PPD positivo ¿Cómo lo enfrento? Dra. Elvira Balcells Depto. de Medicina Interna, P. Universidad Católica de Chile TUBERCULOSIS ¿Quienes pueden contagiar? TBC PULMONAR (> riesgo si cavitaria) TBC LARINGEA TBC PLEURAL (menor riesgo) 1/3 de los contactos intradomiciliarios adquiere la infección 10% desarrolla TBC activa 90% solo TBC latente REACTIVACIÓN tardía Edad, inmunosupresión, Otros Factores de riesgo para reactivación de TBC latente: VIH (+) Uso anti TNF-α Transplantes Corticoides con dosis equivalente a 15 mg/d vo prednisona por >4 sems (30 días). SU9 PPD POSITIVO: CRITERIOS INTERPRETACIÓN DE LA PRUEBA DE TUBERCULINA (PPD), SEGÚN GUIAS MINSAL 2005 y SEGÚN OMS 1963 ≤4 mm. NO REACTOR : No infectados y falsos negativos. 5-9 mm. REACTORES DÉBILES : Infectados por M. tuberculosis, reacciones cruzadas, vacunados por BCG. 10-14 mm. REACTORES FRANCOS : Infectados por M. tuberculosis , pacientes con enfermedad TBC, vacunados por BCG, reacciones cruzadas. ≥15 mm. REACTOR INTENSO: Infectados o enfermos tuberculosos. Diapositiva 4 SU9 SE HABLA DE VIRAJE TUBERCULINICO CUANDO UN PPD PASA DE <10 A >10 CON UNA DIFERENCIA DE AL MENOS 6 MM Salud UC; 29/06/2010 ¿Cuándo se considera positivo? ≥ 5 mm si factores de riesgo importantes (VIH +, contactos recientes, lesiones radiológicas fibróticas sugerentes de tuberculosis inactiva, inmunosupresión crónica). ≥10 mm, en riesgo intermedio (inmigrantes, niños menores de 4 años, drogadictos endovenosos y residentes o empleados de instituciones sometidas a riesgo de transmisión de la enfermedad). ≥15 mm sin factores de riesgo de exposición o de hacer tuberculosis Farga V. Rev. Chil. Enf Respir. 2008, 24 (4): 317-22 SU3 “Profilaxis” para tuberculosis Evidencia de efectividad de la profilaxis tuberculosa nace en 1962 con estudios de profilaxis en contactos intradomiciliarios en Alaska *. Efectividad isoniazida preventiva (IPT): En Población No VIH: Cochrane Review, 2003 11 estudios (73 mil pacientes) SU2 RR 0.40 (95% IC: 0.31-0.52)-equivalente 6 y 9 meses NNT: 100 Hepatotoxicidad 0.36% (6 meses) Diapositiva 6 SU2 eso significa 60% reducción de riesgo Salud UC; 11/05/2010 SU3 dejo el termino profilaxis entre comillas ya que no es estrictamente correcto, mas bien corresponde a un tratamiento preventivo de reactivacion Salud UC; 11/05/2010 TBC latente CASOS DEL DÍA A DÍA Caso 1 Mujer de 55 años. DHCr secundario a hepatitis autoinmune. En lista espera de transplante hepático. LABORATORIO: SGOT 75, SGPT 82, ALB 2.6, FA 168, Bili T 2.0 PPD(+) 12 mm Caso 1: preguntas 1. 2. ¿Cual es el riesgo de esta paciente de desarrollar TBC post transplante? Si decido iniciar profilaxis TBC ¿qué droga es más segura para ella? 4388 receptores de transplante Seguimiento promedio de 360 días (0–720 d). Hubo 21 casos de TBC (0.48%) Incidencia global de TBC fue de 512 x 105 habitantes por año (IC 95%, 317–783) RR 26.6 respecto a la población general (tasa 18.9 x 105 en España) 95% de los casos deTBC ocurrieron el primer año post transplante y 76% fueron formas pulmonares Mortalidad cruda 19.0% y atribuible 9.5% FACTORES DE RIESGO INDEPENDIENTES: - EDAD DEL RECEPTOR (RR 1.05; 95% IC 1.0–1.1) -TRANSPLANTE PULMONAR (RR 5.6; 95% IC 1.9–17) No se hizo PPD en 15 (71.4%) de los 21 pacientes que desarrollaron TBC, ni recibieron profilaxis. El PPD resultó positivo en 3 (50%) de los 6 pacientes en que se realizó. Solo 1 de estos tres pacientes recibió profilaxis. 