Corso di Laurea In Chimica e Tecnologie Farmaceutiche Anno Accademico 2014-2015 CONTROLLO E SICUREZZA DEI PROCESSI PRODUTTIVI IN AMBITO FARMACEUTICO La convalida nell’industria farmaceutica Organizzazione degli stabilimenti e attività connesse Prof. L.Tognotti Dipartimento di Ingegneria Civile e Industriale Sommario • Introduzione: evoluzione storica della «convalida» • La struttura ed organizzazione di uno stabilimento farmaceutico • La normativa • Le Buone Pratiche di Fabbricazione • La convalida • Esempi Introduzione Tutti i processi di produzione di un farmaco devono essere convalidati. • Cosa significa convalidati? Significa che il processo è stato sfidato e verificato per dimostrare la sua riproducibilità e la sua capacità di produrre nel tempo lotti di farmaco conformi alle specifiche richieste. Per poter dimostrare questo assunto bisogna conoscere il processo in ogni aspetto (bio-chimico ed ingegneristico) al fine di determinarne le fasi critiche e introdurre le relative azioni per valutare l’impatto di tali fasi sulla produzione del farmaco. La convalida è nata e cresciuta insieme allo sviluppo delle Buone Pratiche di Fabbricazione (BPF o GMP) e rappresenta la logica conseguenza della loro evoluzione. Evoluzione storica del concetto di convalida Theodore Roosvelt si trovò, il 30 Giugno 1906, nella necessità di promulgare una legge, il "Food and Drug Act: "Food and Drug Administration" (FDA), l'ente che sovrintende al controllo della produzione dei farmaci e degli alimenti negli Stati Uniti d'America. • In quel periodo era stato pubblicato un libro, "The Jungle" di Upton Sinclair, che, descrivendo le condizioni in cui la carne veniva lavorata nei macelli di Chicago, in poco tempo ne aveva fatto ridurre il consumo del 50%. Le condizioni igieniche descritte nel libro erano poi state confermate da un controllo governativo. Con questa legge il governo degli USA aveva voluto trasmettere il concetto che è alla base delle BPF (GMP) : PREVENIRE LA CONTAMINAZIONE, • Nel 1937 era uscito sul mercato un Elisir di Sulfanilamide; il veicolo usato per la sua preparazione era il glicole dietilenico. Ci furono 100 morti prima che si riuscisse a identificare la causa dei decessi ed a ritirare il prodotto dal mercato. Questo portò, nel 1938, alla creazione del "Food, Drug and Cosmetic Act« (FD&C Act). Con questa legge si voleva trasmettere un altro messaggio fondamentale nella storia delle BPF: GARANTIRE LA SICUREZZA DEL PRODOTTO Evoluzione storica del concetto di convalida • 4 Luglio 1962: i giornali riportarono la storia del Talidomide. Il presidente John E Kennedy convocò con urgenza il Congresso degli USA. All'unanimità furono approvati alcuni emendamenti alla legge del 1938, controversi e in sospeso da tempo (Kefauver-Harris Amendments), che portarono alla creazione delle prime Buone Pratiche di Fabbricazione Il messaggio trasmesso da queste disposizioni fu: DIMOSTRARE L'ATTIVITÀ DEL PRODOTTO Nel 1976 la FDA propose una serie di modifiche alle GMP perché, così come scritte, erano difficili da applicare. Le proposte che venivano approvate comprendevano la cGMP o "current Good Manufacturing Practices" per i nuovi farmaci e per i nuovi dispositivi medici, e le GLPs, o "Good Laboratory Practices" che venivano a interessare gli studi preclinici. • Negli anni immediatamente successivi all'approvazione di queste norme, le pratiche di convalida dei processi che portavano a prodotti sterili o prevedevano produzioni in asepsi venivano sviluppate e tradotte in una scienza precisa. • Nel 1980 B.T. Loftus, allora direttore della FDA, cominciò a dare della convalida la seguente semplice e lineare definizione: Validation: establishing documented evidence that a system does what it purports to do Introduzione: evoluzione storica del concetto di convalida Le nuove proposte richiedevano la preparazione di più di 100 differenti procedure scritte da tenere e seguire; pure significativo è il fatto che queste procedure dovessero essere "validated". • Sempre agli inizi degli anni 1980, FDA e industria cominciarono a rivolgere la loro attenzione anche ai processi che non richiedevano fasi di sterilizzazione. • Nel marzo 1983 FDA propose una bozza di "Guideline" specifica per la Convalida di processo che un anno più tardi, modificata in base ai commenti ricevuti, uscì come versione definitiva • Si rendeva contemporaneamente necessario chiarire il significato di molti termini. A questa necessità rispondeva l'articolo di K.G. Chapman, su Pharmaceutical Technology, Agosto 1983: "A Suggested Validation Lexicon". evoluzione storica del concetto di convalida Nello stesso anno esce un'altra guida FDA: "Guide to Inspections of Computerized Systems in Drug Processing"dove sono riportate frasi del tipo: "It is vital that a firm have assurance that computer program ... will consistently perform as they are supposed to within pre-established operational Contemporaneamente si sviluppa il concetto che le attrezzature da usare in produzione devono essere pulite in modo adeguato con metodi convalidati. Sono del 1984 le prime pubblicazioni in tal senso, esempio: S.W. Harder, The Validation of Cleaning Procedures; Pharmaceutical Technology Maggio 1987: La FDA pubblica un altro pilastro nella storia della Convalida: "Guideline on General Principles of Process Validation" dove la definizione di convalida viene data nella forma ancora attualmente valida, almeno per il mondo che rientra sotto l'influenza americana: • Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes. Nella stessa guida esiste anche la definizione del documento fondamentale per un corretto svolgimento delle attività di convalida: il protocollo di convalida Validation Protocol: A written Plan stating how validation will be con-ducted, including test parameters, product characteristics, production equipment, and decision points on what constitutes acceptable test results. evoluzione storica del concetto di convalida In Europa, nel Gennaio 1989 sono pubblicate le norme che disciplinano