J Adrien-Neurobiologie de veille et sommeil 2009

DU d’Explorations Neurophysiologiques Cliniques
Neurobiologie
des états de vigilance
Dr. Joëlle ADRIEN
Directeur de Recherches à l’INSERM
UMR 677 INSERM/UPMC
Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie - Site Pitié-Salpêtrière
91, Bd de l’Hôpital – 73013 Paris
Evolution des connaissances
concernant le sommeil
avant 1955
un seul sommeil
- ondes lentes corticales (1936)
- ralentissement des rythmes
cardiaque et respiratoire
- mouvements oculaires lents
à l ’endormissement
après 1955
Sommeil Lent
- ondes lentes corticales (1936)
- ralentissement des rythmes
cardiaque et respiratoire
- mouvements oculaires lents
à l ’endormissement
Sommeil Paradoxal
- cortex activé
- accélération (irrégularité) des rythmes
cardiaque et respiratoire
- atonie des muscles posturaux
- mouvements oculaires rapides
Découverte du sommeil "REM"
(Rapid Eye Movements)
Chez l'humain
Dement & Kleitman, 1957
présence de mouvements
rapides des yeux
Hypnogramme actuel
Découverte du sommeil paradoxal (SP)
Chez le chat
M. Jouvet
Eveil
Eveil
Sommeil
Lent
Sommeil
Lent
Sommeil
Paradoxal
Sommeil
Paradoxal
Critères polygraphiques permettant de définir les différents
états de vigilance
Exemple d'hypnogramme chez le chat
SP
SL
EV
Horloges biologiques et sommeil
Exemple d'horloge biologique: la température du corps
17h
17h
5h
5h
jour
sommeil
sommeil
nuit
jour
nuit
Temps
Sommeil : se situe normalement dans la période
du minimum de la température corporelle
La fenêtre de sommeil
La fenêtre de sommeil = sommeil optimal
(autour du minimum de la température corporelle)
Processus
circadien
sommeil
f
C
f
f
S
veille
d'après Borbély, 1982.
sommeil
veille
sommeil
veille
veille
somm
Moment du réveil: seuil bas du processus C
en dehors de cette fenêtre, le sommeil
est plus court et de qualité différente
veille
Enregistrement du sommeil chez l'humain
Organisation du sommeil chez l'humain
éveil
sommeil
paradoxal
sommeil
lent
0
60
120
180
240
temps (minutes)
300
360
420
480
Le besoin de sommeil paradoxal
Privation sélective de sommeil paradoxal:
méthode de la plateforme
souris (vue du dessus)
Témoin
(grande plateforme)
Privé
(petite plateforme)
La dette et le rebond de sommeil paradoxal
Taux de sommeil paradoxal pendant et après privation
Taux de SP (% de la ligne de base)
*
Témoin
*
200
Privé
150
100
50
0
10:00-19:00
19:00-22:00
22:00-01:00
Temps
Privation
1:00-4:00
4:00-7:00
Activité phasique du sommeil paradoxal :
Système visuel
Concomitance des :
- Mouvements rapides des yeux
- Pointes PGO
pointes
PontoGéniculoOccipitales
J. Adrien
Activité phasique du sommeil paradoxal :
Système auditif
W. Dement
Activité phasique visuelle et auditive chez l'homme
Pessah et al.
Activité neuronale au cours du sommeil
Evarts 1965
Stratégies de méthodes d'étude de la mise en jeu active
de systèmes de sommeil (ou d'éveil)
1- Tenter de comprendre les mécanismes de l’insomnie ou de l’hypersomnie
en créant des modèles expérimentaux par:
- Sections étagées du Système Nerveux Central
- Lésions: - électrolytiques (corps cellulaires)
- neurotoxiques (terminaisons)
- Pharmacologie: - médiateur: synthèse
libération
recaptage
- récepteur: blocage (antagoniste)
activation (agoniste)
- Biologie moléculaire:
- Invalidation de gènes impliqués dans la neurotransmission: souris "KO"
2- Tenter d’isoler et de caractériser des substances
facilitant ou déclenchant le sommeil ou l’éveil.
