精子形成幹細胞の集団動態とそれを支える”開放型”ニッチ 吉田松生 （基礎生物学研究所） 本セミナーでは、「組織中で、幹細胞（あるいは未分化細胞）の数が一定に保たれる メカニズム」について、マウス精子形成を例にとって議論したい。これは、組織幹細胞 の生物学における中心命題の一つである。 この問いはすでに解かれていると思う方もいるかもしれない。確かに、「“閉鎖型“の 幹細胞ニッチ（図１a）」を持つ組織では、その通りである。ショウジョウバエの雌雄の生 殖腺や、マウス腸管上皮などの組織には、特別な構造を持つ「“閉鎖型“の幹細胞ニッ チ」が存在する。ここには、細胞を未分化に維持する細胞外因子が濃縮され、幹細胞 はこの領域だけに存在する。一旦ここを出ると、細胞は分化する。この場合、幹細胞の 数は、ニッチの物理的な広さで一義的に決まり、「幹細胞の数」＝「ニッチに入る上限 の細胞数」となる。しかし、マウス精巣のように、このような構造を持たない組織も多く、 この場合も幹細胞の数は一定に保たれているのだ。 マウスの精子形成は、「精細管」と呼ばれる組織で進行する(図 2)。精細管は、周囲を 基底膜に囲まれた、長い管状の組織である。基底膜の内側のセルトリ細胞、外側の管 周細胞という体細胞が精細管の構造を形作っている。セルトリ細胞は発達したタイトジ ャンクションを有する上皮を形成する。タイトジャンクションと基底膜の間の「基底コンパ ートメント」は、減数分裂に入る前の増幅期の生殖細胞（「精原細胞」と総称される）に よって埋め尽くされている。その中には、幹細胞として長期間継続する精子形成を支 える、少数の GFRα1 陽性細胞が含まれる。減数分裂に入ると内側の管腔側コンパー トメントへと移動し、その後半数体の精子となる。 基底コンパートメントで GFRα1+細胞は、精細管の間を走る血管の近傍に多く存在 する。しかし特定の場所に集まることなく、自らの子孫細胞（分化に向かった精原細胞） の間に散在している。さらに、セルトリ細胞や子孫細胞の間を縫うように活発に動きま わる様子がライブイメージングで捉えられている。このような組織内微小環境は、「“開 放型”幹細胞ニッチ」と呼ばれる(図 1b)。ここでは、幹細胞の数（あるいは、プールサイ ズ）は、「密度」として定義されよう。実際に、GFRα1+細胞の密度（精細管の長さあたり の数）は驚くほど一定である。では、このような「“開放型”幹細胞ニッチ」において、 GFRα1+細胞の密度は、どのようなメカニズムによって一定に保たれているのだろう か？ われわれは、幹細胞(GFRα1+細胞)の密度が異なる定常状態を生じる変異マウスを 見出し、それを手がかりにこの問題に切り込んでいる。本セミナーでは、これらの変異 マウスにおける幹細胞動態を、組織障害後の動態や、数理モデルによる解析を含め て紹介し、「“開放型”ニッチ」における幹細胞密度のホメオスタシス維持のメカニズム を議論する。 文献 Ikami, K et al., Development 142, 1582-1592 (2015) Hara, K. et al., Cell Stem Cell 14, 658-672 (2014) Nakagawa, T. et al., Science 328, 62-67 (2010) Yoshida, S. et al., Science 317, 1722-1726 (2007) Nakagawa, T. et al., Dev Cell 12, 195-206 (2007) 図１ “閉鎖型”ニッチ（a）と“開放型”ニッチ（b） 図２ 精細管と精子形成
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