7 estudios de IPT en transplante hepático, 139 casos de TBC post transplante (54% centros USA o Europa) IPT reduce riesgo de reactivación de MTB en pacientes con factores de riesgo para TBC latente (0.0% versus 8.2%, P = 0.02). Incidencia de hepatotoxicidad relacionada a HIN en 6% de los pacientes tratados, de estos 1% severa, sin muertes reportadas. Prevalencia de TBC activa en transplantados hepáticos 1.3% (104/8296), incidencia anual 450/100.000, 67% TBC extrapulmonar y 27% diseminada. Riesgo de desarrollar TBC es 18 veces > población general Mortalidad de TBC post transplante 31% (3-4 veces > a población general) CONCLUYEN: Todos los pacientes candidatos a transplante hepático debieran realizar PPD y si positivo recibir IPT, al igual que si existe otro factor de riesgo significativo. (ej: TBC antigua parcialmente tratada, secuelas en RxTx, exposición reciente) Caso 1: respuesta Mujer de 55 años, DHCr secundario a hepatitis autoinmune. En lista espera de transplante hepático. PPD(+) 12 mm. Preguntas: 1. ¿Cual es el riesgo deTBC post transplante? 2. Al menos 18-26 veces superior al de la población general, incidencia 0.48-1.3% Mortalidad elevada19-31% Si decido iniciar profilaxis TBC ¿qué droga es más segura? IPT–efectividad y riesgos Isoniazida (IPT) Cochrane Review, año 2000 11 estudios (>73 mil pacientes), seguidos por 2 años Isoniazida por 6 o 9 meses, población no VIH RR 0.40 (95% IC: 0.31-0.52)-equivalente 6 y 9 meses NNT: 100 Hepatotoxicidad 0.36% (6 meses) y 0.52% (9 meses) SU7 Diapositiva 16 SU7 INCIDENCIA BAJA PERO OUTCOME OMINOSO Salud UC; 22/06/2010 SU8 7 (de 17) pacientes debutaron con gran fatigabilidad, nauseas o dolor abdominal pero esperaron hasta la aparición de ictericia para consultar. Todos los pacientes tenian ictericia y franca elevación de transaminasas al momento de la primera evaluación clínica. Diapositiva 17 SU8 IMPORTANCIA DE ENSEÑAR A LOS PACIENTES CONSULTAR PRECOZMENTE Salud UC; 22/06/2010 ¿Otros esquemas ?–efectividad y riesgos Rifampicina + pirazinamida : Jama 2000 Compara R+Z (2 meses) vs HIN (12 meses) en RCT 1583 pacientes, VIH(+) Similar eficacia y seguridad Meta-análisis, Int J Tuberc Lung Dis 2006 6 ensayos clínicos comparan R+Z por 2-3 meses vs HIN por 6-12 meses Pacientes VIH(+) y VIH(-) Similar eficacia Mayor incidencia de efectos secundarios severos en grupo R+Z (RD 29%) vs HIN (RD 7%) , en pacientes VIH(-) ¿Otros esquemas?–efectividad y riesgos Todos los esquemas, solo VIH(+) Cochrane Review, año 2010 12 estudios clínicos, 8578 pacientes Reducción incidencia TBC global RR 0.68 (95%IC 0.54-0.85) En grupo PPD(+) RR 0.38 (95%IC 0.25-0.57) En grupo PPD(-) RR 0.89 (95%IC 0.64-1.24) Eficacia comparable todos los esquemas Al comparar con HIN en monoterapia, todos los esquemas cortos multi-drogas tuvieron mayor probabilidad de discontinuar por efectos adversos. 7 estudios de IPT en transplante hepático, 139 casos de TBC post transplante hepático incluidos (54% centros USA o Europa) IPT reduce riesgo de reactivación de MTB en pacientes con factores de riesgo para TBC latente (0.0% versus 8.2%, P = 0.02). Incidencia de hepatotoxicidad relacionada a HIN: 6% , de estos 1% severa, sin muertes reportadas. Prevalencia de TBC activa en transplantados hepáticos 1.3% (104/8296), incidencia anual 450/100.000, con alta frecuencia de TBC extrapulmonar (67%) y diseminada (27%). Riesgo