESCLUSIONE
PRE TERAPIA
IMMUNODEPR.
CLINICA/
ESCLUSIONE
PRE
TRAPIANTO
CONTATTO
CONTATTO
RISOLTI; 145
IND 2° test; 51
INDETERMINATI; 33
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014
Distribuzione % valori IFNγγ UI/ml
100.0
95.6
90.0
NEG
POS
80.0
64.4
70.0
60.0
%
50.0
40.0
30.0
18.0
17.6
20.0
4.3
10.0
0.0
<0,20
da 0,21 a 0,34
da 0,35 a 0,7
da 0,71 a 1,5
>1,5
QTF-GZ: In caso di risultati vicini al valore di cut-off (0.2-0.7) si consiglia di ripetere l’indagine dopo 3-4
mesi per una corretta valutazione della risposta immunitaria.
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014
MOTIVAZIONI RIPETIZIONE TEST QUANTIFERON
QTF PRIMO TEST GZ N.181
49.7%
50
45
40
35
30
21.5%
25
16.6%
20
15
3.9%
10
7.7%
5
0
CONTROLLO OPERATORE
SANITARIO
CONTR.OP
SANITARIO
PRE TERAPIA
IMMUNODEPR.
CLINICA/DIAG ESCLUSIONE
CLINICA/
ESCLUSIONE
CONTATTO
CONTATTO
PRE
TRAPIANTO
AOU Città della Salute e della Scienza
test Quantiferon TB
da giugno 2007 a marzo 2014
CAMPIONI RIPETUTI
INTERPRETAZIONE DEI TEST IGRA SERIALI
I test basati su linfociti T sono dinamici e inclini a conversioni e
reversioni per la natura dell’infezione e della risposta immunitaria
Dovremo definire una soglia per la conversione
Nella nostra esperienza il test QTF-in Tube dimostra una buona
riproducibilità
Ulteriori studi sono necessari per rispondere alle domande ancora
aperte per la corretta interpretazione dei risultati dei test seriali
IGRA
Interpretazione ragionata dei risultati
QUANDO UTILIZZARE I TEST IGRA?
I test IGRA sono test indiretti che misurano una risposta
immunitaria dell’ospite verso antigeni specifici
La risposta immunitaria può essere variabile nel tempo ed
influenzata da diversi fattori
I test IGRA non sono diagnostici in senso assoluto ma si rivelano
estremamente utili in determinate situazioni cliniche
Presentano molti vantaggi e alcuni limiti rispetto alla Mantoux
Interpretazione ragionata dei risultati
Appropriatezza della richiesta
LINEE GUIDA CDC
2005
“QFT-G can be used in all circumstances in which
TST is currently used”
QFT-TB è raccomandato:
valutazione iniziale e successiva di persone con aumentato
rischio di ITBL
valutazione iniziale e successiva di persone con basso rischio di
ITBL, ma con elevata possibilità di esposizione
valutazione di persone con aumentata probabilità di infezione
QFT-TB non è raccomandato (per mancanza di un numero dati
sufficiente):
valutazione di persone con sospetta TB
studio dei contatti di caso di TB attiva
screening di bambini < 17 anni
conferma dei risultati Mantoux + (effetto booster?)
