Raxone 150 mg, comprime pellicule (idebenone)

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Raxone 150 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’idébénone.
Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 48 mg de monohydrate de lactose et
du jaune orangé S (E110) sur substrat d'aluminium, dont 0,23 mg de jaune orangé S. Pour la liste
complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé orange, rond, biconvexe et pelliculé, gravé « 150 » d'un côté et le logo Santhera de l'autre
côté.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Raxone est indiqué dans le traitement des patients âgés de plus de 14 ans présentant un épisode de
neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1
an (voir rubrique 5.1)
4.2
Posologie et mode d’administration
Chez un patient avec une forte suspicion de neuropathie optique héréditaire de Leber, après
élimination des diagnostics différentiels, le traitement sera initié par un ophtalmologiste ou un
neurologue hospitalier sans attendre la confirmation génétique du diagnostic. Toutefois, la poursuite
du traitement au-delà de 3 à 4 mois sera conditionnée par l'établissement d'un diagnostic formel.
Posologie
Adultes et adolescents (de plus de 14 ans)
La dose journalière recommandée est de 900 mg (2 comprimés, 3 fois par jour).
Si le diagnostic est formellement posé (tests génétiques positifs et avis complémentaire d'une
équipe pluridisciplinaire) il est recommandé :
-
-
d'avoir traité le patient pendant un minimum de 6 mois ;
de poursuivre le traitement par Raxone jusqu’à obtenir une acuité visuelle maximale stabilisée
et/ou un champ visuel stabilisé au cours de trois évaluations successives à intervalles de 3 mois ;
lorsque l’acuité visuelle et/ou le champ visuel sont stabilisés, le traitement peut être interrompu et
dans ce cas, il convient de contrôler l’acuité visuelle et/ou le champ visuel tous les 3 mois. En cas
de nouvelle dégradation de l’acuité visuelle et/ou du champ visuel suite à l'arrêt du traitement,
reprendre et poursuivre le traitement jusqu’à amélioration et stabilisation de l’acuité visuelle et/ou
du champ visuel au cours de trois évaluations successives à intervalles de 3 mois ;
d’arrêter le traitement si aucune amélioration de l’acuité visuelle et/ou du champ visuel n’est
observée au bout de 6 mois de traitement.
Si le diagnostic est infirmé, le traitement doit être arrêté.
Sujets âgés
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
1/8
Insuffisances hépatique et rénale
L’expérience chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale est limitée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Raxone n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de moins de 14 ans
atteints de la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Mode d’administration
Les comprimés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni
cassés ni mâchés afin de ne pas les rendre collants et d'éviter la coloration des dents et de la bouche.
Les aliments augmentant la biodisponibilité de l'idébénone, il est recommandé de toujours prendre
Raxone au cours d’un repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (cf. rubrique 6.1)
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
•
En cas de forte suspicion, le traitement sera initié dès que possible, après avoir réalisé :
- un examen clinique ophtalmologique et neurologique ;
- une demande de diagnostic de génétique moléculaire ad hoc intégrant notamment la
recherche des 3 principales mutations de la NOHL (G11778A, T14484C, G3460A).
- NFS, plaquettes ;
- bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, LDH gammaGT, bilirubine).
•
La poursuite du traitement au-delà de 3 à 4 mois sera conditionnée par l'établissement d'un
diagnostic formel basé sur :
- l'élimination des diagnostics différentiels par les examens de neuro-imagerie (IRM orbitaire et
encéphalique) ;
- les résultats des tests génétiques ;
- l'avis complémentaire d'une équipe multidisciplinaire comprenant un ophtalmologiste, un
neurologue et un généticien expérimentés dans la pathologie.
•
Si le diagnostic est infirmé, le traitement doit être arrêté.
Afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance du traitement, le suivi du patient sera effectué tous les 3 mois
la première année, puis tous les 6 mois ou plus fréquemment, si cela s’avère nécessaire et
comprendra :
- examen ophtalmologique (acuité visuelle, champ visuel) ;
- NFS, plaquettes ;
- bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, LDH gammaGT, bilirubine).
Anomalies hématologiques
Des anomalies modérées et cliniquement silencieuses de tests sanguins hématologiques ayant été
observées dans d’autres populations traitées par idébénone, un contrôle de la formule sanguine
complète (FSC) doit être réalisé (cf. supra).
Anomalies de la fonction hépatique
Une augmentation des valeurs de test de la fonction hépatique ayant été rapportée dans d’autres
populations (par exemple chez des patients atteints d’ataxie de Friedreich, ou des patients âgés
atteints de troubles cognitifs) lors du traitement avec l’idébénone, un bilan hépatique doit être réalisé
(cf. supra).