de desarrollar TBC es 18 veces superior al de la población general Mortalidad de TBC post transplante 31% (3-4 veces superior población general) CONCLUYEN: Todos los pacientes candidatos a transplante hepático debieran realizar PPD y si positivo recibir IPT, al igual que si existe otro factor de riesgo significativo. (ej: TBC antigua parcialmente tratada, secuelas en RxTx, exposición reciente) Caso 1: respuesta Mujer de 55 años, DHCr secundario a hepatitis autoinmune. En lista espera de transplante hepático. PPD(+) 12 mm. Preguntas: 1. ¿Cual es el riesgo deTBC post transplante? Al menos 18-26 veces superior al de la población general, incidencia global1.3% Si decido iniciar profilaxis TBC ¿qué droga es más segura? 2. Isoniazida. Riesgo de hepatitis levemente mayor que población general (6% vs 0,5%, pero solo 1% grave). IPT lleva a reducción significativa de riesgo TBC en presencia de PPD(+) (8% vs 0%) Caso 2 Paciente mujer de 31 años, VIH (+) reciente diagnóstico. Asintomática. Rcto CD4: 120 cel/mm3 RxTx : normal. PPD: 2 mm. Caso 2: preguntas ¿Es confiable el resultado de PPD en esta paciente? 2. ¿Tiene indicación de IPT y cual es la efectividad de la profilaxis en esta paciente? 1. Riesgo de desarrollar TBC en VIH(+) GLOBAL Inmunosuprimidos por VIH con infección TBC latente 7-10% de riesgo ANUAL de reactivación. Mayor riesgo de progresión rápida de la enfermedad Mayor mortalidad PPD negativo ≠ PPD positivo Confiabilidad de resultado de PPD con CD4<200 Screening TBC latente en inmunosuprimidos Chest. 2009 Jul;136(1):198-204. Performance of tests for latent tuberculosis in different groups of immunocompromised patients. 116 pacientes VIH(+), 120 candidatos a transplante hepático, 95 pacientes con cáncer hematológico Globalmente, TST (+) 10.9%, TSpot.TB 18.4% y QFT-IT 15.1%. Más resultados indeterminados con QFT-IT (7.2%) que conTSpot.TB (0.6%; p < 0.001). Int J Infect Dis 2008 116 sujetos, PPD(+) en 10.9%, QFT-G en 14.9% Test para detección de TBC latente en relación a CD4 Recomendaciones búsqueda TBC latente CDC, NIH, HIVMA/IDSA 2009 Todos los pacientes debe ser testeados para TBC latente al momento del diagnóstico de VIH, en forma independiente de su categoría de riesgo (AII). Pacientes con test de TBC latente negativo, pero VIH avanzado (CD4+ <200), deben ser re-testeados al alcanzar CD4>200 mediante TARV (AIII). Retestear en forma anual a pacientes que se mantienen en categoría de riesgo continuo de exposición a personas con TBC activa (ej: encarcelados, drogadictos)(AIII). Todo paciente VIH(+) con test de TBC latente (+) debe realizarse RxTx y evaluación clínica para descartar TBC activa (AI). Recomendaciones búsqueda TBC latente CDC, NIH, HIVMA/IDSA 2009 Los test IGRAs tienen: mayor especificidad (92%–97%) que PPD(56%–95%), mejor correlación con exposición a MTB menos reacción cruzada con BCG y otras micobacterias no TBC IGRAs aprobados por FDA: QuantiFERON®-TB Gold, QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (Cellestis Limited), yT-SPOT™. Para tanto PPD como IGRAs la inmunosupresión avanzada puede asociarse a resultados falsos negativos. IGRAs pueden usarse en forma combinada a PPD para mejorar la sensibilidad y especificidad de detección de TBC latente. Recomendaciones prevención TBC CDC, NIH, HIVMA/IDSA 2009 Indicaciones de IPT en pacientes VIH(+): A. Test de TBC latente (+), sin antecedente de IPT previo o