diagnosi di malattia da M.avium
LINEE GUIDA NICE 2006
National Institute for Health and Clinical Excellence
TRE strategie possibili:
1) uso della sola Mantoux: rapporto costo/efficacia mai vantaggioso
2) uso dei soli test su sangue: rapporto costo/efficacia vantaggioso quando la
prevalenza dell’infezione è tra il 10-40%
3) uso della Mantoux con conferma positivi col test su sangue : rapporto
costo/efficacia vantaggioso quando la prevalenza dell’infezione è maggiore del
40%
Se la prevalenza dell’infezione è < 10% nessuna strategia ha un rapporto
costo/efficacia più vantaggioso delle altre
Conferma della positività al test cutaneo
Esclusione diagnosi di MTB
Applicazione test immunologici per la diagnosi di
LMTB solo in gruppi ad alto rischio quando sia
applicabile la terapia preventiva
2007 CANADIAN GUIDELINES
IGRA are recommended for:
Contacts of active TB
Close contacts (HIGH RISK) can get both TST and IGRA and if either is positive,
be treated for LTBI
Casual contacts (LOW RISK) can have IGRA confirmation if TST positive to
verify infection vs BCG or MOTT
Immunocompromised
TST first, if negative do IGRA and if IGRA positive treat as LTBI
Low risk people who are TST positive
Do an IGRA, if positive consider as LTBI
IGRAs not recommended for:
Serial testing
Children
Immigrant screening
Diagnosing active TB
RACCOMANDAZIONI SULL’UTILIZZO DEI
NUOVI TEST IMMUNOLOGICI PER LA
DIAGNOSI DI ITBL
REGIONE PIEMONTE- OTTOBRE 2006
POSSIBILI STRATEGIE PER L’APPLICAZIONE DEI NUOVI TEST
Strategia A: uso del test cutaneo + uso dei test IFN-γγ solamente in
specifici gruppi di pazienti con condizioni cliniche particolari
Strategia B: utilizzo dei test IFN-γγ per la conferma dei test cutanei positivi
o con risultato non affidabile (pz immunodepressi)
Strategia C: sostituzione totale del test cutaneo con i test IFN-γγ
Nella situazione epidemiologica italiana la strategia B
appare quella con il migliore rapporto
costo/beneficio
RACCOMANDAZIONI SULL’UTILIZZO DEI
NUOVI TEST IMMUNOLOGICI PER LA
DIAGNOSI DI ITBL
REGIONE PIEMONTE- OTTOBRE 2006
Utilizzare solo se possibile attivare le procedure per la terapia
dell’infezione latente
No differenze sostanziali tra i due test su sangue
Preferibili i test su sangue in popolazioni caratterizzate da significativa
prevalenza di BGC+ e infezioni da MOTT
Preferibili in pazienti immunocompromessi
Non utilizzare per la diagnosi di TB attiva (solo supporto)
Adeguato addestramento del personale
RACCOMANDAZIONI SULL’UTILIZZO DEI
NUOVI TEST IMMUNOLOGICI PER LA
DIAGNOSI DI ITBL
REGIONE PIEMONTE- OTTOBRE 2006
SOGGETTI DA TESTARE
Conferma test cutanei positivi
Soggetti provenienti da paesi ad alta endemia
Soggetti appartenenti a categorie sociali particolari (senza fissa dimora,
carcerati ecc.)
Operatori sanitari
Contatti stretti (> 4h/settimana) di soggetti con tubercolosi
HIV-positivi
Soggetti con Mantoux-conversione recente (< 2 anni)
Pazienti affetti da silicosi, neoplasie ematologiche, tossicodipendenti,
immunodepressi
RACCOMANDAZIONI PER LA PREVENZIONE
DELLA TUBERCOLOSI NELLE STRUTTURE
SANITARIE
REGIONE PIEMONTE- DICEMBRE 2011
COSTI della DIAGNOSI di LTB
Necessarie analisi accurate di farmaco-economia che tengano conto anche
dell’impatto sociale delle strategie di prevenzione
Le diverse strategie in contesti di prevalenza diversa della TB evidenziano un
differente rapporto costo/beneficio
Le analisi disponibili sono difficilmente paragonabili
CONCLUSIONI
La tubercolosi è una patologia che è il
risultato dell’interazione complessa tra
micobatterio e sistema immunitario dell’ospite
Ancora molto deve essere chiarito sugli aspetti che
riguardano la persistenza dei micobatteri negli individui sani
(asintomatici)
La definizione di LTB è da ridiscutere perché LTB è una
condizione dinamica e variabile
I test per la valutazione delle risposta immunitaria devono
essere interpretati sempre tenendo in considerazione:
sensibilità, specificità, applicabilità, prevalenza dell’infezione,
anamnesi clinica, costi ecc
Le strategie da adottare per il controllo della tubercolosi
sono diverse e la scelta è complessa e può variare nel
tempo in relazione ai cambiamenti sociali, economici e
tecnologici
Tubercolosi: aspetti anatomo-patologici
G.De Rosa, T. Gallo, V.Sangiorgio, M. G. Papotti
Anatomia Patologica e Radiologia AO Mauriziano
Anatomia Patologica AO San Luigi Orbassano
Prospettiva storica…….
