Was bringt die Phytotherapie ? Oder was die Chinesen schon immer wussten. Prof. Dr. Reinhard Saller, Institut für Naturheilkunde, Departement für Innere Medizin, UniversitätsSpital, Rämistrasse 100, CH-8091 Zürich [email protected], http://www.naturheilkunde.unispital.ch Charkateristika des Phytotherapeutischen Wirkstoffes • Genuines Vielstoffgemisch aus Einzeldrogen bzw. Kombinationen • Vielstoffgemisch (strukturell): Komplex multipler Bestandteile (meist sehr niedrige Konzentrationen) • Vielstoffgemisch (funktionell): Wirkungsgefüge aufgrund vielfältiger Effekte u. Interaktionsmöglichkeiten (Netzwerkmodell, Plastizität) • Wirkstoff mit multiplen und multimodalen Wirkungen (multi-target) • Pleiotrope Eigenschaften (mehrere bis viele von einander unabhängige Wirkmechanismen) • Indikationsbezogene Anwendung (Indikation als Sonderfall des phytotherapeutischen Potentials) • Potentielle Systemmittel (z.B. Entzündungen) mit multiplen Anwendungen • Arzneidrogen bzw. Zubereitungen aus ihnen besitzen entsprechend derzeit rasch zunehmenden experimentellen Untersuchungen aufgrund ihres Charakters als pleitrope u. multimodale Wirkstoffe vielfältige Wirkungen auf die Mechanismen, die in Entstehung, Verlauf und Ausbreitung von Tumorerkrankungen involviert sind. • Ein Schwerpunkt der Forschung aber auch der Anwendung bezieht sich auf Angiogenese und Entzündungsvorgänge im Rahmen der Metastasierung (u.a. TNF, NFκB, COX, LOX, NO, Zytokine, MMP, GF). Ocimum gratissimum (afrikanischer B., ostindischer Baumbasilikum, Nelkenbasilikum) • Experimentell (in vitro, in vivo) Hemmung des Tumorwachstums, Abnahme der Angiogenese. • Wirkungen deutlich ausgeprägter mit dem Blattextrakt (Vielstoffgemisch) als mit den vermeintlichen Hauptwirkstoffen bzw. Wirkungsträgern Eugenol, Apigenin und Ursolsäure. Nangia-Makker et al (2007) Inhibition of breast tumor growth and angiogenesis by a medicinal herb: Ocimum gratissimum. Int J Cancer. 121(4): 884 - 894 Wirkungen sekundärer Pflanzenstoffe in Nahrungs-, Heil- u. Arzneipflanzen (Auswahl) anti- anti- antiantiimmun- antiin- blut- choles- blutzu- verdaukan- mik- oxi- throm- modu- flam- druck- terinckerungszero- ro- dativ botisch lierend mato- regusenreguförgen biell risch lierend kend lierend dernd Polyphenole ♦ ♦ Carotinoide ♦ Phytosterine ♦ Saponine ♦ ♦ Glucosinolate ♦ ♦ Proteaseinhibitoren ♦ Terpene ♦ Phytoestrogene ♦ Sulfide ♦ Phytinsäure ♦ Ballaststoffe ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ JUZEN-TAIHO-TO (TCM-Mischung, Kampo-Mischung) • Zimtrinde (Cinnamomum cassia, Lauraceae); • Süssholzwurzel (Glycyrrhiza glabra, Fabaceae, und G. uralensis) • Jap. Engelwurzwurzel (Angelica acutiloba, A. acutiloba var. sugiyamae, Apiaceae); • Astralaguswurzel (Astragalus mongholicus oder A. membranaceus, Fabaceae); • Atractylodeswurzel (Atractylodes lancea und A. chinensis, Asteraceae); • Ginsengwurzel (Panax ginseng, Araliaceae). Ausserdem: • Päonienwurzel (Paeonia lactiflora, Peoniaceae); • Rehmaniawurzel [Braunwurz] (Rehmannia glutinosa, Scrophulariaceae); • Cnidiumwurzel [Brenndolde] (Cnidium officinale, Apiaceae); • Indisches Brotpilz (Poria cocos, Polyporaceae). In Japanese Juzen means “complete,” taiho means “big compensation/supplementation,” and to means “hot water.” The name could be translated into English as “complete tonifying formula”. The therapeutic indications for Juzen-taiho-to appear to be quite consistent. This includes the ancient indications of support for ki (chi) and ketsu (blood) as well as the modern