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
2/8
Chromaturie
Bien que cela n’ait pas été observé chez les patients atteints de la neuropathie optique héréditaire de
Leber, les métabolites de l’idébénone sont colorés et peuvent causer une chromaturie, c’est-à-dire
une coloration rougeâtre marron des urines. Cet effet n’est pas associé à une hématurie, et n’exige
pas d’adaptation de dose ni l'arrêt du traitement. Des précautions sont néanmoins à prendre afin de
s'assurer que la chromaturie ne masque pas de changement de colorations des urines qui aurait une
autre origine (par exemple des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).
Intolérance au lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose
ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Jaune orangé S
Raxone contient du jaune orangé S (E110) qui peut être à l’origine de réactions allergiques.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été conduite chez l’homme.
Les données d’études in vitro ont montré que l’idébénone et son métabolite QS10 n’exercent pas
d’inhibition systémique des CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 à des concentrations
cliniquement pertinentes. De plus, aucune induction des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 n’a été
observée.
D’après les données d’inhibition in vitro, l’inhibition pré-systémique du CYP3A4 par l’idébénone ne
peut être exclue. La possible augmentation de certains substrats de CYP3A4 (ex. midazolam,
triazolam, atorvastatine, simvastatine, bepridil, dofetilid, mizolastine, pimozid, quinidine, sertindol,
dihydrergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergometrine, nisoldipin et ranolazine) est inconnue.
Il est recommandé de prendre des précautions et de limiter la prise simultanée de ces médicaments
autant que possible.
Il se peut que l’idébénone inhibe la p-gp avec des augmentations possibles de certaines substances
actives telles que l’etexilate de dabigatran, la digoxine ou l’aliskiren. L’idébénone n’est pas un substrat
de la p-gp in vitro.
Une interaction de l’idébénone/QS10 avec les contraceptifs oraux est peu probable, étant donné
l’absence d’induction du CYP3A4 in vitro par l’idébénone /QS10.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données relatives à l'utilisation de l’idébénone chez la femme enceinte. Les études
de toxicité de la reproduction chez l’animal ne montrent pas d’effet nocif direct ou indirect (voir
rubrique 5.3). Le risque chez l'homme n'étant pas connu, une attention particulière doit être portée en
cas d'administration chez la femme enceinte.
Allaitement
Des études effectuées chez le rat ont mis en évidence une excrétion de l’idébénone dans le lait
maternel (voir rubrique 5.3). Dans l'espèce humaine, il n’existe pas de données sur le passage dans le
lait maternel et sur les effets de l’idébénone chez les nouveaux nés/nourrissons. L'allaitement devrait
être interrompu pendant le traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets de l’idébénone sur la fertilité humaine.
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
3/8
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n’existe pas de données sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lors du
traitement avec Raxone.
4.8
Effets indésirables
Les données de sécurité sont principalement issues des données de l’étude RHODOS menée avec
Raxone chez 85 patients présentant une NOHL. Au cours de cet essai clinique, 55 patients ont reçu
Raxone à la posologie de 900 mg par jour et 30 ont reçu le placebo pendant une durée de 6 mois.
L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec Raxone lors de l’essai clinique était une diarrhée
ne nécessitant généralement pas l’arrêt du traitement.
Le tableau ci-après liste les effets indésirables présentés par système-organe et par fréquence, selon
les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à
< 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
classes de systèmes d’organes MedDRA
Affections gastro-intestinales
fréquent (≥1/100, <1/10)>
Terminologie MedDRA
Diarrhée
Résumé du profil de sécurité
Aucune relation causale n’a été établie entre Raxone et les autres effets indésirables rapportés lors de
l’étude RHODOS effectuée en double aveugle chez des patients atteints de la neuropathie optique
héréditaire de Leber.
Des anomalies modérées et cliniquement silencieuses de la NFS ainsi qu’une augmentation des
valeurs de test de la fonction hépatique ont été reportées dans d’autres populations de patients (par
exemple chez des patients atteints de l’ataxie de Friedreich, ou des patients âges atteints de troubles
cognitifs) lors du traitement par l’idébénone, bien que la causalité n’ait pas été démontrée.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans l’étude clinique RHODOS.
Il n’existe pas d’antidote spécifique à l’idébénone. En cas de nécessité, un traitement symptomatique
de soutien doit être administré.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres psychostimulants et nootropiques
Code ATC : N06BX13
L’idébénone, benzoquinone à chaine courte et puissant antioxydant, peut potentiellement atténuer la
dysfonction des cellules ganglionnaires de la rétine dans la neuropathie optique héréditaire de Leber,
grâce à son activité de transporteur d’électrons sur le complexe III de la chaine de transport
mitochondriale, court-circuitant ainsi le complexe I déficient et permettant la production d’énergie
cellulaire dans les cellules atteintes.