i medicinali nella Comunità europea. In particolare, nel volume IV, guida alle Norme di Buona Fabbricazione dei medicinali, compaiono i termini "convalida" e "convalidare" per tutte le attività produttive e analitiche. • Convalida: Azione consistente nel provare, conformemente alle norme di buona fabbricazione, che una procedura, un determinato processo, un'attrezzatura, un materiale, un'attività o un sistema producono effettivamente i risultati specificati (cfr. anche la voce "qualificazione"). • Qualificazione: Azione consistente nel dimostrare che una data attrezzatura funziona correttamente e dà effettivamente i risultati previsti. Al termine "convalida" viene talvolta attribuito un senso più lato che comprende anche il concetto di qualificazione. Da quanto sopra risulta che quando si parla di convalida non si può parlare semplicemente di convalida di processo. Pur essendo questo il fine di tutte le attività di convalida, prima di dedicarsi ad essa occorre assicurarsi che tutto il mondo che ruota attorno alla produzione, dagli ambienti alle macchine, dai metodi analitici ai sistemi informatici, sia sotto controllo. Coordinare tutto questo diventa complesso, richiedendo la preparazione di un altro documento, o altri documenti, che permettano di programmare e pianificare tutte le attività necessarie. Tale documento prende il nome di: Piano Generale di Convalida L’organizzazione in una industria farmaceutica La convalida nell’industria farmaceutica • La produzione farmaceutica è organizzata in base alla struttura della Società • Quartiere generale In caso di società multinazionali sono spesso presenti organizzazioni che raggruppano stabilimenti con tipologie di produzione simili e che operano in differenti nazioni, o stabilimenti differenziati per tipologia di prodotti e mercati • Stabilimento forme solide Ad esempio in una realtà multinazionale possono essere presenti sul territorio italiano diverse realtà industriali focalizzate per tipologia di processo e/o /forma farmaceutica e centri di ricerca. Stabilimento Forme iniettabili • Stabilimento di sintesi • 2 Le tipologie di prodotti e la specializzazione Gli stabilimenti sono generalmente specializzati per forme farmaceutiche: • API (Active Pharm. Ingredients) • Solide - compresse, capsule, confetti • Iniettabili - fiale, flaconi, liofilizzati • Per uso topico, creme, ecc.. • Prodotti strategici innovativi, stabilimenti di “lancio” nuovi prodotti • OTC (Over-the-counter), farmaci da banco, stabilimenti con prodotti consolidati I Prodotti farmaceutici sono “regolamentati” praticamente in tutti gli aspetti del loro ciclo di vita Esempio di Process Flow Diagram e di tipologie di «facilities» Esempio di planimetria con impianti e servizi tecnici (HVAC, acque, azoto) I principali processi in uno stabilimento produttivo (1) 1. Gestire la domanda dei mercati e dei clienti 2. Integrare know-how, impianti e risorse nel piano di produzione a lungo termine 3. Sviluppare il piano di fornitura dei prodotti finiti 4. Acquistare materiali o prodotti 5. Ricevere e controllare i materiali 6. Pianificare le attività produttive 7. Dispensare il materiale per la produzione 8. Trasformare i materiali • 3 I principali processi in uno stabilimento produttivo (2) 9. Assicurare la qualità del prodotto 10. Spedire i prodotti 11. Assicurare la manutenzione degli impianti 12. Monitorare prodotti, processi e performance economica per aggiustare i parametri come necessario 13. Definire e monitorare i requisiti informativi per supportare il processo 14. Monitorare la qualità del prodotto e lo stato delle azioni correttive e di miglioramento • 3 Organigramma di uno stabilimento farmaceutico Norme, buone pratiche e (molta) documentazione (1) • L’industria farmaceutica è un’industria fortemente “normata” • La “certificazione” in questo tipo di industria è cogente e non su base volontaria • Per potere produrre in Europa uno stabilimento farmaceutico deve essere autorizzato alla produzione di medicinali nelle specifiche forme farmaceutiche da parte delle Autorità Sanitarie del paese nel quale si trova. • Ogni singolo prodotto deve essere registrato nel paese dove è commercializzato. • Ogni singolo lotto di prodotto viene autorizzato per il mercato dopo approvazione da parte di una Persona Qualificata Norme, buone pratiche e (molta) documentazione (2) • La registrazione viene conferita dalle Autorità Sanitarie del Paese dopo una valutazione della documentazione concernente il farmaco stesso (dossier di registrazione) • Inoltre la società deve dimostrare di ottemperare alle Norme di Buona Fabbricazione vigenti nei paesi nei quali produce e nei quali viene commercializzato il prodotto. • Oltre a questo l’industria deve ottemperare a tutte le leggi e le normative vigenti • In molti casi si sceglie anche di ottemperare alle normative ISO (Qualità, Sicurezza, Ambiente) Gestione di uno stabilimento farmaceutico: QMS • La Direzione definisce gli obiettivi strategici per consentire allo stabilimento di conseguire i risultati di business. • Vengono definiti obiettivi annuali che diventano parte dell’attività dei dipendenti • per dirigenti e quadri, generalmente rappresentano una parte variabile della retribuzione • Il raggiungimento degli obiettivi viene monitorato con frequenza periodica, controllando l’andamento dei indicatori chiave di performance. Esempi di indicatori chiave di performance • Produttività (ore uomo/milioni pezzi prodotti) • Resa (% prodotto su teorico) • Reclami del mercato (n°/milioni pezzi prodotti) • Right First Time (n° lotti prodotti senza deviazioni/ n°lotti prodotti totali) • Tempo di ciclo (n° giorni da inizio lavorazione a completamento del ciclo produttivo) La normativa La convalida nell’industria farmaceutica Normativa Comunitaria e Nazionale La produzione di farmaci nella UE è regolamentata dalla direttiva 2001/83/CE, recepita dall’Italia con il Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219, che rappresenta un testo unico relativo ai medicinali per uso