fokus Infektionen Weitere Themen: Beschwerden im Intimbereich der Frau Zervixkarzinom: Zentrale Frage aufgeklärt HPV–Impfung: Was gibt es Neues? Hält die HPV-Impfung, was Experten sich von ihr bei der Einführung versprochen haben? Prof. Peter Hillemanns von der Medizinischen Hochschule Hannover umreißt die aktuelle Situation. 14 ÄP Gynäkologie 2_2014 fotoliaxrender - Fotolia.com Vaginales Mikrobiom beeinflusst HIV-Infektion iz t e F o rt b Continuing Medical Education il d CME ung Z e r t if ie r ÄRZTLICHE PRAXIS Gynäkologie Sammeln Sie 3 Punkte! 3 P u n kte Der Schwerpunkt „Infektionen“ ist als Fortbildung von der Ärztekammer Nordrhein zertifiziert. Den Fragebogen dazu finden Sie auf Seite 25. Die Erfolge der Schutzimpfungen gegen humane Papillomviren (HPV) sind nicht zu übersehen: 90 Prozent weniger Kondylome in Australien und 60 Prozent Rückgang in Neuseeland, sogar die zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) nehmen in Australien schon ab. Die Schulimpfung in England garantiert eine exzellente Durchimpfungsrate. Aber was macht Deutschland? Weiterhin 90.000 Konisationen pro Jahr und zu viele Kondylomlaserungen von Vulva, Vagina und Portio bei jungen Frauen wegen unzureichender Durchimpfung! Auch die Ständige Impfkommission (STIKO), die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und der Berufsverband der Frauenärzte (BVF) empfehlen, alle Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren vor dem sexuellen Erstkontakt gegen HPV 16/18 zu impfen. Die EMA erlaubt die Impfung ab neun Jahren. Mädchen in diesem Altersspektrum sind durch ihren Arzt über die Impfung gegen HPV aufzuklären. Die HPV-Typen 16 und 18 sind für circa 70 Prozent aller Zervixkarzinome verantwortlich. Nur mit einer entsprechenden Prävention kann eine Konisation verhindert werden. Das wiederum verhindert Zervixinsuffizienz und Frühgeburtlichkeit, da an der Zervix operierte Frauen ein erhöhtes Risiko hierfür haben – besonders ausgeprägt ist das Risiko nach Messerkonisation. HPV sind auch für bis zu 50 Prozent aller Vulvakarzinome, 60 bis 65 Prozent aller Vaginalkarzinome sowie 85 Prozent aller Analtumore verantwortlich. Zurzeit stehen zwei sichere, gut verträgliche Impfstoffe zur Verfügung, die HPV-16/18- assoziierte CIN nahezu vollständig verhindern. Gegenwärtig ist die Durchimpfungsrate in Deutschland im internationalen Vergleich sehr niedrig. Dagegen werden in Großbritannien oder Australien fast 90 Prozent aller 12- beziehungsweise 13-jährigen Mädchen in Schulen geimpft. Um das Ziel einer hohen Durchimpfungsrate zu erreichen, bedarf es auch in Deutschland eines effizienten Impfprogrammes, für das sich jeder Frauenarzt engagieren sollte. Aufgrund des fehlenden therapeutischen Effektes bei Vorliegen einer prävalenten HPV-Infektion sollte die HPV-Impfung vor der Kohabitarche appliziert werden. Der Nachweis des Zusammenhanges zwischen HPV und dem Zervixkarzinom führte zur Entwicklung des tetravalenten HPVImpfstoffes Gardasil® sowie des bivalenten HPV-Impfstoffes Cervarix®. Beide Impfstoffe richten sich gegen die HPV-Hochrisikotypen 16 und 18, die von allen HPV-Typen das höchste onkogene Potenzial besitzen. Der tetravalente Impfstoff schützt zusätzlich vor Infektionen mit den HPV-Typen 6 und 11, die mehr als 90 Prozent der anogenitalen Warzen und fast alle juvenilen Larynxpapillomatosen verursachen. Circa 50 Prozent der CIN 2/3 werden durch HPV 16/18 hervorgerufen. Noch höher ist mit circa 70 Prozent der Anteil der durch HPV 16/18 verursachten Zervixkarzinome. Außerdem schützt die Impfung optimal vor HPV-16/18-assoziierten vulvären intraepithelialen Neoplasien (VIN) beziehungsweise vaginalen intraepithelialen Neoplasien (VAIN) 2/3. Die längste Beobachtungsdauer liegt für den monovalenten HPV-16-Kandidatimpfstoff, der der HPV-16-Komponente des zugelassenen tetravalenten Impfstoffes entspricht, vor. Nach bis zu 9,5 Jahren waren in