Régulations Veille - Sommeil
Régulations circadiennes
Régulations humorales
EXT
Systèmes
d’EVEIL
Systèmes
de SOMMEIL
Endormissement
+
Interactions Eveil - Sommeil
+
Eveil
Sommeil
+
Eveil
Sommeil
+
Eveil
Eveil
?
?
+
Sommeil
Sommeil
Régulation des états de vigilance
acétylcholine
adénosine
dopamine
CORTEX CEREBRAL
histamine
hypocrétine
noradrénaline
sérotonine
noyau
caudé
THALAMUS
CERVELET
VLPO
hypothalamus
substance
antérieur
HL NTM
noire
hypothalamus
raphé
formation
postérieur
locus
dorsal
réticulée
coeruleus pontique
aire tegmentale
ventrale
LDT-PPT
VLPO: hypothalamus ventro-latéral, aire pré-optique
HL: hypothalamus latéral
NTM: noyau tubéro-mammillaire
LDT: noyau latero-dorsal du tegmentum
PPT: noyau pédonculo-pontin du tegmentum
noyau de Meynert
(télencéphale basal)
adrénaline
Systèmes de régulation
Eveil - Sommeil
axe HHS
CRH
cortisol
systèmes d’éveil
hypocrétine
dopamine
aire Tegmentale
Ventrale
acétylcholine
noyaux
de la Base
glutamate
noradrénaline
Hypothal Latéral
Hypothal Postérieur
histamine
Locus Coeruleus
Raphé Dorsal
Form Réticulée
Tegmentum Pontin
acétylcholine
sérotonine
?
?
Bascule
Bascule
veille
veille
horloges
biologiques
5-HT
VLPO
adénosine
?
GABA
galanine
peptides ?
systèmes d’endormissement
("anti-éveil")
?
hypocrétine
adénosine
sommeil
sommeil
Les principaux
systèmes d'éveil
CORTEX CEREBRAL
noyau
caudé
CERVELET
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
- Les systèmes cholinergiques
(formation réticulée et noyaux de la base)
.
Relais par d'autres neuromédiateurs (GABA, glutamate)
- Le système noradrénergique (Locus Coeruleus):
Stimulation globale de la vigilance.
THALAMUS
VLPO
substance
hypothalamus
noire raphé
HL NTM
antérieur
dorsal
hypothalamus
locus
postérieur
coeruleus
aire tegmentale
LDT
PPT
ventrale
adrénaline
formation
réticulée
pontique
éveil cortical
éveil cortical.
- Le système dopaminergique (substance noire, aire tegmentale ventrale):
éveil comportemental, processus cognitifs et attention.
- Le système histaminergique (hypothalamus postérieur):
projette
sur les autres systèmes d'éveil
sur les structures d'endormissement (hypothalamus antérieur).
Le système à hyprocrétine ou orexine (hypothalamus latéral):
active tous les systèmes d'éveil.
régulations métaboliques (consommation alimentaire, régulation pondérale)
et neurovégétatives.
- L'adénosine: rôle différé: s'accumule pendant l'éveil (augmente la somnolence)
induit secondairement l'apparition du sommeil.
- Le système sérotoninergique (noyaux du Raphé):
rôle direct (en maintenant l'éveil) et différé (en préparant le sommeil).
Eveil
CORTEX CEREBRAL
noyau
caudé
Système cholinergique
THALAMUS
CERVELET
Eveil cortical
(désynchronisation de l'EEG)
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
VLPO
substance
hypothalamus
noire raphé
HL NTM
antérieur
dorsal
hypothalamus
locus
postérieur
coeruleus
aire tegmentale
LDT
PPT
ventrale
Musc.
Cortex
Glu
Ach
Thalamus
Musc.
Thal.
Spécifique
Thal.
Réticulaire
Nic.
Asp
Glu
Noyaux
de la Base
Ach
Initiation du sommeil?
Sérotonine? GABA?… ?
Hypothalamus
Antérieur
Musc.
Hypothalamus
Postero-lateral
Noyaux Mésopontins
Cholinergiques
Noyau
Magnocellulaire
Bulbaire
Cholinergique (activé)
GABAergique
Récepteurs Ach
Ach
Formation
Réticulée
Mésencéphalique
éveil prolongé: adénosine
adrénaline
formation
réticulée
pontique
Eveil
CORTEX CEREBRAL
noyau
caudé
Hypothalamus postérieur
neurone histaminergique?