La sécurité et l'efficacité cliniques de Raxone dans la neuropathie optique héréditaire de Leber ont été
évaluées dans une étude clinique randomisée, effectuée en double aveugle contre placebo
(RHODOS) :
Un total de 85 patients, âgés de 14 à 66 ans, porteurs de l’une des 3 principales mutations de l’ADN
mitochondrial et avec une durée de la maladie non supérieure à 5 ans, ont été enrôlés.
La répartition des mutations de l’ADN mitochondrial était la suivante : G11778A (67%), T14484C
(20%), G3460A (12,9 %). Les patients ont reçu soit 900 mg/jour de Raxone soit le placebo, pendant
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
4/8
une période de 6 mois. Raxone était administré pendant les repas en 3 doses journalières de 300 mg
chacune.
Le critère d’évaluation primaire « meilleur rétablissement de l’acuité visuelle » était défini comme le
résultat de l’œil qui subissait la meilleure amélioration de l’acuité visuelle entre la visite initiale de
référence et la 24ème semaine selon l’échelle ETDRS.
Le critère d’évaluation secondaire, plus pertinent cliniquement, « variation de la meilleure acuité
visuelle » du patient, a été mesurée comme différence en logMAR entre la meilleure acuité visuelle de
l’œil droit ou gauche à la 24ème semaine et la visite initiale de référence.
Les résultats pour les critères d’évaluation primaires et secondaire de RHODOS sont présentés dans
le tableau 1.
Tableau 1 : Meilleur rétablissement de l’acuité visuelle et Variation de la meilleure acuité
visuelle entre l’état initial et 6 mois de traitement dans la population ITT modifiée (RHODOS)
Critère d’évaluation
Raxone (N=53)
Placebo (N=28)
Primaire :
logMAR –0.136 ± 0.039
logMAR –0.036 ± 0.051
Meilleur rétablissement de l’acuité visuelle
logMAR –0.100, 5 lettres (–0.214; 0.014)
(moyenne ± SE; 95%CI)
Secondaire :
Variation de la meilleure acuité visuelle
p=0.086
logMAR –0.037 ± 0.043
logMAR 0.123 ± 0.057
logMAR –0.160, 8 lettres (–0.289; –0.031)
(moyenne ± SE; 95% CI)
p=0.015
Population ITT modifiée : excluant 1 patient identifié comme ayant eu une récupération spontanée d’acuité visuelle avant
randomisation. Analyse selon “Mixed Model of Repeated Measure” (MMRM).
Les résultats portant sur le sous-groupe de patients présentant un épisode de NOHL dont les
symptômes ont débuté depuis moins de 1 an dans la population ITT modifiée sont présentés dans le
tableau 2.
Tableau 2 : Meilleur rétablissement de l’acuité visuelle et Variation de la meilleure acuité
visuelle entre l’état initial et 6 mois de traitement dans le sous-groupe de patients présentant
un épisode de NOHL dont les symptômes ont débuté depuis moins de 1 an dans la population
ITT modifiée (RHODOS)
Critère d’évaluation
Raxone (N=19)
Placebo (N=9)
Primaire :
logMAR –0.093 ± 0.060
logMAR 0.060 ± 0.087
Meilleur rétablissement de l’acuité visuelle
logMAR –0.154, 7 lettres (–0.346; 0.039)
(moyenne ± SE; 95%CI)
Secondaire :
Variation de la meilleure acuité visuelle
p=0.116
logMAR 0.051. ± 0.087
logMAR 0.394 ± 0.124
logMAR –0.342, 17 lettres (–0.618; –0.067)
(moyenne ± SE; 95% CI)
p=0.016
Population ITT modifiée : excluant 1 patient identifié comme ayant eu une récupération spontanée d’acuité visuelle avant
randomisation. Analyse selon “Mixed Model of Repeated Measure” (MMRM).
Lors de l’étude observationnelle de suivi de RHODOS, l’évaluation de l’acuité visuelle de 21 patients
obtenue en moyenne après 131 semaines après arrêt du traitement indique que l’effet de Raxone
serait maintenu.
Une analyse de répondeurs évaluant la proportion de patients qui ont recouvré une acuité visuelle par
rapport à la visite initiale de référence est présentée dans le tableau 3 et la figure 1.
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
5/8
Tableau 3 : Proportion de patients avec une acuité visuelle améliorée en 6 mois de traitement
(RHODOS)
Répondeurs dans la population ITT modifiée (N, %)
Raxone (N=53)
Placebo (N=28)
p-value
16 (30,2%)
2 (7,1%)
0,023
Population ITT modifiée : excluant 1 patient identifié comme ayant eu une récupération spontanée d’acuité visuelle avant
randomisation
Répondeur :
pour les patients sévèrement affectés, c'est-à-dire incapacité à lire 1 seule lettre : amélioration de l’acuité visuelle
jusqu'à pouvoir lire 5 lettres sur l’échelle ETDRS ;
pour les patients ayant une acuité visuelle déjà "sur l’échelle" à la visite initiale de référence : amélioration de l’acuité
visuelle d’au moins 10 lettres sur l’échelle ETDRS.