indications such as for cancer, eczema, and ulcerative colitis. JUZEN-TAIHO-TO (TCM-Mischung, Kampo-Mischung) • Experimentelle Untersuchungen (in vitro, in vivo) im Zusammenhang mit Metastasierung, z.B. Melanommodell: Abnahme der Invasion, deutlich verringerte Anzahl von Lungenmetastasen, Aktivierung von IL-2 sowie von NK- und NKT-Zellen. Matsuda et al (2009) Suppressive Effect of Juzen-Taiho-To on Lung Metastasis of B16 Melanoma Cells in vivo. Evid Based Complement Alternat Med. 2009 Jan 8. [Epub ahead of print] Metastasenbildung: Arznei- und Heilpflanzen (Auswahl) Abrus precatorius Aegle marmelos Allium sativum Aloe-Arten Angelica sinensis Artemisia annua Astralagus membranaceus Bambus (Sasa) Berberis paraspecta Bergenia ligulata Biophytum sensitivum Boerhaavia diffusa Boswellia serrata Brassica-Arten Camellia sinensis Cassia angustifolia Centella asiatica Chrysobalanus icao Cimicifuga racemosa Cinnamom cassia Citrullus colocynthis Citrus-Arten (Pektine) Cnidium officinale Commiphora mukul Coptis chinensis Coptis teeta Cordyceps militaris Coriandrum sativum Curcuma domestica Curcuma longa Curcuma xanthorrhiza Curcuma zedoria Cydonia oblonga Daphne glenkwa Dioscorea hypoglauca Dysoxylum binectrariferum Eleagnus glabra Eleutherococcus senticosus Foeniculum vulgare Fraxinus mandshurica Ganoderma lucidum (Pilz) Gastrodia elata Ginkgo biloba Glyccyrhiza glabra Glycine max Gmelia arborea Hibiscus sabdariffa Hypericum perforatum Indigofera tinctoria Juniperus communis Kadsura coccinea Linum usitatatissimum Livistona chinensis Magnolia obovata Metastasenbildung: Arznei- und Heilpflanzen (Auswahl) Matricaria chamomilla Nigella sativa Ocimum gratissimum Ocimum sanctum Olea europaea Panax ginseng Phellinuns linteues (Pilz) Phellodendron amurense Phyllanthus amaraus Platycodon grandiflorium Plumbago zeylanica Polygonum cuspidatum Polypodium leucatomos Poria cocos (Pilz) Punica granatum Rabdosia rbescens Rabdosia rubescens Rhodiola crenata Rhodiolola rosea Rosmarinus officinalis Rumex crispusc Salix-Arten Salvia hispanica (Blätter) Salvia miltioporrhiza Salvia officinalis Sarcandra glabra Saussurea lappris Schisandra chinensis Scutellaria baicalensis Semicarpus anacardium Silybum marianum Sinomenium acutum Szygium cumini Tabebuja avellanedae Tanaetum parhenium Taxus brevifolia Taxus chinensis Thuja occidentalis Tinospora cordifolia Tinospora smilacina Tribulus terrestris Tripterygium wilfordii Vaccinium-Arten (Beeren) Viscum album Vitis vinifera Wisteria floribunda Withnania somnifera Zingiber officinale Zingiber zerumbet Zympogon-Arten Zahlreiche Kombination aus der europäischen Phytotherapie, v.a. aus der TCM, der Kampo-Medizin und ayurvedischen Medizin sowie weiteren ethnomedizinischen Traditionen Symptomatisch orientierte Vorgehensweise • Vergleich einer rein „westlichen“ Tumorbehandlung mit einer kombinierten Behandlung „ westlich“ + symptomorientierte Phytotherapie (TCM) bei Patienten mit colorektalen Tumoren (Stadium II und III). Beobachtungszeitraum 1 – 5 Jahre, Kontrolltermine alle 3 – 6 Monate Kontrollen Westliche Behandlung (N = 104) Relaps/Metastasierung Kombinationsbehandlung n = 98 Relaps/Metastasierung 1 Jahr 5/104 4.8 % 0/98 0% 2 Jahre 17/104 16.4 % 2/98 2.0 % 3 Jahre 21/104 21.7 % 9/77 11.7 % 4 Jahre 21/81 25.9 % 9/64 14.1 % 5 Jahre 21/55 38.2 % 10/47 21.3 % mediane relaps/ metastasis time 16.0 Monate 25.6 Monate Yang et al (2008) Cohort study on the effect of a combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine on the relapse