umano. • Il legislatore ha scelto di codificare tutta la materia farmaceutica. I temi trattati sono, quindi, numerosi. • In particolare, è stato rivisto ed è stato scritto in maniera organica tutto quanto concerne la buona prassi di fabbricazione relativa ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione • Il decreto è costituito da 160 articoli, il Titolo IV si riferisce a Produzione e Importazione DLgs.219: Articolo 50 Comma 1: Nessuno può produrre sul territorio nazionale, anche a scopo di esportazione, un medicinale senza l’autorizzazione dell’AIFA, la quale è rilasciata previa verifica ispettiva diretta ad accertare che il richiedente dispone di personale qualificato e di mezzi tecnico-industriali conformi a quanto previsto dalle lettere b) e c) del comma 2 ……………………….. Comma 2: Per ottenere l’autorizzazione alla produzione, il richiedente è tenuto a: a)specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende produrre o importare, nonché il luogo della produzione e dei controlli; b)disporre, per la produzione o l’importazione degli stessi medicinali, di locali, attrezzatura tecnica e strutture e possibilità di controllo adeguati e sufficienti, sia per la produzione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali; c)disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell’articolo 52 del presente decreto Art.51 Obblighi del produttore • Adeguamento alle norme di buona fabbricazione 1. Il titolare dell’autorizzazione alla produzione è tenuto a: a) disporre di personale adeguato alla produzione e ai controlli che effettua; b) vendere i medicinali autorizzati, in conformità del presente decreto e delle altre disposizioni legislative e regolamentari in vigore c) consentire in qualsiasi momento l’accesso ai suoi locali agli ispettori designati dall’AIFA; d) mettere a disposizione della persona qualificata di cui all’articolo 52 tutti i mezzi necessari per permetterle di espletare le sue funzioni; e) Conformarsi ai principi e alle linee guida sulle norme di buona fabbricazione dei medicinali, di cui al capo II del presente titolo, e alle ulteriori direttive al riguardo emanate dalla Comunità europea e utilizzare come materie prime farmacologicamente attive solo sostanze prodotte secondo le linee guida dettagliate sulle norme di buona fabbricazione delle materie prime AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco http://www.agenziafarmaco.gov.it/it Le verifiche ispettive effettuate dall’AIFA sono riconosciute dalle altre Agenzie della Comunità Europea e dei paesi per i quali è in vigore un atto di Mutuo Riconoscimento (es. Canada) Altri governi operano autonomamente nel caso di esportazione verso i loro paesi, effettuando ispezioni e verifiche (es. Stati Uniti, FDA) L'AIFA opera sulla base degli indirizzi e della vigilanza del Ministero della Salute, in autonomia, trasparenza ed economicità. • Le aree di intervento dell'Agenzia • Autorizzazione all'Immissione in Commercio Farmacovigilanza Sperimentazione Clinica • Ispezioni: l'AIFA vigila e controlla le Officine di Produzione delle Aziende farmaceutiche per garantire la qualità della produzione dei farmaci e delle materie prime (GMP) • Informazione • Promozione della ricerca • Governo della spesa farmaceutica Capo II: Linee guida sulle norme di buona fabbricazione • Art. 59 Definizioni …………………………………… c) Norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative all’assicurazione della qualità che garantiscono che i medicinali sono prodotti e controllati secondo norme di qualità adeguate all’uso cui sono destinati …………………………………………….. Art. 60. Linee guida comunitarie 1. Per interpretare i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione, i produttori e le autorità competenti tengono conto delle linee guida dettagliate di cui all’articolo 47, secondo paragrafo, della direttiva 2001/83/CE, pubblicate dalla Commissione nella «Guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e dei medicinali in fase di sperimentazione» Art. 61 Conformità alle norme di buona fabbricazione 1. Il produttore fa sì che le operazioni di produzione sono conformi alle norme di buona fabbricazione e all’autorizzazione alla produzione. Questa disposizione si applica anche ai medicinali destinati esclusivamente all’esportazione …………………………………………………………………………… EU Legislation – Eudralex http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev4.htm The body of European Union legislation in the pharmaceutical sector is compiled in Volume 1 and Volume 5 of the publication "The rules governing medicinal products in the European Union". • Volume 1 - EU pharmaceutical legislation for medicinal products for human use • Volume 5 - EU pharmaceutical legislation for medicinal products for veterinary use The basic legislation is supported by a series of guidelines that are also published in the following volumes of "The rules governing medicinal products in the European Union": http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol1/index_en.htm • Volume 2 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use • Volume 3 - Scientific guidelines for medicinal products for human use • Volume 4 - Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use • Volume 6 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use • Volume 7 - Scientific guidelines for medicinal products for veterinary use • Volume 8 - Maximum residue limits • Volume 9 - Guidelines for pharmacovigilance for medicinal products for human and veterinary use • Volume 10 - Guidelines for clinical trial • Medicinal products for paediatric use, orphan, herbal medicinal products and advanced therapies are governed by specific rules. • Eudralex CD V29 - September 2014 ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htmhttp:// ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htmhttp:// Riferimenti normativi e linee guida • EU GMP Vol. IV – Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products • EU GMP Vol.IV Annex 15 – Qualification and Validation • ICH