AKO-AUO: Intensivkurs Uro-Onkologie Die intermittierende Androgendeprivation Wie sicher ist sie und wann kann ich sie einsetzen? J.M. Wolff – www.ckbm.de 09.-10.März 2007 „Für seine Entdeckungen zur Hormonbehandlung von Prostatakrebs“ – der Nobelpreisträger C. B. Huggins Androgenentzug induziert Zelltötungsprozeß aber beseitigt nicht gesamte Zellpopulation Progressionsgeschwindigkeit erhöht andogenunabhängiger Zustand Bruchovsky et al., 1987 Endocrinology and treatment of CaP Hormonabhängige Tumoren Langzeitige Hormondeprivation: akzeleriert Progression zu autonomen Wachstum Bruchovsky et al., J Toxicol Env Health 1978 Noble, Cancer Res 1977 Nach wiederholter Testosteron-induz. Regeneration: erneut empfindlich für Androgen-Entzug Sanford et al., Pathology 1984 Kontinuierliche Androgenblockade tierexperimentelle Beobachtungen Shionogi-TU [A - abh.] - Maus Kastration Regression Rest-TU [A - unabh.] n. 51 d Akakura, Cancer 1993 Intermittierende Androgenblockade tierexperimentelle Beobachtungen Shionogi-TU [A - abh.] - Maus - Maus TU ~ 3 g Kastration Regression ~ 1 g Rest-TU [A - unabh.] n. 147d u. 4 Zyklen Akakura, Cancer 1993 Intermittierende Androgenblockade IAB-Protokol: Mäuse mit LuCaP23.12 Xenograft A-Ersatz mit T-Pellet (1 Wo) + A-Entzug (3 Wo) Einschlußkriterium: PSA ⇓ > 40% 75 Mäuse ÜL: KAB: IAB: 185 d, 239 d p=0.18 Konzept in klin. Studien weiter untersuchen Buhler et al., Prostate 2000 Intermittierende Androgenblockade PCA-N+/M+: → AB für 6 Mo → PSA < 4 ng/mL randomisiert: IAB: 102 Pat. med. F/U: IAB 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 219 Wo (15 - 588 Wo) mittl. t bis PD 194 Wo OTT 13 Mo 11 Mo 10 Mo 8 Mo (53%) (51%) (47%) (45%) mittl. ÜL 258 Wo > 72 Wo (Relapse n. RTX -Stad. C) Perther et al., Can J Urol 2003 The ON- and OFF- Therapie Phasen werden kürzer De la Taille BJU Int 2003 Prostatakarzinom-M+: PSA-Nadir prädiktiv 1316 PCA-Pat. oss. Mets → SWOG 9346 / INT 0162 IAB vs. KAB PSA-Nadir nach 7 Mo Androgenblockade PSA Gesamtüberleben: > 4 ng/mL 13 Mo 0,2 – 4 ng/mL 44 Mo ≤ 0,2 ng/mL 75 Mo PSA Risiko DOD 0,2 – 4 ng/mL HR 0,3 ≤ 0,2 ng/mL HR 0,17 Hussain et al. #4517, ASCO 2006 IAD: Indikation zur Therapiepause in 15 Phase II Studien (N= 1126) OFF: 3 - 9 Monate ADT + PSA < 1 ( 3 Studien) 6 - 9 Monate ADT + PSA < 4 (11 Studien) 80% des initialen PSA zu < 20 ( 1 Studie ) ON: PSA >10 ( 5 Studien) Gestützt auf das initiale PSA ( 4 Studien) z.B.: <10, PSA steigt auf >2.5 PSA >3 >20 (6 Studien) Wright et al. 2006; Urol Clin N Am33:167 Intermittierende Androgenblockade Individueller Heilversuch experimentelle Therapie AUO-Studien zur IAB: 06/95 Tunn: 17/95 Altwein: 19/96 Wolff: PSA-Relapse nach RP N+/M+ M+ IAD vs. KAB für PSA-Relaps nach RP: Phase III progressionsfreies Überleben (Kaplan-Meier) 1.00 0.95 0.90 KAB IAD 0.85 0.80 p= 0,9852 0.75 200 400 600 800 1000 1200 1400 Tage Tunn, Tunn, Abstract 1458; AUA 2004 Phase II: IAD nach - Versager : N= 103/109 Leuprorelin + Cyproteronazetat - 9 Monate Stop Therapiepause: Zyklus 1 63,7 Wo Follow up 3,7 Jahre Prostata Volumen 40% Zyklus 1 25,6 Wo Zyklus 5 53% Zykluspausen 34% Zyklus 2 Studienende: 38,5% noch in Behandlung 23,9% in Progression 15,6% verstorben nur 2% tumorspezifisch Bruchovsky Cancer 2006 Intermittierende Androgenblockade - M+ AP 19/96 IAB KAB Patienten 96 97 Studiendauer i.M. 15,5 17,3 Mo (p= 0,51) Progression 56,7 % 56,7 % → Gleiche Effektivität bei 40 % therapiefreier Zeit Wolff et al., DGU 2002 Phase III: IAD vs. KAB PCA Stadium C/D AB für 3 Monate Decapeptyl + CPA PSA < 4 ng/ml oder PSA ↓ > 80% Randomisierung IAB KAB Calais et al., EUA 2004, # 220 Phase III: IAD vs. KAB IAB AB abgebrochen nach 6 Monate PSA < 0,5 ng/ml PSA monatlich Erneute AB bei PSA > 