and metastasis of 222 patients with stage II and III colorectal cancer after radical operation. Chin J Integr Med. 14(4):251 – 256. Johanniskraut (Hyperici herba) Extrakte (pleiotrope Wirkstoff: Vielstoffgemisch Wirkstoffe) Pharmakologische Wirkungen Inhaltsstoffe Naphthodianthrone (v.a. Hypericin u. Pseudohypericin) zentral noradrenerg, serotonerg, dopaminerg, cholinerg, endogene Opioide, Adenosinrezeptoren Flavone, Flavonole antidepressiv Catechingerbstoffe Phloroglucinderivate (u.a. Hyperforin) anxiolytisch antipanisch Entzugsreaktionen (Nikotin) Xanthonderivate Abhängigkeit (Nikotin, Alkohol) ätherisches Öl Amyloidaggregation ? Alkane, Alkanole Neuroprotektion ? Therapeutische Wirksamkeit: antiinflammatorisch antioxidativ Hemmung von NOS Hemmung der LDL-Oxidation Apoptoseinduktion (in vitro) antibakteriell, -viral, -mykotisch wundheilungsfördernd Angiogenesehemmung ? adstringierend photodynamisch, phototoxisch? Dosierung: Extrakte (wässrig alkoholisch, alkoholisch): 450 – 1050 mg/Tag u. mehr. Droge: 2 – 4 g/Tag (u. mehr) „Johanniskraut“ ist nicht gleich „Johanniskraut“ Einfluss auf Multidrug-Transporter, P450-System (Phase 1) Phytotherapeutika :Quelle für sekundäre Pflanzenstoffe (Prävention, Therapie) • Tägliche (sinnvolle) Flavonoidaufnahme (Flavonole und Flavone): 20 – 40 mg ca. 23 mg (Mischkost), ca. 32 mg (vegetarische Kost) • Wichtige Flavonoidquellen: Schwarzer Tee, grüner Tee, Rotwein, Zwiebeln, Äpfel, Beeren • Tägliche Quercetinaufnahme: ca. 16 mg • Johanniskraut (Droge): 2 - 4 % Flavone/Flavonole (20 - 40 mg/g Droge) ca. 1.6 % Quercetin u. -derivate (ca. 16 mg/g Droge) Silybum marianum Mariendistel Mariendistelfrüchte Cardui mariae fructus [Silybi marianae fructus] Inhaltsstoffe Pharmakolog. Wirkungen Silymarin (1-3% ) Modifikation von Membranfunktionen (Rezeptoren, Transportsysteme) Flavonolignane v.a. Silybin Isosilybin Silychristin Silydianin fettes Öl (20 – 30 %) Droge: Verdauungsbeschwerden, funktionelle Störungen antioxidativ (direkt, indirekt) Radikalfängereigenschaften des Gallesystems; Dyspepsie Hemmung der Kollagensynthese Spezialextrakte: Tox. Leberschäden; unterstützend bei Flavonoide Eiweiss (28% ) Therapeutische Wirksamkeit antitoxische Effekte chronisch-entzündl. Leberer- Phase-II , Phase-I  (hohe Konz.) krankungen u. Leberzirrhose up-regulation: Gallensäureexport Dosierungshinweise: anticarcinogen, proapoptotisch Hemmung von Lipoxygenasen Hemmung der NO-Synthetase Hemmung von NFκB Schutz vor UV-Toxizität Droge: mittlere TD: 12 - 15 g Extrakte: mittlere TD entspr. 200 - 400 mg Silymarin berechnet als Silibinin. Tumorkranke Menschen Antihepatotoxische Effekte additiv mit Zytostatika (?) hepatotox. Zytostatika (?), Narkosemittel exp: zelluläre Aufnahme von Dauno-, Doxorubicin , Ausschleusung  additiv mit Radiatio (?) Leberzellregeneration (?) kardioprotektive Effekte tierexperim.: Doxorubicin (?) Nephroprotektive Effekte tierexp.: Cisplatin, Ifosfamid tierexp: Strahlenschädigung Immunmodulation Mariendistel-Extrakte (Früchte, Silymarin) bei tumorkranken Menschen: antikarzinogen (?) Haut, Colon Angiogenese  (?) Lipide  (?) Diabetes m., Leberschäden, Zytostatika (?) Insulinresistenz  (?) „Entgiftung, Leberschäden, Phytoprävention “ (nach Saller et al 2001, 2007, 2008) Camellia sinensis: Wirkstoffgehalt in einer „durchschnittlichen“ Tasse Tee Ausgewählte Inhaltsstoffe einer Tasse Grün-Tee Tasse Schwarz-Tee „durchschnittlichen“ Tasse Tee (ca. 2.5 g, 150 ml) (ca. 2.5 g, 150 ml) Coffein 20 – 70 mg 20 – 70 mg Theobromin 5 