der Impfgruppe keine HPV-16-assoziierte CIN aufgetreten. Die 100-prozentige Wirksamkeit des Impfstoffes lässt auf die Induktion eines immunologischen Gedächtnisses schließen. Ob überhaupt, und wenn ja, wann eine BoosterImpfung notwendig ist, lässt sich noch nicht sagen. Zu diesem Punkt werden Langzeitbeobachtungen durchgeführt. HPV-Impfung bei infizierten Frauen Die beiden zugelassenen Impfstoffe besitzen keine therapeutische Wirksamkeit. In einer randomisierten Studie führte der bivalente Impfstoff bei bestehender HPV-Infektion nicht zu einer beschleunigten Viruselimination. Aber die HPV-Impfung kann eine Reinfektion oder eine Reaktivierung mit ImpfstoffHPV-Typen verhindern. Die natürliche Immunität nach HPVInfektion bietet nämlich keinen sicheren Schutz vor einer Reinfektion beziehungsweise Reaktivierung. Bei Frauen, die bei Studienbeginn HPV-DNA-positiv waren und sich im Follow-up aufgrund einer hochgradigen CIN, VIN oder VAIN einer Therapie unterzogen hatten, war das Risiko einer erneuten CIN durch die Impfung um rund 50 Prozent reduziert. Die HPV-Impfung vermag also das Risiko einer rezidivierenden genitalen Dysplasie zu verhindern, wahrscheinlich aber nur bei Frauen mit postoperativ negativem HPV-DNA-Status. Eine sichere und gut verträgliche Impfung Das Wirkprinzip des tetravalenten beziehungsweise bivalenten Tot-Impfstoffes basiert auf synthetischen virusähnlichen Partikeln (Virus-like Particles, VLP), die nur das Viruskapsid – also die äußeren Proteine des HP-Virus – und keine DNA enthalten. Rund 100 Millionen Mal sind HPV-Impfungen e rfolgt. Weltweit wird die HPV-Impfung von den Zulassungsbehörden als sicher und gut verträglich eingestuft. ÄP Gynäkologie 2_2014 15 fokus Infektionen Aus den sogenannten Bridging-Studien ist bekannt, dass bei Jungen im Alter von neun bis 15 Jahren eine Impfung einen hohen Antikörper-Titer erreichen kann1. In randomisierten, kontrollierten Studien konnte die Wirksamkeit gegen Genitalwarzen und Vorstufen des Analkarzinoms bei Jungen und jungen Männern durch Gabe des tetravalenten Impfstoffes gezeigt werden2. Von daher ist zu erwarten, dass eine Impfung der Jungen auch die Infektionskette unterbrechen und zur Verhinderung von HPV-Infektionen bei Mädchen beitragen könnte. Als erstes Bundesland in Deutschland empfiehlt Sachsen die Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) auch für Jungen und Männer. Die Empfehlung gilt bisher nur für den Impfstoff Gardasil®. Die Umsetzung orientiert sich an dessen europäischer Zulassung, die eine Impfung von Jungen grundsätzlich erlaubt. Damit geht die Sächsische Impfkommission (SIKO) über die bundesweit geltenden Impfempfehlungen hinaus. Die für die Impfempfehlungen in Deutschland zuständige STIKO am Robert Koch-Institut (RKI) rät bisher nur bei Mädchen von zwölf bis 17 Jahren zur Schutzimpfung. Die STIKO verweist als Begründung auf die noch nicht ausreichenden Daten zum Nutzen, den eine zusätzliche Impfung von Jungen und Männern für die Gesundheit der Gesamtbevölkerung erbringen würde. Zugelassen ist der Impfstoff Gardasil® europaweit aber schon seit Längerem sowohl für Mädchen als auch für Jungen ab neun Jahren. Das heißt, dass sich sowohl Jungen als auch ältere Frauenin Deutschland prinzipiell impfen lassen können. Die Kosten werden jedoch in der Regel nicht von den gesetzlichen Krankenkassen getragen. Vereinfachte Dosierung zu erwarten Beide Impfstoffe sind nunmehr in mehr als 100 Ländern lizensiert und fester Bestandteil in den meisten industrialisierten Ländern. Nicht nur in den Phase-III-Studien, sondern auch in den Regionen mit hoher Durchimpfungsrate konnte das hohe Sicherheitsprofil und die antizipierte Wirksamkeit bei Genitaldysplasien und Condylomen bestätigt werden3–6. Beim bivalenten Impfstoff ist der Antikörpertiter nach einem Zwei-Dosenschema bei den neun- bis 14-Jährigen mit drei Dosen bei den 15- bis 24-Jährigen