The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ICH Q8, Q9 e Q10 • US 21 CFR Part 210 & 211 - cGMP for finished pharmaceuticals • ISPE -International Society for Pharmaceutical Engineering, Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) Guide Version 5, 2008 • ISPE Pharmaceutical Engineering Guides: Commissioning & Qualification • PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) and the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme) )Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, etc.), Document PI 006-1 Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use Chapter 1 : Pharmaceutical Quality System 1.1 Quality Management is a wide-ranging concept, which covers all matters, which individually or collectively influence the quality of a product. It is the sum total of the organised arrangements made with the objective of ensuring that medicinal products are of the quality required for their intended use. Quality Management therefore incorporates Good Manufacturing Practice. 1.2 GMP applies to the lifecycle stages from the manufacture of investigational medicinal products, technology transfer, commercial manufacturing through to product discontinuation. However the Pharmaceutical Quality System can extend to the pharmaceutical development lifecycle stage as described in ICH Q10, which while optional, should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities. ICH Q10 is reproduced in Part III of the Guide and can be used to supplement the contents of this chapter. 1.3 The size and complexity of the company’s activities should be taken into consideration when developing a new Pharmaceutical Quality System or modifying an existing one. The design of the system should incorporate appropriate risk management principles including the use of appropriate tools. While some aspects of the system can be company-wide and others site-specific, the effectiveness of the system is normally demonstrated at the site level. 1.4 A Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that: (1) (i) Product realisation is achieved by designing, planning, implementing, maintaining and continuously improving a system that allows the consistent delivery of products with appropriate quality attributes; (ii) Product and process knowledge is managed throughout all lifecycle stages; (iii) Medicinal products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of Good Manufacturing Practice; (iv) Production and control operations are clearly specified and Good Manufacturing Practice adopted; (v) Managerial responsibilities are clearly specified; (vi) Arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials, the selection and monitoring of suppliers and for verifying that each delivery is from the approved supply chain; (vii) Processes are in place to assure the management of outsourced activities. (viii) A state of control is established and maintained by developing and using effective monitoring and control systems for process performance and product quality. 1.4 A Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that: (2) (ix) The results of product and processes monitoring are taken into account in batch release, in the investigation of deviations, and, with a view to taking preventive action to avoid potential deviations occurring in the future. (x) All necessary controls on intermediate products, and any other in-process controls and validations are carried out; (xi) Continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge. (xii) Arrangements are in place for the prospective evaluation of planned changes and their approval prior to implementation taking into account regulatory notification and approval where required; (xiii) After implementation of any change, an evaluation is undertaken to confirm the quality objectives were achieved and that there was no unintended deleterious impact on product quality; 1.4 A Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that: (3) (xiv) An appropriate level of root cause analysis should be applied during the investigation of deviations, suspected product defects and other problems. This can be determined using Quality Risk Management principles. In cases where the true root cause(s) of the issue cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those. Where human error is suspected or identified as the cause, this should be justified having taken care to ensure that process, procedural or system based errors or problems have not been overlooked, if present. Appropriate corrective actions and/or preventative actions (CAPAs) should be identified and taken in response to investigations. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed, in line with Quality Risk Management principles. (xv) Medicinal products are not sold or supplied before a Qualified Person has certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the Marketing Authorisation and any other regulations relevant to the production, control and release of medicinal products; (xvi) Satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the medicinal products are stored, distributed and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf life; (xvii) There is a process for self-inspection and/or quality audit, which regularly appraises the effectiveness and applicability of the Pharmaceutical Quality System. Responsability, Management review 1.5 Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective Pharmaceutical Quality System is in place, adequately resourced and that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organisation. Senior management’s leadership and active participation in the Pharmaceutical Quality System is essential. This leadership should ensure the support and commitment of staff at all levels and sites within the organisation to the Pharmaceutical Quality System. 1.6 There should be periodic management review, with the involvement of senior management, of the operation of the Pharmaceutical Quality System to identify opportunities for continual improvement of products, processes and the system itself. 