Diagnostica integrata
Anatomia Patologica
“Surgical Pathology” e Citodiagnostica
Microbiologia
Genetica Molecolare
Il ruolo del patologo oggi nella diagnostica della TBC
“Example given”
Soggetto di sex F, anni 35,
Provenienza: isole Filippine.
Clinica: adenopatia latero-cervicale
Eco: linfonodo ipoecogeno con “spots” calcifici
Fna con ago da 21 Gauge
“Example given”
II procedura di agoaspirazione per Laboratorio Microbiologia
Diagnosi
Linfoadenite granulomatosa epitelioide
necrotizzante ad eziologia tubercolare
Micobatteri identificati su striscio con la colorazione alla carbofucsina basica
sec Ziehl-Nielsen (costo procedura 0,50 Euro)
Conferma all’ esame microbiologico
“Back-ground” istopatologico:
il granuloma
“Back-ground” istopatologico:
il granuloma
IL-2
IFN-γ
Necrosi
Cell gigante
Cell epitelioidi
Tubercolosi polmonare:
il complesso primario
Tubercolosi polmonare:
il complesso primario
TBC disseminazione miliare
TBC disseminazione miliare: interessamento vascolare
Tubercolosi polmonare multibacillare
Necrosi confluente/ escavazione
“Uno sguardo nella letteratura”
Pag. 120
Identificazione morfologica micobatteri su tessuto
Identificazione morfologica micobatteri su
tessuto
•
•
•
•
Competenza
Consuetudine
“Time demanding”
Pazienza
Amplificazione gene-specifica della sequenza ITS
(Internal Transcribed Spacer) di micobatteri con metodo
PCR da materiale fissato in paraffina.
bp
M
NC
PC
200
S
Banda specifica
ca.270 bp
100
Lane M, marcatore di taglia 100bp;
Lane NC, controllo negativo (endometrio, fissato in paraffina);
Lane PC, controllo positivo (linfoadenite tubercolare, fissato in
paraffina);
Lane S, campione in esame.
“Uno sguardo nella storia”
Una lezione della storia…..
pandemia di AIDS anni ’80-’90
MAI complex
Try again
fail again
fail better
Samuel Beckett
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e
futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Costi della diagnostica:
appropriatezza
Giuseppina Viberti1,Emanuele Davide Ruffino2,3,
Elisa Camusso4
1
S.C.D.O.Patologia Clinica,2 S.C.Gestione Economico
Finanziaria e 3 Controllo di Gestione, 4 Scuola di
Specializzazione in Patologia Clinica dell’Università di
Torino
Azienda Ospedaliera Universitaria
San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Domande
1. Perché
un percorso diagnostico corretto per TB contribuisce ad
utilizzare al meglio le risorse disponibili?
2. Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi ed
un trattamento corretti della TB ?
3. Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB ?
Costi della diagnostica:appropriatezza
G. Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
Il concetto di Salute è cambiato nel tempo:
assenza di
malattia fisica
benessere
psichico
ambiente
Costi della diagnostica:appropriatezza
G. Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
In questo percorso, la cura del malato
tubercolare è passata dalla misericordia
di alcuni Santi tra cui San Luigi
Gonzaga, all’assistenza offerta ad ogni
individuo come recita la Costituzione
all’art.32.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
In questo contesto cresce l’interesse per l’origine sociale della malattia.