vergleichbar, und das über bisher vier Jahre hinweg7. Daher wurde aktuell das Standardprotokoll für Cervarix® auf eine Zwei-Dosenapplikation für die neun- bis 14-Jährigen zum Zeitpunkt null und sechs Monate zugelassen. Diese vereinfachte Dosierung kann eine Erhöhung der Durchimpfungsrate bei Mädchen bei gleichzeitigem gesundheitsökonomischen Nutzen bewirken. Entwicklung von HPV-Impfstoffen läuft weiter Auf dem europäischen HPV-Kongress EUROGIN 2013 in Florenz wurden im November 2013 die ersten Ergebnisse des neunfachen – also nonovalenten – HPV-Impfprogrammes (9vHPV) der 16 ÄP Gynäkologie 2_2014 Firma Merck, USA, vorgestellt: Mehr als 14.000 Frauen, Mädchen und Jungen wurden in dieses komplexe Studienprogramm aufgenommen. Randomisiert wurde der Neunfach-HPV-Impfstoff mit dem schon eingeführten tetravalenten HPV-Impfstoff Gardasil® verglichen. Der Neunfach-Impfstoff enthält zusätzlich die fünf HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58, sodass insgesamt eine theoretische Impfeffektivität gegenüber dem invasiven Zervixkarzinom von 90 Prozent, gegenüber den hochgradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien CIN 2/3 von 75 bis 85 Prozent und gegenüber CIN 1 von 50 bis 60 Prozent erwartet wird8. Aber Abb. 1: Linksseitige endoskopische pelvine Lymphonodektomie beim frühen Adenokarzinom der Cervix uteri pT1b1 auch der bivalente Impfstoff Cervarix® mit seinem potenten Adjuvanz AS-04 erzielte in Studien eine Impfeffektivität bei den initial HPV-Negativen von mehr als 90 Prozent gegen CIN 3 aufgrund vermutlicher hoher Kreuzprotektion allein beim DreiDosenschema4, deren Langzeitwirkung jedoch fraglich ist und durch Feldbeobachtungen noch der Bestätigung unterliegt. Die primären Studienziele wurden analog den Zulassungsstudien von Gardasil® konzipiert und hatten zum Ziel, die hohe Protektion gegenüber HPV 6, 11, 16, 18 impftypbedingten Infektionen und Erkrankungen wie beim tetravalenten Impfstoff sowie die hohe Protektion gegen die fünf neuen impftypbezogenen Infektionen und Erkrankungen (Typ 31, 33, 45, 52, 58) zu belegen. Weiterhin sollte der Nachweis der nicht inferioren Immunogenität von Jugendlichen (9- bis 15-jährige Mädchen und Jungen) im Vergleich zu jungen Frauen (sogenanntes Immuno-Bridging) neben dem adäquaten Sicherheits- und Toleranzprofil belegt werden. Diese Studien beziehungsweise Substudien sind abgeschlossen, nur die erforderlichen Nachbeobachtungsstudien laufen noch. Gegenüber den alten und den neuen HPV-Typen war eine entsprechend hohe Wirksamkeit nachzuweisen. Bezüglich der Endpunkte in der Gesamtgruppe CIN/VIN/VAIN, dem kombinierten Endpunkt aus CIN 2/VIN 2–3/VAIN 2–3 und auch in dem Endpunkt sechsmonatige Persistenz ergab sich eine Impfeffektivität zwischen 96 und 97,1 Prozent. Die Erfolgsrate zeigte sich zudem in der Auswertung der therapeutischen wie auch der abklärungsbedingten Interventionen (Schlingenkonisationen, Laserungen, Biopsien) mit einer Risikoverminderung um 87 bis 97 Prozent in der nonovalenten Impfgruppe9. Hillemanns Können Jungen von einer HPV-Impfung profitieren? Die Neunfach-HPV-Impfung zeigte in den Sicherheitsanalysen trotz des Einschlusses von nun neun Impftypen und der hierdurch bedingt erhöhten Gesamtdosis von Impfstoff und Adjuvanz (Aluminiumhydroxid) keine erhöhte Rate von schweren Nebenwirkungen (serious adverse events). Die Reizungen und Beschwerden an der Injektionsstelle waren bei den Mädchen häufiger als bei den Jungen (73–85 %). Im direkten Vergleich mit Gardasil® war die Rate an lokalen Reaktionen auf die Impfung höher (40 % vs. 29 % Schwellung an der Injektionsstelle), wobei dies in den meisten Fällen bei den 16- bis 26-Jährigen gering bis moderat ausgeprägt war. Die Einreichung der Zulassungsunterlagen bei der nordamerikanischen Food and Drug Agency (FDA) und auch der European Medicine Agency (EMA) soll noch dieses Jahr erfolgen. In Län- Hillemanns Abb. 2: Adenokarzinom 8 x 3 mm 6-9 Uhr dern mit hoher Durchimpfungsrate ist eine Verminderung der CIN 3 schon zu erkennen, dies wird durch die nonovalente Impfung deutlich zunehmen. Aufgrund der aktuellen Publikation zur kombinierten Auswertung von vier europäischen prospektivrandomisierten Studien HPV- versus Zytologie-Screening an 175.000 Frauen mit Nachweis einer 60- bis 70-prozentigen Reduktion von invasiven Zervixkarzinomen in der HPV-Gruppe überlegen einige Länder die Umstellung von Pap-Abstrich auf HPV-Test ab 30 Jahren. In den USA, den Niederlanden und in der Toskana/Italien wurde dies schon beschlossen10. In Deutschland beschäftigen sich eine S3-Leitlinie zur Prävention des Zervix karzinoms und ein Rapid Report des IQWiG im Auftrag des Gemeinsamen Bundesauschusses mit dieser Fragestellung11,12. Da circa 30 Prozent der Zervixkarzinome auf andere HochrisikoHPV als HPV 16/18 zurückzuführen sind, bleibt aktuell die Teilnahme an den frauenärztlichen Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung auch nach einer HPV-Impfung unverzichtbar. In dieser Übergangsphase ist es jedoch wichtig zu betonen, dass auch der neue Impfstoff seine größte Wirksamkeit vor Aufnahme des Geschlechtsverkehrs entfalten wird. Daher ist es wichtig, rechtzeitig mit den bisherigen Impfstoffen zu impfen, und nicht zu spät mit dem nonovalenten Impfstoff. Mit einer maximalen Wirksamkeit ist nur dann zu rechnen, wenn eine hohe Durchimpfungsrate und damit ein „Herdenimmunitätseffekt“ erreicht werden. Impfen ist auch eine Aufgabe des Frauenarztes. Literatur 1. Block SL, Nolan T, Sattler C et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papilloma virus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women. Pediatrics. [Com parative Study Research Support, Non-U.S. Gov‘t]. 2006;118(5): 2135-2145. 2. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med 2011;364(5):401–411. 3. Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K et al. Impact of human papilloma virus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital disea ses in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102(5):325–339. 4. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM et al. Overall efficacy of HPV16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the rando mised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012;13(1):89–99. 5. Donovan B, Franklin N, Guy R et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 2011;11(1):39–44. 6. Ali H, Guy RJ, Wand H et al. Decline in in-patient treatments of genital warts among young Australians following the national HPV vaccina tion program. BMC Infect Dis 2013;13:140. 7. Romanowski B, Schwarz T, Ferguson L et al. Immune response to the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or 3-dose schedule up to 4 years after vaccination. EUROGIN; 2013; Florence. 8. Luxembourg A. An overview of the 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine clinical development program. EUROGIN 2013 Congress Pro ceedings; 3.–6.11.2013; Florence, Italy 2013. p. 101. 9. Joura EA, on behalf of the V503-001 study team. Efficacy and immu nogenicity of a novel 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine in 16- to 26-year-old women. EUROGIN; 3.-6.11.2013; Florence, Italy 2013. p. 102. SS 8–4 10. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four Euro pean randomised controlled trials. Lancet 2013 Nov 1. 11. Jentschke M, Hillemanns P. Prävention des Zervixkarzinoms: Das wird die neue S3-Leitlinie berücksichtigen. gynäkologie + geburtshilfe 2012/6:22–25. 12. IQWiG. [S13-03] Nutzenbewertung eines HPV-Tests im Primärscree ning des Zervixkarzinoms – Rapid Report. Erteilt am 21.10.2013 vom Gemeinsamen Bundesausschuss. Autor: Prof. Dr. med. Peter Hillemanns Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Tel.: 0511-532-6147 Fax: 0511-532-6145 E-Mail: [email protected] ÄP Gynäkologie 2_2014 17