1.7 The Pharmaceutical Quality System should be defined and documented. A Quality Manual or equivalent documentation should be established and should contain a description of the quality management system including management responsibilities. Pharmaceutical Quality System Le Norme di buona fabbricazione (GMP) La convalida nell’industria farmaceutica Norme di buona fabbricazione (1) Le norme di buona fabbricazione (GMP) riguardano tanto la produzione quanto il controllo della qualità. I requisiti fondamentali della GMP sono: 1.tutti i processi di produzione devono essere chiaramente definiti e sistematicamente riesaminati alla luce dell’esperienza e si deve poter dimostrare che i medicinali fabbricati presentino costantemente la qualità richiesta e risultino conformi alle specifiche ad essi applicabili; 2.le fasi critiche dei processi di fabbricazione e le modifiche significative a detto processo devono essere convalidate; 3.si deve disporre di tutte le infrastrutture necessarie all’applicazione delle GMP tra cui: • a) personale con qualifiche e addestramento adeguati, • b) locali e spazio adeguati, • c) servizi ed attrezzature adeguati, • d) materiali, contenitori ed etichette corretti, Norme di buona fabbricazione (2) 4. le istruzioni e le procedure siano scritte in forma esplicativa con un linguaggio chiaro e privo di ambiguità specificamente applicabile alle infrastrutture esistenti; 5. gli operatori siano addestrati ad eseguire in modo corretto le procedure; 6. nel corso della fabbricazione si redigano a mano e/o mediante appositi strumenti, documenti da cui risulti che tutte le fasi richieste dalle procedure e dalle istruzioni definite si sono effettivamente svolte (registrazioni) e che il prodotto soddisfa le aspettative in termini tanto di quantità che di qualità; eventuali deviazioni significative andranno registrate integralmente ed esaminate; 7. i documenti di fabbricazione, distribuzione compresa, che consentono di tracciare la cronistoria completa di un dato lotto siano archiviati in forma comprensibile e accessibile; Convalida • Nell'industria farmaceutica la validazione o convalida o validation è una serie di attività che l'officina produttiva deve eseguire allo scopo di dimostrare la ripetibilità di un qualsiasi processo utilizzato nella produzione di farmaci ad uso umano o veterinario. • La ripetibilità è altresì correlata alla capacità del processo di rendere un prodotto che sia conforme alle specifiche di riferimento i cui limiti sono stati dichiarati ai Ministeri della Salute dei paesi a cui è destinato il farmaco. • Lo scopo del Validation è quindi di dimostrare che un determinato processo o sottoprocesso sia ripetibile fornendo un prodotto le cui caratteristiche soddisfano le specifiche definite. La Convalida è una delle attività inserite nelle norme di buona fabbricazione (NBF) o Good Manufacturing Practice (GMP) a cui il settore produttivo farmaceutico deve riferirsi per approntare un sistema di qualità efficace. Da notare che la buona riuscita delle attività correlate alla convalida (e la corretta documentazione delle stesse) è "vincolante" per l'approvazione del farmaco presso i Ministeri della Salute, e quindi per il rilascio sul mercato dei lotti di prodotto. Convalida vs Qualifica CONVALIDA: Evidenza documentale che lo specifico processo sia in grado di dar luogo in modo riproducibile (e quindi con elevato grado di sicurezza) ad un prodotto conforme alle specifiche e alle caratteristiche di qualità stabilite QUALIFICA: Evidenza documentale, che tutti i locali, sistemi e le apparecchiature siano adeguatamente installati e che funzionino correttamente fornendo i risultati attesi (spesso fase iniziale di un processo di convalida) Ciclo di vita della convalida • Tutte le prove e le verifiche da eseguire dovranno avvenire con modalità stabilite in appositi protocolli di convalida, che saranno redatti in accordo con le vigenti normative nazionali ed internazionali. La qualificazione di attrezzature, impianti e sistemi di controllo è solitamente distinta nelle fasi di Installation, Operational, e Performance Qualification. • La strategia che si usa adottare viene descritta nel diagramma (da GaMP) Ciclo di vita nella convalida •DESIGN QUALIFICATION (DQ) Verifica documentata che il design proposto per la realizzazione di un impianto, un’attrezzatura o, più in generale, di un sistema, è in grado di soddisfare gli obiettivi prefissati in piena conformità ai requisiti cGMP •INSTALLATION QUALIFICATION (IQ) Verifica documentata che il sistema installato risulta conforme alle specifiche concordate con il costruttore e al design approvato •OPERATIONAL QUALIFICATION (OQ) Verifica documentata che il sistema, così come è stato installato, funziona come previsto, operando all’interno dei range stabiliti. •PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ) Verifica documentata che il sistema, inserito nel processo (e quindi collegato con le attrezzature, gli impianti e i servizi necessari) può operare efficacemente e in modo riproducibile, in modo da ottenere un prodotto conforme alle specifiche e ai requisiti di qualità richiesti. Fasi di sviluppo di un prodotto farmaceutico Lo Sviluppo Farmaceutico: fasi • messa a punto della lavorazione con i primi studi di preformulazione, • primo stadio in scala laboratorio (x), • stadio II (10 x) in cui si preparano i campioni per le prove cliniche e si procede all'ottimizzazione del prodotto e agli studi di caratterizzazione del processo. Questo stadio rappresenta il cuore e l'anima della convalida prospettiva; il tempo e lo sforzo spesi per qualificarlo spesso semplificano il lavoro che dovrà essere svolto negli stadi successivi. In questa fase non si può parlare di convalida di processo, ma di preparazione alla stessa con l'individuazione dei parametri critici. • terza fase (100 x), spesso è realizzata con gli impianti della produzione e ha già la dimensione della produzione standard: è