L’amélioration moyenne de l’acuité visuelle pour les répondeurs au traitement par Raxone était de
logMAR –0.27 (SE : 0.04), 13 lettres.
Figure 1 : Analyse Kaplan-Meier des répondeurs après 6 mois de traitement en fonction du
temps depuis le début des symptômes (RHODOS)
Cox model Hazard ratio (95% CI): 0.19 (0.04; 0.83), p = 0.027.
Population pédiatrique
Dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, aucune étude clinique n’a été menée chez des
patients de 14 ans ou moins.
Au cours d’essais cliniques, 43 patients atteints de l’ataxie de Friedreich âgés de 8 à 13 ans ont pris
de l’idébénone à des doses supérieures ou égales à 900 mg/jour pendant un minimum de 26
semaines. 36 de ces patients ont pris de l’idébénone jusqu’à 52 semaines et 12 patients jusqu’à 78
semaines.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les aliments augmentent la biodisponibilité de l’idébénone d’environ 5 à 7 fois. Raxone doit toujours
être administré lors des repas.
Les comprimés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni
cassés ni mâchés afin de ne pas les rendre collants et d'éviter la coloration des dents et de la bouche.
Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbée. La concentration
plasmatique maximale d’idébénone est atteinte en moyenne en 1 heure (médiane 40 min.; intervalle :
20 min. à 2 h.). Lors d’une étude de pharmacocinétique de phase I, une augmentation de la
concentration plasmatique d’idébénone proportionnelle à la dose a été observée pour des doses allant
de 150 à 1 050 mg.
L’idébénone n’a pas tendance à s’accumuler même après administration prolongée.
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
6/8
Distribution
Les données expérimentales ont montré que l’idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et
qu’il est retrouvé à une concentration significative dans le cerveau.
Métabolisme
Le métabolisme s’effectue par raccourcissement oxydatif de la chaine latérale et par réduction de
l’anneau de quinone et la conjugaison de glucuronides et de sulfates. L’idébénone subit un
métabolisme de premier passage élevé, résultant en conjugués d’idébénone (glucuronides et sulfates
(IDE+IDE-C)) en en métabolite de phase I QS10, QS6 et QS4, ainsi qu’en métabolites de phase II
correspondant (glucuronides et sulfates (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C). Les principaux
métabolites dans le plasma sont IDE+IDE-C et QS4+QS4-C.
Élimination
En raison du métabolisme de premier passage élevé, la concentration plasmatique d’idébénone a
seulement été mesurée jusqu’à 6 heures après administration orale de 750 mg de Raxone, administré
soit sous forme d’une dose orale unique, soit par doses répétées deux fois par jour pendant 14 jours.
La principale voie d’excrétion est rénale. Après administration orale unique ou répétée de 750 mg de
Raxone, QS4+QS4-C apparaissent comme les métabolites urinaires les plus importants dérivant de
l’idébénone et représentent en moyenne entre 49,3 et 68,3 % de la dose totale administrée.
QS6+QS6 représentent 6,45 à 9,46 %, alors que QS10+QS10-C et IDE+IDE-C avoisinent 1 % ou
moins.
Insuffisance hépatique et rénale
Il n’existe pas de données dans ces populations.
Enfants et adolescents
Les données disponibles chez les patients pédiatriques atteints de la neuropathie optique héréditaire
de Leber de plus de 14 ans et également chez des patients atteints de l’ataxie de Friedreich de plus
de 8 ans, ne révèlent pas de différence significative en termes de pharmacocinétique de l’idébénone
(mesuré avec ses métabolites) entre les groupes d’âge.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque chez l’homme en se fondant sur les études
conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et
de toxicité de la reproduction et du développement.
D’après une évaluation du risque environnemental, il est peu probable que l’idébénone présente un
risque pour l’environnement.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Povidone K25
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
7/8
Pelliculage :
Macrogol 3350 (polyéthylène glycol)
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Jaune orangé S (E110) sur substrat d’aluminium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs en polyéthylène de haute densité, munis d’un bouchon « quart de tour » blanc en
polypropylène (à l'épreuve des enfants), contenant 180 comprimés.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION
Santhera Pharmaceuticals (Deutschand) GmbH
Marie-Curie Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
Tel : +49 (0) 7621 1690 200
Télécopie : +49 (0) 7621 1690 201
Courriel : [email protected]
8.
•
9.
NUMERO D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION
589 339-1 ou 34009 589 339 1 2 : Flacon en polyéthylène de haute densité de 180 comprimés.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION
9 janvier 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
29 janvier 2014
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en neurologie ou en
ophtalmologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
ANSM – Santhera
ATU cohorte Raxone
mars 2014 – version 3
8/8

Download Report