THALAMUS
CERVELET
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
VLPO
substance
hypothalamus
noire raphé
HL NTM
antérieur
dorsal
hypothalamus
locus
postérieur
coeruleus
aire tegmentale
LDT
PPT
ventrale
adrénaline
formation
réticulée
pontique
Vanni-Mercier et al. 1984
CORTEX CEREBRAL
Eveil
noyau
caudé
Sérotonine
THALAMUS
CERVELET
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
VLPO
substance
hypothalamus
noire raphé
HL NTM
antérieur
dorsal
hypothalamus
locus
postérieur
coeruleus
aire tegmentale
LDT - PPT
ventrale
adrénaline
formation
réticulée
pontique
Rôle diachronique (différé) dans la régulation du sommeil
J. Adrien
Eveil - Sommeil
CORTEX CEREBRAL
noyau
caudé
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
axe HPA
CRH
cortisol
aire Tegmentale
Ventrale
CERVELET
substance
noire raphé
HL
NTM
hypothalamus
dorsal
locus
aire tegmentale
postérieur
coeruleus
ventrale
LDT - PPT
adrénaline
formation
réticulée
systèmes d’éveil
hypocrétine
dopamine
VLPO
hypothalamus
antérieur
THALAMUS
acétylcholine
noyaux
de la Base
Hypothal Latéral
Hypothal Postérieur
histamine
noradrénaline
Locus Coeruleus
Raphé Dorsal
sérotonine
glutamate
Form Réticulée
Tegmentum Pontin
acétylcholine
Bascule
Bascule
veille
veille
horloges
biologiques
hypocrétine
adénosine
VLPO
adénosine
GABA
galanine
peptides ?
systèmes d’endormissement
("anti-éveil")
sommeil
sommeil
Garma et Adrien, 2003
Endormissement
le modèle pCPA / 5-HTP
Sérotonine
Tryptophane
5-hydroxy-tryptophane
TP
5-HTP
Para chloro phénylalanine
Tryptophane
hydroxylase
5-hydroxy-tryptamine
5-HT
acide
5-hydroxy-indol-acétique
5-HIAA
Monoamine oxydase
Temps de sommeil
(% du temps total)
5-HTP injecté dans l'hypothalamus antérieur préoptique
I.P.
Temps (jours)
F. Petitjean
Sallanon et al.
Sommeil Lent
Déclenchement à partir du VLPO
Influences
circadiennes
systèmes thalamo-corticaux
de synchronisation
GABA - glutamate
adénosine
noyaux
de la Base
GABA
acétylcholine
endormissement
n. Pré-Optique
Ventro-Lat
GABA
galanine
sérotonine
Régulations
humorales
CORTEX CEREBRAL
Sommeil Lent
noyau
caudé
La synchronisation corticale
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
adénosine
VLPO
hypothalamus
antérieur
Cortex
Glu
Ach
Thalamus
Thal.
Réticulaire
Thal.
Spécifique
adénosine
Asp
Glu
adénosine
Noyaux
de la Base
Ach
Initiation du sommeil?