TBC antigua tratada (AI) B. Test de TBC latente (-) pero contacto de individuo con TBC pulmonar activa (AII) C. Cualquier resultado en test de TBC latente más antecedente de TBC antigua no tratada o parcialmente tratada (ej., lesiones fibróticas antiguas en RxTx) (AII) Efectividad de la profilaxis TBC en inmunosuprimidos por VIH Woldehanna S, Volmink J. The Cochrane Database Syst. Rev. 2004 Meta-análisis 11 estudios (8130 pacientes) Cualquier esquema quimioprofilaxis vs. placebo Beneficio global RR TB 0.64, 95% IC [0.51-0.81]* En PPD (+) RR TB 0.38, 95% IC [0.25-0.57] En PPD (-) RR TB 0.83, 95% IC [0.58-1.18] Caso 2: respuestas Paciente de 31 años, VIH (+) reciente diagnóstico, CD4 84. Asintomática. RxTx normal. PPD: 2 mm. Preguntas : 1. 2. ¿Es confiable el resultado de PPD en esta paciente? No. Si posible complementar con IGRA, y repetir al alcanzar CD4>200 ¿Tiene indicación de IPT y cual es la efectividad de la profilaxis esta paciente? Reducción de riesgo global 17% si PPD (-) NO INDICADO, NO HA DEMOSTRADO SU EFICACIA EN PAISES DE BAJA PREVALENCIA DE TBC Caso 3 Mujer de 35 años, VIH(+), CD4 320, en TARV desde hace 6 meses. Trabajo: vendedora de seguros Asintomática. RxTx normal. PPD(+) 14 mm. Caso 3: preguntas 1. ¿Cual es el riesgo de desarrollar TBC? 2. ¿Tiene indicación de IPT estado en país de mediana a baja prevalencia TBC? E1 Es necesaria la búsqueda y profilaxis TBC latente en la era HAART ? Sudáfrica 1480 pacientes en HAART 203 desarrollan TBC en 4.5 años de seguimiento Lawn et al. AIDS 2009 Diapositiva 34 E1 TB incidence is given in 100 persons/year Elvira; 18/10/2009 AIDS Sept 2009 Tuberculosis among people with HIV infection in the United Kingdom: opportunities for prevention? United Kingdom Collaborative HIV Cohort Study Group. RR Estudio de cohorte observacional: 27.868 individuos Años 1996-2005. CD4 INTENSAMENTE ASOCIADO A RIESGO DE TBC CD4 <50 CD4 50-199 CD4 200-349 CD4 350-499 10.65 3.40 1.77 1.84 (95% CI 1.06, 2.96) (95% CI 1.09, 3.12) (95% CI 6.11, 18.6) (95% CI 2.05, 5.65) CONCLUSION: profilaxis de tuberculosis debe considerarse en adición a TARV si CD4<500. El tratamiento de TBC latente es efectivo en reducir incidencia de TBC tanto en areas de bajo, mediano y alto riesgo de transmisión de TBC. ¿Impacto de IPT en pacientes VIH(+) en Chile? 912 pacientes VIH(+) 4 centros de Chile Período 1998 a 2004 Recomendaciones prevención TBC CDC, NIH, HIVMA/IDSA 2009 Indicaciones de IPT en pacientes VIH(+): A. Test de TBC latente (+), sin antecedente de IPT previo o TBC antigua tratada (AI) B. Test de TBC latente (-) pero contacto de individuo con TBC pulmonar activa (AII) C. Cualquier resultado en test de TBC latente más antecedente de TBC antigua no tratada o parcialmente tratada (ej., lesiones fibróticas antiguas en RxTx) (AII) Recomendaciones prevención TBC CDC, NIH, HIVMA/IDSA 2009 Opciones para tratar TBC latente: Isoniazida diaria (AII) o bisemanal (BII) por 9 meses. Se debe añadir piridoxina para minimizar el riesgo de neuropatía periférica (BIII) No se recomienda RIF + PZA por 2 meses por riesgo de hepatotoxicidad severa (DI). Alternativas para pacientes que no pueden recibir HIN o que han sido expuestos a un caso resistente a HIN: rifampicina o rifabutina por 4 meses (BIII). Caso 3: respuestas Mujer de 35 años, VIH(+), CD4 320, recibiendo TARV desde hace 6 meses. Asintomática. RxTx normal. PPD(+) 14 mm. Preguntas: ¿Cual es el riesgo de desarrollar TBC? RR1.77 (95% CI 1.06, 2.96) versus si CD4>500 1. ¿Tiene indicación de IPT estado en país de mediana o baja prevalencia TBC? SÍ (AI) Caso 4 Hombre 75 años diagnóstico reciente de TBC bacilífera con cavernas. Lleva 4 días recibiendo tratamiento anti TB Vive con su mujer de 68 años, sana. Caso 4: preguntas 1. ¿Cuál es el riesgo de contagio de su mujer y por cuánto tiempo se mantiene ese riesgo? 