I principali fattori influenti sulla salute vengono identificati in:
• condizioni igieniche
• distribuzione del reddito e organizzazione del lavoro
• ambiente e condizioni sociali
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
Il concetto di salute può avere tre approcci interpretativi:
• Approccio biomedico: salute intesa come “stato fisiologico del corpo umano”
• Approccio soggettivo: il concetto di salute assume una dimensione “relativa” in
quanto la persona malata diviene l’unica unità di analisi
• Approccio funzionale:la salute è una condizione di armonioso equilibrio fisico e
psicologico dell’individuo dinamicamente integrato nel suo ambiente sociale
Costi della diagnostica:appropriatezza
G. Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
La malattia tubercolare diventa quindi un
fenomeno sociale di cui la collettività deve farsi
carico. Si è passati quindi dall’allontanare il
soggetto
malato
con
la
costruzione
dei
sanatori (il San Luigi era uno di questi), visti
spesso con sospetto dalla popolazione, ad un
concetto positivo che vede la società come
soggetto in grado di prevenire e gestire il
fenomeno.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
A giudizio dell’OMS, il SSN italiano ha raggiunto nel tempo un ottimo livello
nella copertura sanitaria. Tali risultati sono ora in discussione sia per la
difficoltà nel sostenere le spese in questa fase di recessione economica,
sia per l’arrivo sempre più consistente di soggetti provenienti da altri paesi.
La TB è un esempio di come il nostro sistema sia riuscito nel tempo
a debellare quasi del tutto una patologia severa che ora si ripresenta
con forme anche più resistenti del passato.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
Attualmente abbiamo risorse sempre più limitate e solo con un’azione
manageriale che investa in modo saggio e mirato per il futuro non
rischieremo di trovarci a sopportare costi maggiori a fronte di pari o inferiori
risultati.
Non dobbiamo più costruire sanatori
ma investire in indagini appropriate,
specialistiche e accurate, laddove
serve, valorizzando le
professionalità e l’esperienza.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Perché una diagnosi corretta contribuisce ad utilizzare al meglio le risorse ?
Evoluzione dei concetti di salute,malattia e assistenza sanitaria
Nell’attuale situazione,è necessario individuare le scelte economiche e sociali
da effettuare per rispondere ai bisogni sanitari ottimizzando l’uso delle risorse
disponibili in base al livello di conoscenze; in quest’ottica le attività
epidemiologiche e diagnostiche appaiono quindi indispensabili per una corretta
attività di prevenzione e terapeutica.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
La TB è una malattia difficile ma ciò che conta per una rapida e completa
guarigione è una diagnosi precoce, affidabile, eseguita da personale
esperto ed un corretto e completo trattamento.
In Europa quasi tutti i Paesi hanno sviluppato politiche di informazione e
prevenzione per i cittadini e per i medici; eccone qualche esempio
Stop-TB Italia onlus
Lombardia
Svizzera
Piemonte
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
•Stop TB Italia Onlus nasce nel 2004 come partner italiano della
Stop TB Partnership di Ginevra che è l’organizzazione operativa
OMS per la lotta alla tubercolosi nel mondo.
•Nel suo staff sono presenti esperti impegnati nei principali campi
di lotta alla malattia (pneumologi, infettivologi microbiologi)
che da anni operano nei paesi ad alta endemia, fornendo
assistenza tecnica in loco per il controllo della tubercolosi.
•L’Italia vanta una grande tradizione nella cura e controllo della
Tubercolosi e gli Italiani sono ancora tra i migliori esperti al
mondo nel controllo della malattia.
•Stop TB Italia Onlus ha il compito di valorizzare la tradizione
medica italiana e proseguire la lotta alla TB con l’obiettivo
ambizioso di sconfiggerla in Italia e nei paesi più poveri dove è
endemica.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Ieri..
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Oggi..
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Oggi..