Sérotonine? GABA?… ? Hypothalamus
Antérieur
Cholinergique
GABAergique
Hypothalamus
Postero-lateral
Ach
Formation
Réticulée
Mésencéphalique
Noyaux Mésopontins
Cholinergiques
Noyau
Magnocellulaire
Bulbaire
THALAMUS
CERVELET
substance
noire raphé
HL
NTM
hypothalamus
dorsal
locus
aire tegmentale
postérieur
coeruleus
ventrale
LDT - PPT
adrénaline
formation
réticulée
CORTEX CEREBRAL
Sommeil Paradoxal
noyau
caudé
Régulation
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
VLPO
hypothalamus
antérieur
THALAMUS
substance
noire raphé
HL
NTM
hypothalamus
dorsal
locus
aire tegmentale
postérieur
coeruleus
ventrale
LDT - PPT
Influences
circadiennes
Hypothalamus antérieur
Régulations
humorales
VLPO
GABA
galanine
Hypothalamus postero-latéral
subst. grise
p-acqueducale
GABA
glycine
systèmes
systèmes
"SP-on"
"SP-off"
CERVELET
TRONC CEREBRAL
et
Structutres
Ponto-bulbaires
adrénaline
formation
réticulée
Sommeil Paradoxal
Cervelet
Les structures de commande
du sommeil paradoxal
se situent dans le tronc cérébral
Partie enlevée
Pont
Tronc cérébral inférieur
Rigidité de décérébration
EVEIL
Atonie posturale
- Atonie posturale
SOMMEIL PARADOXAL - Mouvements rapides
des yeux
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau du tronc cérébral
systèmes
inducteurs
du SP
"SP-on"
acétylcholine
glutamate
aspartate
+
systèmes
inhibiteurs
du SP
"SP-off"
noradrénaline
sérotonine
Ces systèmes fonctionnent en opposition de phase
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau du tronc cérébral:
1- les systèmes
"SP-on" (1)
4e ventricule
Locus Coeruleus
LDT
Brachium
Conjonctivum
Noyau moteur VII
PPT
LCα
α
Tegmentum pontique dorsal
- Sa lésion bilatérale supprime
le sommeil paradoxal
LDT : noyau latéro-dorsal du tegmentum
PPT : noyau pédonculo-pontin du tegmentum
LCα
α : locus coeruleus alpha
- Sa stimulation déclenche
le sommeil paradoxal
(cholinomimétique dans le Lcα)
- Ses neurones sont actifs
sélectivement pendant le SP
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau du tronc cérébral:
1- les systèmes
"SP-on" (2)
K. Sakai
Tegmentum pontique dorsal (2)
- Sa stimulation déclenche
le sommeil paradoxal
(cholinomimétique dans le Lcα)
0
1
2
3
4
5
6h
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau du tronc cérébral:
1- les systèmes
"SP-on" (3)
Tegmentum pontique dorsal (3)
- Ses neurones sont actifs
sélectivement pendant le SP
K. Sakai
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau du tronc cérébral:
2- les systèmes
"SP-off"
Locus Coeruleus
Brachium
Conjonctivum
Noyau moteur
VII
Raphé Dorsal
SP
EV
Neurones monoaminergiques
(sérotonine – noradrénaline)
Raphé Dorsal – Locus coeruleus
- Les neurones sont inactifs
pendant le SP
EMG
nRD
EOG
EEG
- L'activation de ces systèmes (par
blocage de la recapture de la
sérotonine ou de la noradrénaline)
inhibent le SP
Sommeil Paradoxal
Activité tonique: exemple du tonus postural
Lésion bilatérale du Locus Coeruleus alpha
Comportement "pseudo-hallucinatoire" (chat)
Troubles du comportement en sommeil paradoxal (homme)
REM behaviour disorder (RBD)
J.P. Sastre
Sommeil Paradoxal
Organisation de l’atonie posturale
Noyau
magnocellulaire
bulbaire
LCα
α
Glu
Gly
Motoneurone
médullaire
Muscle postural
Ach
L'inhibition du tonus musculaire au cours du Sommeil Paradoxal
est initiée au niveau du Locus Coeruleus α
Sommeil Paradoxal
Activité phasique: Pointes Ponto-Géniculo-Occipitales
cortex
Occipital
EMG
O
EEG
CGL
G
corps
Genouillé
latéral
G
Oeil
P
P
n.VI
Générateur Pontique
(PPT, LDT,
Sub-Coeruleus,
aire "X")
n.III
L'activité phasique du Sommeil Paradoxal est initiée au niveau duTronc cérébral – ou Pont de Varole
(PPT, LDT, Sub-Coeruleus, aire "X")
CORTEX CEREBRAL
Sommeil Paradoxal
noyau
caudé
Régulation
THALAMUS
CERVELET
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
VLPO
substance
hypothalamus
noire raphé
HL NTM
antérieur
dorsal
hypothalamus
locus
postérieur
coeruleus
aire tegmentale
LDT
PPT
ventrale
Influences
circadiennes
Hypothalamus antérieur
Régulations
humorales
VLPO
GABA
galanine
Hypothalamus postero-latéral
subst. grise
p-acqueducale
GABA
glycine
systèmes
systèmes
"SP-on"
"SP-off"
TRONC CEREBRAL
et
Structutres
Ponto-bulbaires
adrénaline
formation
réticulée
pontique
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau de la substance grise
péri-acqueducale
Systèmes GABAergiques et GLYcinergiques
facilitateurs du SP
par inhibition des réseaux "SP-off"
subst. grise
p-acqueducale
GABA
glycine
systèmes
systèmes
"SP-on"
"SP-off"
acétylcholine
glutamate
aspartate
noradrénaline
sérotonine
Structutres
Ponto-bulbaires
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau de l'hypothalamus postero-latéral
Les systèmes à histamine et à hypocrétine inhibent le SP:
par inhibition des réseaux "SP-on"
(histamine)
par excitation des réseaux "SP-off"
(hypocrétine)
- L'injection d'hypocrétine dans le Locus
Coeruleus entraîne une diminution du SP et
une augmentation de l'éveil (Bourgin et al.)