2. ¿Como saber si su mujer se infectó? 3. ¿Requiere ella profilaxis ? En opinión de expertos se considera el período de mayor riesgo los 3 meses previos al diagnóstico Riesgo de contagio se extiende hasta: Tratamiento efectivo por un mínimo de 2 semanas Disminución de síntomas Respuesta micobacteriológica (reducción de grado de positividad de baciloscopía de expectoración) Criterios más estrictos para posibles contactos inmunosuprimidos: al menos tres baciloscopías consecutivas (separadas >8 hrs, incluyendo una matinal) para considerar no contagioso. Estudio de contactos Test de PPD a todo contacto de prioridad alta o mediana, en la evaluación inicial 1. 2. 3. 4. En niños <5 años o inmunosuprimidos además siempre además RxTx En USA se considera PPD (+) si >5 mm Repetir PPD a las 8-10 semanas (período ventana) Contactos de baja prioridad, solo PPD a las 8-10 semanas. En todos los contactos descartar TBC activa SU1 Diapositiva 46 SU1 fenomeno booster de PPD no se considera relevante en estduio de contactos, es decir cualquier positivizacion de PPD se considera significativa en ujn contacto en general se considera positivo si el viraje es mayor a 10 mm, pero para las guias de conbtactos consideran positivo cualquiera >5 mm Salud UC; 10/05/2010 Manejo de contactos prioridad alta o mediana Niños<5 años o inmunosuprimidos A. A todos RxTx PPD inicial (+): IPT completo PPD inicial (-) y última exposición hace > 8 semanas: Alta (*) PPD inicial (-) y última exposición hace < 8 semanas: IPT (“profilaxis ventana”) hasta 2º PPD a las 8-10 sems. Si 2ºPPD (+) completar IPT Si 2ºPPD (-) suspender IPT (*) Adultos inmunocompetentes o niños>5 años B. PPD inicial (+)→ pedir RxTx → IPT completo PPD inicial (-) y última exposición hace > 8 semanas: alta PPD inicial (-) y última exposición hace < 8 semanas: repetir PPD a las 810 semanas Si 2ºPPD (+) → pedir RxTx → iniciar IPT Si 2ºPPD (-): alta (*) con la excepción de VIH(+), usuario de bloqTNFα y transplantes SU4 Normas Chilenas (Guías MINSAL 2005) Diapositiva 48 SU4 niños <4 años PPD(-), vacunados BCG, se les incia IPT y se les hace un segundo PPD a los 3 meses. Si resulta negativo se suspende IPT, si positivo se continua hasta 6 meses. Salud UC; 11/05/2010 Caso 4: respuestas Hombre 75 años diagnóstico reciente de TBC bacilífera con cavernas. Lleva 4 días de tratamiento anti tuberculoso. Vive con su mujer de 68 años, sana. 1. ¿Cuánto tiempo se mantiene el riesgo de contagio de su mujer ? Al menos 2 semanas post inicio tratamiento 2. ¿Como saber si su mujer se infectó? PPD ahora. Si negativo, repetir a las 8-10 semanas. 3. ¿Requiere ella profilaxis ? Si PPD(+) SÍ Caso 5 Paciente de 50 años derivada de reumatólogo previo uso de adalimumab (humira®) por AR agresiva, refractaria. Actualmente en tratamiento con metrotexate y prednisona 12 mg/d. Trae PPD 2mm RxTx normal. Caso 5: preguntas 1. 