mg 5 mg Theophyllin 2 mg 2 mg Thearubigene keine 280 mg Theaflavine keine 20 mg Catechine [(-)-Epigallocaetchingallat, EGCG] 280 mg [160 mg] 80 mg Theanin 30 mg 30 mg Flavonolglykoside 20 mg Spuren Bisflavonole, Chlorogensäure Spuren Spuren Coffeingehalt: Schwarz-Tee > Oolong-Tee > Grün-Tee EGCG-Gehalt: Grün-Tee > frische Teeblätter > Schwarz-Tee > Oolong-Tee > frische Teeblätter Theae folium (Teeblätter) Wirkungen Wirkungen: (> 400 Inhaltsstoffe) antientzündlich (Auswahl) antibakteriell Schwarztee Theae nigrae fol. (Fraktionen, Einzelstoffe) antiviral antioxidativ antitumoral proapoptotisch Grüntee Theae viridis fol. (Fraktionen, Einzelstoffe) antiproliferativ probiotisch Beeinflussung zell. Fehlregulationen (z.B. Apoptose) Wirkungen auf Signaltransduktion Hemmung von Neoangiogenese, NADPH-CytochromP450 Reduktase, Acetyltransferasen, NO-Synthase, Cyclooxigenase-2 (Hemmung der Aktivierung von Promutagenen u. anderen krebserzeugenden Substanzen), Topoisomerase I, proteolytischen Enzymen u. stressinduzierten Signal-Transduktionen (nukleär, cellulär) antimutagen antiklastogen Oolong (Fraktionen) Mögliche Wirkmechanismen (Auswahl): Antikarzinogen (antidepressiv) Induktion von Phase-II-Entgiftungswegen (in-klusive Glutathion-Reduktase, -Peroxidase, -S-Reduktase, Glukuronyltransferasen) direkte Radikalenfängereigenschaften (u.a. endogene Radikale) Wirkungen und Wirksamkeit bei Tumorentwicklung, Tumorerkrankungen: (Brust ?, Lunge?, Ösophagus ?, Magen ?, Colon-Rektum ?, Blase-Niere?, Prostata?, Ovar ?, Haut ?, Leukoplakien ?) Hautschäden (Strahlung); Mundgesundheit (u.a. Karies, Infektionen, Tumoren) Lini semen (ganz, leicht gequetscht, geschrotet) Inhaltsstoffe Leinöl (30 – 50%) Rohprotein (20 – 27 %) pharmakologische Wirkungen Laxierend, stuhlregulierend Divertikulose schleimbildend lipidsenkend Quelle für Lignane Mineralstoffe (≤ 5 %) therapeutische Wirksamkeit Obstipation blutzuckersenkend Gesamtballaststoffe (25 %), davon Schleime ≤ 7 % Linum usitassimum Quelle essentieller Fettsäuren antinflammatorisch antioxidativ, chemopräventiv (?) Reizdarm Gastritis, Enteritis (kurzfristig) schmerzhafte Hautentzündungen Kataplasmen, Kompressen analgetische Handbäder Klimakterium, Menopause Tumorkranke Menschen Dosierung: oral: 5 – 10 – 20 g/Tag) (1 EL ≅ 10 g); äusserlich: 30 – 50 g Ou B et al: When east meets west: the relationship between yin-yang and antioxidation-oxidation. FASEB 2003; 17, 129 - 129 yang yin Inflammation is a typical symptom Yin-tonic herbs have, yang on average, about of an ecessive six times more anti- yang-surplus. oxidant activity and Yang-tonic herbs polyphenolic contents have a relatively yin than the yang-tonic low antioxidant herbs. activity and poly- They are flavanoid-rich phenolic contents. herbs with antiinflammatory properties. 18 Literaturhinweise (1) Aggarwal et al (2006) From traditional Ayurvedic medicine to modern medicine: identification of therapeutic targets for suppression of inflammation and cancer. Expert Opin Ther Targets. 10, 87 - 118. Blaschek et al (2008) (Hrsg): Hagers Enzyklopädie der Arzneistoffe und Drogen. Hager ROM 2008; Springer electronic media. (http://www.Hagerrom.de) Blumenthal M (ed) The ABC Clinical Guide to Herbs. American Botanical Council. Austin 2003 Braun L, Cohen M: Herbs and natural supplements. An evidence-based guide. Churchill Livingstone, Sydney Edinburgh London New York 2005 Chen J, Thompson LU (2003) Lignans and tamoxifen, alone or in combination, reduce human breast cancer cell adhesion, invasion and migration in vitro. Breast Cancer Res Treat. 