richiesta la convalida formale Quando convalidare un processo La convalida di processo è richiesta dalle Norme di Buona Fabbricazione, indipendentemente dalla necessità o meno di comunicazione alle autorità competenti. Per questo motivo qualsiasi processo produttivo di qualsiasi farmaco deve essere convalidato, così pure come, a seguito di modifiche ad un processo produttivo convalidato, deve essere eseguita riconvalida del processo o giustificata, tramite valutazione del rischio, la scelta di non eseguire una nuova convalida. Questa attività di valutazione viene eseguita all’interno della richiesta di modifica (change control) emessa per gestire la modifica proposta. Le più comuni modifiche ad un processo convalidato sono: • Trasferimento di un processo da un reparto ad un altro; • Modifica di parametri operativi (tempo miscelazione, temperatura dissoluzione, per esempio); • Cambio del fornitore di materia prima • Cambio di apparecchiature di processo Attività di convalida Le attività di convalida in ambito farmaceutico, possono assumere diversi scopi: • Convalida di operazioni di supporto e controllo: esempi sono la qualificazione di impianti, macchine, servizi, convalida di metodi analitici ... • Convalida di processi di produzione specifici per un prodotto: si differenzia dal gruppo precedente perché prevede variabili di processo; esempi possono essere miscelazioni, granulazioni, cicli di sterilizzazione ... • Convalida basata su lotti di produzione: attività associata a nuovi prodotti, metodi di produzione o servizi; è anche chiamata convalida basata su tre lotti che non dovrebbero essere immessi sul mercato prima che tutte le attività inerenti la convalida non siano state espletate. • Convalida come condizione o stato di controllo: non si può pensare che possa sussistere uno stato di controllo se tutti i prerequisiti non siano soddisfatti in precedenza; se poi vengono introdotti cambiamenti a un processo convalidato senza seguire un'opportuna procedura che li regoli, questo porta inevitabilmente a una situazione non convalidata. Tipo di convalida La convalida di processo può essere: A) CONVALIDA PROSPETTIVA: La convalida deve essere pianificata prima della fabbricazione di un nuovo prodotto o prima dell’accettazione definitiva di una modifica ad un processo esistente. I lotti (detti “di convalida”) prodotti non possono essere commercializzati prima del termine di tutte le verifiche previste dal documento di convalida (Protocollo) che rappresenta lo studio del processo finalizzato a identificare le fasi critiche del flusso produttivo e i controlli aggiuntivi da applicare in quelle fasi. Il numero di lotti previsti per questo tipo di convalida è di almeno 3 consecutivi. B) CONVALIDA RETROSPETTIVA: Convalida eseguita su processi produttivi di farmaci già commercializzati, sulla base di valutazione statistica (Capacità di processo) di dati storici ottenuti durante la produzione (in genere almeno degli ultimi 10 lotti consecutivi prodotti). C) CONVALIDA CONCOMITANTE: La convalida concomitante, in genere utilizzata per farmaci già in commercio ma con una serie di dati limitati per poter eseguire una convalida retrospettiva consistente, prevede di eseguire i controlli aggiuntivi previsti dal protocollo su ciascun lotto (di convalida) prodotto e, se tali dati risultano conformi alle specifiche predefinite, di poter commercializzare il lotto indagato senza attendere il termine dell’intera attività di convalida prevista. Anche in questo caso per terminare la convalida il numero di lotti richiesto è di almeno 3 consecutivi. Validation Master Plan Documento controllato nall’ambito del sistema qualità che definisce l’iter da seguire per la pianificazione e l’effettuazione di uno studio di convalida Deve prevedere almeno: • La sequenza di attività previste ai fini della convalida e al suo mantenimento e le relative responsabilità. • I processi da convalidare. • L’elenco delle apparecchiature, strutture, sistemi informatici e materiali che devono essere qualificati (o, in alcuni casi, essi stessi convalidati) e le procedure/standard operativi da definire. • I metodi impiegati per effettuare la convalida (prove). • I collegamenti ad altri processi normati nell’ambito del Sistema Qualità (Qualificazione fornitori, Gestione delle competenze del personale, Gestione dei documenti e delle registrazioni, Gestione delle apparecchiature,…). Planning for validation 2. All validation activities should be planned. The key elements of a validation programme should be clearly defined and documented in a validation master plan (VMP) or equivalent documents. 3. The VMP should be a summary document which is brief, concise and clear. 4. The VMP should contain data on at least the following: (a) validation policy; (b) organisational structure of validation activities; (c) summary of facilities, systems, equipment and processes to be validated; (d) documentation format: the format to be used for protocols and reports; (e) planning and scheduling; (f) change control; (g) reference to existing documents. 5. In case of large projects, it may be necessary to create separate validation master plans. Qualification Master Plan È il piano organizzativo ed attuativo contenente le linee guida e le indicazioni fondamentali (scopo, responsabilità e contenuti) delle operazioni di convalida delle apparecchiature, impianti, processi e pulizie. Il Qualification Master Plan (QMP) è un documento che dovrà fornire la metodologia per la qualificazione e convalida dei sistemi, attrezzature, processi, etc., relativi al progetto in oggetto. Questo documento permette infatti di: • definire i razionali e l’approccio di convalida valutandone l’impatto organizzativo; • definire le procedure di sviluppo e gestione della documentazione di convalida; • definire ruoli e responsabilità per ciascuna delle attività di convalida e per le diverse funzioni aziendali. Approccio alla qualifica La qualifica dei sistemi avviene attraverso un processo che prevede la divisione