2. ¿Cuál es su riesgo de desarrollar TBC? ¿Tiene indicación de IPT? Riesgo de anti TNF 5198 pacientes tratados con etanercept, infliximab o adalimumab (2003-2006) 15 casos de TBC activa (172 x 100.000) Riesgo de TBC en grupo sin profilaxis recomendada fue 7 veces superior vs. grupo con profilaxis Guias Sociedad Portuguesa Reumatología 2008 Dificultades de screening TBC latente en pacientes reumatologicos Clin Exp Med. 2009 Comparison of tuberculin skin test and QuantiFERON-TB gold in tube test in patients with chronic inflammatory diseases living in a tuberculosis endemic population. Gogus F, et al. J Rheumatol. 2009 Agreement between Quantiferon-TB gold test and tuberculin skin test in the identification of latent tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Inanc , et al. J Rheumatol. 2009 Comparison of screening procedures for Mycobacterium tuberculosis infection among patients with inflammatory diseases. Soborg B et al. Ann Rheum Dis. 2009 Comparison of interferon-γrelease assays and conventional screening tests before tumour necrosis factor-α blockade in patients with inflammatory arthritis. Martin et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2009 QuantiFERON-TB Gold in the identification of latent tuberculosis infection in rheumatoid arthritis: a pilot study. Shoyman O, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008 Performance of two commercial blood IFN-gamma release assays for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates for anti-TNF-alpha treatment. Bocchino et al. - Peor concordancia entre IGRAs y PPD - La respuesta de PPD es suprimida por drogas inmunosupresoras, en mayor cuantía que IGRAs - IGRAs más asociados a factores de exposición previa a TBC - IGRAs recomendados para confirmar PPD positivos en pacientes candidatos a anti-TNF, y cuando se sospecha falso negativo del PPD Chen DY et al. Effectiveness of the combination of a whole-blood interferongamma assay and the tuberculin skin test in detecting latent tuberculosis infection in rheumatoid arthritis patients receiving adalimumab therapy. Arthritis Rheum. 2008 Jun. 43 pacientes con AR → 8 pacientes (18.6%) con PPD (+) → profilaxis c/isoniazida iniciada 1 mes previo → adalimumab → seguimiento a dos años sin eventos TBC. → 35 pacientes (81.4%) con PPD (-) → 27 completaron 1 año de adalimumab → 10 pacientes (37%) viraron PPD a positivo → 2 casos fueron QFT-G (+) y 1 desarrolló TBC → 17 pacientes (63%) sin viraje de PPD → 1 paciente con QFT-G (+) desarrolló TBC activa. En total 9.3% de los pacientes que recibieron adalimumab desarrollaron TBC. Autores recomiendan screening con uso combinado de PPD y QFT-G • BCG previa • Pacientes con baja probabilidad de volver para lectura PPD • <5 años • Cualquier test inicial negativo y alto riesgo de progresión (ej: VIH+, <5 años, contactos) • Cualquier test inicial negativo y sospecha de TBC activa •Confirmar PPD (+) en riesgo muy bajo Caso 5: respuestas Paciente de 50 años derivada de reumatólogo previo uso de adalimumab (humira®) por AR agresiva, refractaria. Actualmente en tratamiento con metrotexate y prednisona 12 mg/d. Trae PPD 2 mm RxTx normal 1. ¿Cuál es su riesgo de desarrollar TBC? No determinable, solicitar IGRA. Si IGRA(+): al menos 10 veces > población general 2. ¿Tiene indicación de IPT? Si IGRA (+) u otros factores de riesgo presentes. A evaluar individualmente en ausencia de estos factores. Muchas gracias…
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