80, 163 - 170. Fan et al (2006) Angiogenesis: from plants to blood vessels. TIPS 27, 297 - 309 Goldberg et al (2004) Effects of extracts from medicinal plants on the development of metastatic process. Bull Exp Biol Med. 2004 Sep;138(3):288-94 Hoensch et al (2005) The potential role of flavonoids in the prevention of intestinal neoplasia. Int J Gastrointest Cancer 35, 187- 195 Hoensch et al (2008) Prospective cohort comparison of flavonoid treatment in patients with resected colorectal cancer to prevent recurrence. World J Gastroenterol 14 , 2187 - 2193 Hostanska et al (2002) Aqueous ethanolic extract of St. John's wort (Hypericum perforatum L.) induces growth inhibition and apoptosis in human malignant cells in vitro. Pharmazie 57, 323 - 331 Ichikawa et al (2007) Anticancer drugs designed by mother nature : Ancient Drugs. Curr Pharm Des 13, 3400 – 3416 Kale et al (2008) Cancer phytotherapeutics: role for flavonoids at the cellular level. Phytother Res. 22, 567 577 Lee et (2006)An oriental herbal cocktail, ka-mi-kae-kyuk-tang, exerts anti-cancer activities by targeting angiogenesis, apoptosis and metastasis. Carcinogenesis. 12, 2455 - 2463 Liu et al (2008) Inhibitory effect of modified citrus pectin on liver metastases in a mouse colon cancer model. World J Gastroenterol 28;14 (48), 7386 - 7391. Literaturhinweise (2) Mantle D, Wilkins RM (2005) Medical plants in the prevention and therapy of cancer. In. Yaniv Z, Bachrach U (eds) Handbook of Medicinal Plants. Haworth, New York London Oxford Mc Carthy FM, Block KI (2005) Multifocal angiostatic therapy: un update. Integr Cancer Ther-4, 301 – 314 Pajonk et al (2006)The effects of tea extracts on proinflammatory signaling. BMC Medicine 2006, 4:28 doi:10.1186/1741-7015-4-28 Ruhul A (2009) Perspectives for cancer prevention with natural compounds. J Clin Oncol 27, 2712-2725 Sagar et al (2006)Natural health products that inhibit angiogenesis: a potential source for investigational new agents to treat cancer—Part 1. CurrOncol 13 (1), 1- 13 Sagar et al (2006)Natural health products that inhibit angiogenesis: a potential source for investigational new agents to treat cancer—Part 2. CurrOncol 13 (3), 1- 9 Saller et al (2003) Johanniskraut (Hypericum Perforatum): ein plurivalenter Rohstoff für traditionelle und moderne Therapien. Forsch Komplementärmed Klass Naturheilkd 10 (Suppl 1), 33 - 40 Saller et al (2007) An updated systematic review of the pharmacology of Silymarin. Forsch Komplementärmed 14, 70 – 80 Saller et al (2008) An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplementär Med 15, 9 - 20 Seeram et al (2008) Berry fruits for cancer prevention: current status and future prospects. J Agric Food Chem. 56, 630 - 635. Sunila ES, Kuttan G (2006) A preliminary study on antimetastatic activity of Thuja occidentalis L. in mice model. Immunopharmacol Immunotoxicol 28, 269 - 280. Wink M (2009) Wirkungen von in der Phytotherapie eingesetzten Vielkomponenten-Gemischen auf Proteine, Gene und Biomembranen. Schweiz. Zschr. GanzheitsMedizin 2009;21(1):42–53 Yance DR, Sagar SM (2006) Targeting angiogenesis with integrative cancer therapies. Integr Cancer Ther. 5, 9 - 29 Yang et al (2007) Antimetastatic activities of Selaginella tamariscina (Beauv.) on lung cancer cells in vitro and in vivo. J Ethnopharmacol 110, 483 - 489. Yang et al (2009) Cancer prevention by tea: animal studies, molecular mechanisms and human relevance Nat Rev Cancer 9, 429 – 430