dell’attività in tre fasi principali distinte e consecutive • Fase 1: applicazione della strategia di IMPACT ASSESSMENT per definire i sistemi che possono avere impatto GMP sulla qualità del prodotto • Fase 2: applicazione della strategia di RISK ASSESSMENT per definire il rischio associato ai diversi sistemi relativamente alla qualità del prodotto • Fase 3: qualifica dei componenti definiti CRITICI in funzione dei risultati ottenuti dalle fasi precedenti IMPACT ASSESSMENT La regola generale applicata per la attività di risk analysis è la seguente: •un processo, una procedura, una attrezzatura, un materiale, un sistema deve essere qualificato se influenza, direttamente o indirettamente, la qualità del prodotto •In dettaglio attività di Impact Assessment è divisa in due fasi principali: • SYSTEM IMPACT ASSESSMENT. •COMPONENT/FUNCTION IMPACT ASSESSMENT. System Impact Assessment • Il sistema oggetto di valutazione è a diretto contatto con il prodotto?. • Il sistema oggetto di valutazione fornisce un eccipiente o produce un ingrediente utilizzato nella lavorazione?. • Il sistema oggetto di valutazione è una utility o un equipment utilizzato per le operazioni di pulizia e/o sterilizzazione/sanitizzazione di uno o più componenti utilizzati nel processo?. • Il sistema oggetto di valutazione è una utility o un equipment utilizzato per delle operazioni mirate a preservare la qualità del prodotto/lavorazione? • Il sistema oggetto di valutazione produce dei dati utilizzati per lo studio?. • Il sistema è un sistema di controllo che può controllare o manipolare il processo in modo da avere impatto sulla qualità del prodotto?. • Il sistema interagisce con uno o più sistemi ad impatto diretto? DEFINIZIONE DEL LIVELLO DI IMPATTO DEL SISTEMA. Se uno dei criteri precedentemente citati dal punto 1 al punto 6 è applicabile, il sistema viene considerato ad • IMPATTO DIRETTO. Se nessuno dei criteri è applicabile, ma il sistema è collegato ad un ulteriore sistema ad impatto Diretto allora viene considerato ad • IMPATTO INDIRETTO altrimenti ad • IMPATTO NULLO. Component Impact Assessment Il Component Impact Assessment viene applicato esclusivamente ai Sistemi che sono risultati a IMPATTO INDIRETTO dopo esecuzione del SIA. In accordo con le linee guida fornite dal documento ISPE,( Volume 5 Commissioning and Qualification), la valutazione dell’ impatto dei componenti viene effettuata rispondendo alle seguenti domande: 1.Il componente è utilizzato per dimostrare la conformità con il processo? 2.La normale operatività o il controllo hanno un effetto diretto sulla qualità del prodotto? 3.Un mal funzionamento o un allarme del componente hanno un effetto diretto sulla qualità del prodotto? 4.Il componente è in contatto fisico diretto con il prodotto? 5.Il componente è un sistema di controllo (es. PLC) che controlla elementi critici di un processo in modo da avere impatto sulla qualità del prodotto? 6.Il componente è utilizzato per creare o preservare uno stato critico di un sistema? Risk assessment Le apparecchiature / sistemi / utilities critici sono sottoposti a Risk Assessment, cosi da poterli suddividere in tre gruppi di rischio (Alto, Medio, Basso) permettendo così di assegnargli una tempistica di riqualifica. Determinare il rischio associato ad ogni apparecchiatura / sistema / utilities attraverso l’applicazione della tecnica metodologica FMEA (Failure Mode, Effect Analysis). La tecnica metodologica FMEA permette un’analisi preventiva del sistema per: • individuare i guasti potenziali del sistema, • valutare gli effetti dell’eventuale verificarsi del guasto, • identificare le cause possibili, • cercare ed individuare le azioni correttive da mettere in pratica. Livello di rischio • Nel calcolo del Livello di rischio vanno considerati i seguenti aspetti: • Gravità: la Gravità del rischio connesso ad uno step produttivo deve essere valutata rispetto al danno potenziale sul paziente. Se l’accadimento di un certo evento potrebbe portare alla morte del paziente, va da sé che la Gravità del rischio è alta, quindi con valore numerico il più alto possibile nella scala stabilita. • Probabilità di accadimento; questo valore deve essere calcolato anche sulla base dei controlli/azioni messi in atto durante le attività produttive prima del passaggio critico in esame, per prevenire l’accadimento dell’evento. Più questi controlli/azioni sono considerati efficaci, minore è la probabilità che l’evento avvenga. Priorità del rischio • Incrociando il livello del rischio ottenuto da tabella 1 e la capacità di rilevare l’accadimento legato al rischio in esame (esempio, verifica al 100% dei prodotti ottenuti) si ottiene la priorità del rischio. • Maggiore è la priorità del rischio, minore è la sua accettabilità. Nel caso la Priorità del rischio ricada nella zona rossa (non accettabile) è necessario prevedere controlli aggiuntivi durante la convalida di processo o azioni preventive, prima dello step in esame, che abbattano la probabilità di accadimento e quindi riducano la priorità del rischio connesso. Esempio di valutazione del rischio per una convalida di processo di miscelazione di un prodotto orale. La convalida si è resa necessaria a seguito di sostituzione della tipologia del mescolatore utilizzato Sistemi critici a supporto della produzione in GMP • È necessario il monitoraggio dei fattori critici per mantenere un impianto ai livelli di performance documentati in convalida. I fattori da tenere sotto controllo sono • Sono le attività la cui implementazione ha lo scopo di mantenere nel tempo lo stato di convalidato dei sistemi produttivi, cioè di mantenerli sotto controllo. • Tali sistemi devono essere progettati, implementati e gestiti attraverso un’organizzazione di Assicurazione di Qualità in GMP, che permetta di mantenerne il controllo e la tracciabilità. Sistemi critici a supporto della produzione in GMP IL PIANO DI MANUTENZIONE Nasce dall’esigenza di mantenere “sotto controllo” la funzionalità degli impianti, assicurando la perfetta efficienza