20 ng/ml oder PSA ↑ > 20% Calais et al., EUA 2004, # 220 Phase III: IAD vs. KAB 626 Pat. → 328 off-study; med. F/U: verstorben Hazard Ratio IAB 100 IAB: 185 Pat. 52 Mo KAB 90 1,12 (CI: 0,84 – 1,44) PSA bei Randomisation 0-2 ng/mL 2-4 ng/mL > 4 ng/mL KAB: 143 Pat. p p=0,44 OTT 74 Wo 45 Wo 16 Wo Calais et al., EUA 2004, # 220 Phase III IAB vs KAB. 626 Patienten randomisiert (70 % M0 !) (PSA < 4 oder < 80 % Ausgangswert) Medianes Follow Up 51 Monate Overall Survival 5 Jahre 53,8 vs. 51 % Progression 113 vs. 111 n PSA Nadir < 2 82 % off Ther. Besser Lebensqualität im intermitt. Arm Mehr kardio-vask. Ereignisse im kontin. Arm da Silva ASCO 2006, # 4513, Überleben 0.6 0.4 Cont Int 0.2 0.0 Proportion Alive 0.8 1.0 Time to any Death 312 314 0 266 285 20 230 235 205 193 40 178 163 121 131 84 88 60 Months on Study 41 39 80 17 13 100 Cont Int 120 Überleben 0,6 0,4 0,2 Cont 0-2 Cont 2-4 Int 0-2 Cont 4+ Int 4+ Int 2-4 0,0 Proportion Alive 0,8 1,0 Time to any Death by PSA at Randomisation 0 20 40 60 80 Months on Study 100 120 PCA TxNxM1 / TxN1-3M0 Einverständnis 24 W PSA < 4mg/dl 24 W Goserelin / Bical. Absenkung > 90% Absenkung < 90% Random Wiederaufnahme Ausschluß kontinuierlich Intermittierend PSA > 10 mg/dl PSA > 4mg/dl Monatlich PSA Testosteron PSA Progreß 3 x Anstieg Therapie PSA < 4 mg/dl nach mindestens 12 W Therapie Second line Therapie Patienten 335 Patienten randomisiert (PSA < 4 oder < 80 % baseline) D2 Pat.: Alter: PSA baseline 41% interm. 70 158 AUO AP 17/95, study report 35 % contin. 68 139 ng/ml Zeit bis zur Progression (ITT) 1.00 Survival Distribution Function 0.75 Intermittend median 16.6 months 0.50 P = 0,17 0.25 Continous median 11.5 months 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 Zeit bis zur Progression (ITT), D1 Patients with lymph node metastases Survival Distribution Function 1.00 intermittend 0.75 0.50 P = 0,07 0.25 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 Zeit bis zur Progression (ITT), D2 Patients with distant metastases Survival Distribution Function 1.00 0.75 intermittend 0.50 P = 0,6 0.25 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 Overall survival 1.00 Survival Distribution Function 0.75 intermittend 0.50 P = 0,7 0.25 0.00 0 500 1000 1500 2000 time to death (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2500 3000 PSA nachweisbar bei Baseline Patients with positive PSA-values at baseline Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 PSA nicht nachweisbar bei Baseline Patients with undetectable PSA-values at baseline Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 Patienten – Z.n. RPx Patients with prostectomy Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 Patienten ohne Prostatektomie Patients w ithout prostectomy Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 time to progression (days) STRATA: AUO AP 17/95, study report treatment=inter treatment=konti Censored treatment=inter Censored treatment=konti 2000 2250 Sonstige Ergebnisse Therapiefrei: 88% der Patienten > 50 % Lebensqualität: intermittierend > kontinuierlich Dauer bis normales T: 70 Tage Patienten mit RP > ohne RP AUO AP 17/95, study report Schlussfolgerungen Intermittierend nicht schlechter als kontinuierlich 40 – 50 % therapiefreie Zeit Patienten mit niedriger Tumorlast profitieren mehr AUO AP 17/95, study report 10 Jahre IAB - und kein bisschen weiser? frei nach Curd Jürgens Empfehlungen der EAU zur Hormontherapie • „…intermittent androgen deprivation therapy should still be regarded as experimental therapy…“ Level of evidence: 3 EAU Guidelines on prostate cancer, 2005 Vielen Dank... J. M. Wolff, Bad Mergentheim www.ckbm.de www.ckbm.de
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