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti.E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Oggi..
MEDICI SENZA
FRONTIERE propone un
appello da sottoscrivere on
line su
www.msf.it/TBmanifesto.
Le firme raccolte verranno
consegnate a fine maggio
all’Assemblea generale
dell’OMS che dovrà
discutere i prossimi passi
nella risposta globale alla TB
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Lombardia
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
L’impegno
della
Lega
polmonare
svizzera
La Lega polmonare e il punto di consultazione
per tutti coloro che affrontano una qualsiasi
forma di malattia polmonare o delle vie
respiratorie: persone colpite e loro congiunti,
medici,autorità, ricercatori e loro istituzioni,
organizzazioni che si occupano dei temi della
sanità pubblica e media.
La Lega polmonare svizzera e le 23 Leghe
polmonari cantonali si adoperano, con attività
di consulenza, sostegno, prevenzione e ricerca,
a favore di vie respiratorie e polmoni sani, una
migliore salute e un’aria più pulita
Svizzera
Ulteriori informazioni:
www.legapolmonare.ch/tubercolosi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Piemonte
Dalla
fine
del
1990
il
Seremi
di
Alessandria in qualità di componente
della Commissione Regionale TB (del.
Reg 31-27361 del 5 luglio 1999) coordina
le attività di sorveglianza, prevenzione e
controllo della TB in Piemonte sulla base
di un Protocollo che definisce le varie
attività.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Cosa si può fare per sensibilizzare la popolazione ad una diagnosi e un
trattamento corretti della TB ?
Piemonte
La situazione epidemiologica attuale e le strategie di contrasto alla TB a
livello nazionale e internazionale hanno suggerito, a livello piemontese,
alcuni interventi specifici mirati al miglioramento delle azioni di
sorveglianza, prevenzione, cura e controllo della TB quali:
• formazione continua del personale medico e infermieristico,
• individuazione di centri di riferimento clinico ed igienistico,
• riordino e razionalizzazione della rete dei laboratori di diagnosi,
• miglioramento ed integrazione delle sorveglianze epidemiologiche,
• azioni di educazione sanitaria verso gruppi e soggetti a rischio,ecc
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB?
Nel 2013 sono state
eseguite 940 ricerche
per M. Tubercolosis.
940 ricerche MT
1271 richieste
4508 prestazioni
Esempio di controllo di gestione della malattia
tubercolare presso la S.C.D.O. Patologia Clinica
dell’A.O.U.San Luigi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB?
I positivi sono praticamente
stati tutti filtrati (ed inviati)
dagli pneumologi (DS)
Analisi dei flussi delle richieste
per ricerca MT– anno 2013
Numero di
richieste
Risultati positivi
(su 42 ABG eseguiti)
C - ambulatoriali esterni
(centro prelievi, DS, etc..)
350
5
C4 – Interni
(ricoverati in degenza, DH)
801
27
C5 – altri ospedali
121
10
Provenienza
I positivi sono praticamente tutti
provenienti dalle pneumologie di altri
ospedali ->dispersione dei casi
Esempio di controllo di gestione della
malattia tubercolare presso la S.C.D.O.
Patologia Clinica dell’A.O.U.San Luigi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G. Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
APPROPRIATEZZA!
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB?
Analisi dei flussi delle richieste per ricerca MT– anno 2013 –
PER INTERNI (C4)
Provenienza reparti
Numero di richieste
Risultati positivi
Reparti pneumologici
(MAR degenza e DH)
527
24
Altri reparti indirizzo medicina
155
1
(P.S.)
Altri reparti indirizzo chirurgia
119
2
(1 ch toracica,1 urologia)
Totale
801
27 ABG eseguiti
APPROPRIATEZZA!
Esempio di controllo di gestione della
malattia tubercolare presso la S.C.D.O.
Patologia Clinica dell’A.O.U.San Luigi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB?