- L'absence d'hypocrétine entraîne une
hypersomnie en sommeil paradoxal
(narcolepsie)
Hypothal post
Hypothal Lat
histamine
hypocrétine
Sallanon et al.
systèmes
systèmes
"SP-on"
"SP-off"
acétylcholine
glutamate
aspartate
noradrénaline
sérotonine
Structutres
Ponto-bulbaires
Sommeil Paradoxal
Régulation au niveau de l'hypothalamus antérieur
La lésion de l’hypothalamus antérieur entraîne
une insomnie durable en Sommeil Paradoxal
VLPO
GABA
galanine
Hypothal post
Hypothal Lat
histamine
hypocrétine
systèmes
systèmes
"SP-on"
"SP-off"
acétylcholine
glutamate
aspartate
noradrénaline
sérotonine
Structutres
Ponto-bulbaires
CORTEX CEREBRAL
Sommeil Paradoxal
noyau
caudé
Régulation
THALAMUS
CERVELET
Noyau de Meynert
(télencéphale basal)
VLPO
substance
hypothalamus
noire raphé
HL NTM
antérieur
dorsal
hypothalamus
locus
postérieur
coeruleus
aire tegmentale
LDT
PPT
ventrale
Influences
circadiennes
Régulations
humorales
VLPO
GABA
galanine
Hypothal post
Hypothal Lat
histamine
hypocrétine
subst. grise
p-acqueducale
GABA
glycine
systèmes
systèmes
"SP-on"
"SP-off"
acétylcholine
glutamate
aspartate
noradrénaline
sérotonine
Structutres
Ponto-bulbaires
adrénaline
formation
réticulée
pontique
Régulations humorales du sommeil
A la recherche de substances endogènes
inductrices ou facilitatrices du sommeil
Factor "S": caractérisé à partir de LCR de chèvres privées de sommeil
muramyl tetrapeptide proche du muramyl dipeptide MDP
induit du SL et de la fièvre
théorie immunologique de la régulation du sommeil
Sleep Promoting Factor: obtenu à partir du cerveau de rat privé de sommeil
non-identifié (uridine?)
induit du SL et du SP
Extraits hypothalamo-hypophysaires: obtenus à partir de rats privés de SP
non identifié
induit du SP
Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP): obtenu à partir du sang de lapin en SL
nonapeptide
effets controversés (équilibre le sommeil? Utilisé contre l'insomnie?)
Régulations humorales du sommeil
Peptides
Hormones
Système immunitaite
…
Neurobiologie du sommeil - synthèse
Influences
circadiennes
systèmes thalamo-corticaux
de synchronisation
GABA - glutamate
Régulations
humorales
adénosine
noyaux
de la Base
GABA
acétylcholine
Sommeil lent
n. Pré-Optique
Ventro-Lat
GABA
galanine
sérotonine
subst. grise
p-acqueducale
GABA
glycine
Tubéro-Mamm
histamine
Hypothal Lat
hypocrétine
PPT-LDT
acétylcholine
Raphe
Sérotonine
Lcα -FRP
glutamate
aspartate
Locus Coeruleus
noradrénaline
systèmes
"SP-on"
systèmes
"SP-off"
Garma et Adrien, 2003
Sommeil paradoxal
Fonction(s) du / des sommeil(s)
Sommeil Lent
- restauration métabolique
- repos du cortex cérébral
- conservation énergétique
- processus mnésiques
-…
Sommeil Paradoxal
- stimulation du développement
- contrôle de la plasticité cérébrale
- consolidation de la mémoire
- individuation
- …..
M. Chase 1971

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