delle attrezzature coinvolte nel processo di produzione. Il Programma di Manutenzione che definisce le singole macchine ed i singoli componenti sottoposti al programma, la frequenza degli interventi e le date previste per l’esecuzione delle relative attività. PIANO DI TARATURA È il piano organizzativo ed attuativo delle attività di verifica della buona funzionalità della strumentazione di misura ritenuti critici rispetto ad un potenziale impatto sulla qualità del prodotto. TRAINING DEL PERSONALE Tutto il personale deve conoscere le GMP relative alla propria attività Necessità di training sia iniziale che continuativo adeguato alle proprie mansioni che comprende sia aspetti pratici (training on the job per affiancamento a personale esperto, addestramento pratico su procedure ecc ..) sia aspetti teorici (seminari, filmati, slide show, lettura manuali e procedure) CHANGE CONTROL La funzione quality assurance ,tutte le volte che ci sia un cambiamento in atto, deve verificare l! impatto che questo ha sul sistema e decidere se aggiornare la convalida in vigore. Esempi controlli Esempi controlli Esempi controlli Elementi della convalida: • definire gli obiettivi (Master Plan, Protocolli, Specifiche, Procedure .), • eseguire le prove (ispezioni, tarature, qualificazioni, cicli di simulazioni, misure), • documentare i risultati (documenti scritti o registrazioni informatiche), • verificarne l'accuratezza (doppie firme almeno per i punti più significativi), confrontarli con criteri di accettabilità (confronto con specifiche e criteri indicali nei piani e nei protocolli), • elencare le conclusioni (supportate da motivazioni documentate), • certificare-approvare i risultati (ogni documento deve essere approvato dai responsabili competenti), • eseguire valutazioni periodiche (la convalida non termina con l'approvazione finale del protocollo ma si devono organizzare programmi formali di ricontrollo). Flusso operativo La convalida di processo, al pari di ogni attività prevista dalle GMP, deve essere correttamente documentata. Il flusso operativo di una convalida, indipendentemente dalla tipologia applicata, è la seguente: • A) Emissione protocollo di convalida da parte di QA • B) Raccolta dati ottenuti • C) Emissione del report di convalida, relative conclusioni e approvazione delle attività eseguite. A) Il protocollo di convalida deve riportare, oltre ad una sommaria descrizione del processo che si intende convalidare, al numero dei lotti previsti per tale attività e alla dimensione del lotto indagate, anche il dettaglio dello studio per l’identificazione dei controlli aggiuntivi da applicare per la valutazione della fasi critiche del processo. Questo studio, che rappresenta il fulcro del documento, viene eseguito applicando una valutazione del rischio secondo FMEA, solitamente molto semplificata. B) Raccolta dati ottenuti • Le verifiche supplementari richieste si rendono necessarie per abbattere una priorità di rischio ritenuta inaccettabile. E’ importante sottolineare che, anche nel caso di valori di priorità di rischio medi, possono essere introdotti controlli o azioni preventive per ridurre il rischio. E’ una scelta aziendale, così come è una scelta aziendale individuare il punto di non accettabilità del rischio. C) Report di convalida • Il report finale di convalida non è altro che un documento, approvato da QA Manager e QP (persona qualificata) che riporta i risultati ottenuti e le considerazioni finali relativamente alla convalida, confermandone o meno l’accettabilità. A questo punto, e solo a questo punto, salvo impedimenti di tipo regolatorio, i lotti di convalida prodotti possono essere approvati Documentazione I documenti devono essere: • scritti, appropriati, chiari, controllati, approvati I documenti inoltre possono essere suddivisi in: • Istruzioni (Piani di Convalida, Protocolli, Procedure, Specifiche ...). • Fatti (events) (azioni o attività varie del personale o le prestazioni di attrezzature e strumenti). • Controlli (costituiscono l'evidenza scritta dell'avvenuta valutazione del contenuto, della completezza o dell'esattezza dei "fatti" da parte dei responsabili). CONSTRUCTION La matrice può essere usata per qualunque sistema produttivo o di controllo usato per le funzioni GMP (come autoclavi, liofilizzatori, riempimento asettico, procedure di lavaggio, saldature di fiale, monitoraggio ambientale ...) e alle quattro diverse funzioni nelle quali si possono dividere i sistemi di produzione e controllo con valenza GMP, • construction, operation, calibration, validation INSTRUCTIONS , written , appropriate , clear , verified , approved EVENTS , written , appropriate , clear , verified approved REVIEWS , written , appropriate , clear , verified , approved OPERATION CALIBRATION VALIDATION Aree GMP nell’organizzazione Convalida di processo, considerazioni finali La convalida di processo, come tutta la documentazione a supporto della qualità e della produzione farmaceutica, sta subendo un evoluzione costante. Per questo motivo, al di là del flusso documentale, vanno considerati alcuni punti fondamentali: • - Valutazione del rischio: la valutazione del rischio connesso alle varie fasi del processo è la base su cui si deve posare tutta la costruzione della convalida. • - Sfida del processo: nella costruzione della convalida sarebbe (sarebbe, perché non sempre in azienda è possibile) importantissimo sfidare il processo. • Modificando, all’interno dell’intervallo di lavoro previsto, i parametri operativi identificati come critici durante lo studio, per poterne valutare l’impatto sul processo produttivo, sulla sua capacità e sulla sua robustezza. Un processo capace, se deriva verso il limite superiore di specifica, potrebbe paradossalmente non essere più robusto, perché non in grado di produrre, in modo continuativo, prodotti conformi alle specifiche predefinite. Da C.Armetti «La Convalida» , Fabris, Rigamonti La fabbricazione industriale dei medicinali
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