Sistema completo per esecuzione ricerca M. Tubercolosys
Esempio di controllo di gestione della
malattia tubercolare presso la S.C.D.O.
Patologia Clinica dell’A.O.U.San Luigi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB?
ANALISI DEI COSTI (prezzi in euro, IVA esclusa) per eseguire la
diagnostica di laboratorio della TB presso ns lab.– anno 2013
Reagenti (terreni di coltura, reagenti, antibiogramma, ect)
38.900
calcolato come consumato per prodotto
Coloranti (colorazione vetrini ….. e fluorescenza)
7.600
Noleggio ed Assistenza (strumenti analitici, coloritori, etc)
22.600
Totale
Ricerca M. Tubercolosys
Costo
Positiva (antibiogramma eseguito
o paziente positivo)
396
Negativa
36
69.100
Appropriatezza
N. eseguite organizzativa
Esempio di controllo di gestione della
malattia tubercolare presso la S.C.D.O.
Patologia Clinica dell’A.O.U.San Luigi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
42
885
Appropriatezza
prescrittiva
APPROPRIATEZZA!
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Quali sono i costi del percorso diagnostico in laboratorio della TB?
ANALISI DEI COSTI (prezzi in euro, IVA esclusa) per eseguire la
diagnostica di laboratorio della TB presso ns lab.– anno 2013
Costo totale
(reagenti, coloranti, noleggio)
Valorizzazione delle prestazioni
(rimborso sec.tariffario SSR)
69.100
71.800
Non è compreso il costo del personale: un tecnico di laboratorio che si
occupa a tempo pieno della TB + un dirigente al 30% del tempo-lavoro.
Il capitale umano: chi si occupa di TB in laboratorio necessita di capacità
specialistiche ed esperienza non solo nella lettura del vetrino, ma nella gestione
del singolo caso dove è indispensabile la collaborazione con il clinico.
Costi fissi (luce, riscaldamento, rifiuti, informatica, etc): non sono inclusi
perché condivisi con il resto del laboratorio.
Costi strutturali: la diagnostica microbiologica completa per la TB richiede un
ambiente idoneo e dedicato con investimenti economici iniziali da ammortizzare
nel tempo.
Esempio di controllo di gestione della
malattia tubercolare presso la S.C.D.O.
Patologia Clinica dell’A.O.U.San Luigi
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Conclusioni
L’attività di formazione, prevenzione, diffusione corretta delle
informazioni è fondamentale per un percorso diagnostico e terapeutico
accurato.
La diagnostica di laboratorio deve essere eseguita in pochi laboratori
specializzati preferibilmente negli ospedali dove si curano questi pazienti
creando un “percorso virtuoso” fra diagnostica e clinica.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Conclusioni
Questi laboratori specialistici devono collaborare fra loro per
realizzare non solo economie di scala, ma migliorare le performance
diagnostiche ed essere un punto di riferimento per i laboratori degli altri
ospedali dove questa diagnostica non deve essere eseguita o deve
essere limitata ad un primo livello, sulla base delle caratteristiche cliniche
e organizzative con la realizzazione di un processo di appropriatezza
organizzativa indispensabile in un periodo di forte restrizione economica.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Conclusioni
Un costante controllo di gestione dell’attività ci può consentire una
valutazione precisa dei costi e aiutare nelle decisioni organizzative
L’appropriatezza prescrittiva è fondamentale per un corretto percorso
diagnostico e per un utilizzo adeguato delle risorse economiche e umane
in costante riduzione.
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti,E.D.Ruffino,E.Camusso
Percorso diagnostico della malattia tubercolare: presente e
futuro
Pinerolo, 7 maggio 2014
Grazie a tutti per l’attenzione…
…Un grazie in particolare al personale tecnico e dirigente del settore di
Microbiologia della S.C.D.O. Patologia Clinica dell’A.O.U.San Luigi Gonzaga
Costi della diagnostica:appropriatezza
G.Viberti, E.D.Ruffino,E.Camusso

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