Forumssitzung Kinderurologie DGU, Düsseldorf 2014 pro & contra Hormontherapie W.H.Rösch Klinik für Kinderurologie in Kooperation mit der Universität Regensburg www.kinderurologie.org pro & contra Hormontherapie Ziele • Induktion des Deszensus des retinierten Hodens • Stimulation der Keimzell-Proliferation und - Reifung, um so zur Verbesserung der Fertilität beizutragen pro & contra Hormontherapie Grundlagen • hCG (1930) – LH-und FSH-Wirkung – stimuliert Leydigzellen • GnRH (1974/75) – führt zu LH- und FSHAusscheidung in physiolog. ausgewog. Verhältnis Schapiro (1930) DMW 52: 718 Schally (1971) Bartsch (1974) Andrologia 6: 197 Happ (1975) Horm Metabol Res 7: 440 pro & contra Hormontherapie Leitlinien • Nordic consensus (2007) nicht empfohlen (Schweden, Norwegen, Finnland, Dänemark) • Leitlinien Schweiz (2008) • EAU / ESPU (2013) • AUA – Guidelines (2014) • Dt.Leitlinie S2k (2014) nicht empfohlen “is not standard treatment” nicht empfohlen “Hormontherapie steht zur Verfügung” pro & contra Hormontherapie Induktion des Deszensus - Datenlage Random. Doppelblindstudie (1986) (n = 252; GnRH: 9 % vs. Placebo: 8 % ) deMuinck (1986) Lancet 327: 876 Komb. Therapie hCG + GnRH (Giannopoulos; n = 2962; Ø Vergleichsgruppe) (Esposito; 5 Vergleichsgruppen) Keine randomisierte Studien Giannopoulos (2001) Horm Res 55:33 Esposito (2003) Scand J Urol Nephrol 37: 246 pro & contra Hormontherapie Induktion des Deszensus - Datenlage 3 Metaanalysen zu hCG oder GnRH: Erfolgsraten um 20% ohne Pendelhoden noch niedriger (um 12%) Plazebo 4% je tiefer die Ausgangspostion, umso höher der Erfolg – Re-Aszensionsraten 15 – 25% – – – – Pyörälä (1995) J Clin Endocrinol Metab 80: 2795 Henna (2004) Pediatr Surg Int 20: 357 Ong (2005) Pediatr Surg Int 21: 240 pro & contra Hormontherapie Induktion des Deszensus - Nebenwirkungen • Verhaltensauffälligkeiten ◦ Virilisierung ◦ Schmerzen • Vorzeit. Verschluss d. Epiphysenfugen • Inflammation und interstitielle Blutungen Berg (1988) Kerr (1989) Cell Tissue Res 257: 163 • Keimzellapoptose Demirbilek (1997) Pediatr Surg Int 12:591 – Apoptose hormongesteuert, MDT ohnehin niedrigere GZ-Zahl – Hodenvolumenreduktion u. – Fertilitätseinschränkung i. LZ-Verlauf Heiskanen (1996) Pediatr Res 40: 351 Dunkel (1997) J Clin Invest 100: 2341 20: 357 pro & contra Hormontherapie Induktion des Deszensus - Nebenwirkungen • Linksherzhypertrophie Pirgon (2009) J Pediatr Endocrinol Metab 22: 449 “hCG-therapy may not be safe for the cardivasc.system in boys with cryptorchidism” • Hemiparese nach Insult Dundar (2008) J Child Neurol 23: 1324 (Cave: zerebrale Insulte n. Infertiltäts-Th.!) • Insbes. Reduktion der Zeimzellzahl bei > 1.LJ. Spermatogonien ↓ bei 3 – 4 Jähr. – Reduktion der Keimzell-Z. n.d. 1.LJ. Vermehrte Sensitivität auf exogene Stimulation mit negativen Folgen: “...may be hazardous to germ cells” Läkgren (1984) Int J Androl 7:39 Cortes (2000) J Urol 163(4): 1290 pro & contra Hormontherapie Induktion des Deszensus - Fazit - “ungeeignet” nach dem 1. LJ. wahrscheinlich schädlich! pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation Spermatogonie im Hodenkanälchen (normal 5-6 pro Kanälchen) Passagerer pränat. u. präpubertärer hypogonadotroper Hypogonadismus Hadziselimovic (1986) J Urol 136: 274 Hadziselimovic (1990) Hodenerkrankungen pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation Pubertät „Mini Pubertät“ sog. „priming“ Gonozyten ⇒ Spermatogonien „Urgeschlechtszellen“ Spermatogenese „fertige“ Spermien Ad Spermatogonien Adulter Stammzellenpool „Spermien-Stammzellen“ Primäre Spermatogonien „Spermienbildung-Vorstufe.“ Forest (1974) Int J Clin Invest 53: 819 Cortes (2000) J Urol 163(4): 1290 pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - pro • Placebokontrollierte Doppelblind-Studie: hCG keine Verbesserung des Fertilitätsindexes (n = 63; Alter 10 Mon – 7 J.) Bica (1992) J Urol 148:617 • Mehrere klin. Studien (1992-2007) zeigten eine Zunahme der GZ i.d.Therapiegruppe unterschiedl. Ausmaßes (niedrige Evidenz, meist keine GZ-Diff.) in Lala (1997) J Urol 158:1193 Zivkovic (2007) BJU Int 100: 1147 pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - pro • 2 klin.prospektive Studien: Verbesserung des Fertilitätsindexes u. insbes. der Ad-Spermatogonien • Schwentner: (n = 42/63 UDT; mean age: 32 / 47 Mon; range: 11-100 Mon; bilat <24 Mon. 16 < 2J.) gesamt • Jallouli: (n = 24 unilat; mean age 34,5 Mon; range:1-10 J.) Fertilitätsindex signifikant verbessert Schwentner (2005) J Urol 173: 974 • Keine NW in beiden Studien Jallouli (2009) Urology 73: 1251 pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - Endokrinopathie? • Fakt ist: die GZ- und LZ-Abnahme mit zun. Alter Tasian(2009) J Urol 182: 704 (GZ 2%/Mon; LZ 1%/Mon) • Datenlage bzgl. “H.-peak” beim MDT absolut widersprüchlich • Fehlende Ad-Spermatogonien i.d. betroffenen Gonade und auch im kontralat. Hoden wurden als Beleg für den Hormonmangel gewertet Hadziselimovic (2001) Horm Res 55: 6 Hadziselimovic (2007) Horm Res 68: 46 • Annahme: Umwandlung in Ad-Spermatogonien hormonabhängig pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - Endokrinopathie? - • Transgene Mäuse unterschiedl. Zelllinien weisen unterschiedl. Reaktion auf GnRH und hCG auf Glage (2013) Laboratory Animals47:26 • Androgenrezeptor • in SZ essent. f. Spermatogenese und Fertilität • in LZ wahrsch. verantwortl. f. Aufrechterhaltg. von Spermatogenese, Testosteronprodukt. u. Fertilität • in GZ aber nicht essent. f.d.normale Spermatogenese • wird exprim. im Gubernaculum, aber norm. Deszensus in knock-out Mäusen Chang (2013) Biol Reprod 89(1) 21 • Auch in Mäusen ohne AR sind Ad-Spermatogonien vorhanden Hutson (2010) J Ped Urol 6:247 pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - Endokrinopathie? Coughlin (1999) J Urol 162: 986 • Alter ? (Inhibin B ↑ FSH↓ bei OP< 2J) • Keine Differenz der H.-Spiegel zw. MDT und gesunden Pat. (Prosp. case-control.study ; 20/26 ; Hormonspiegel longitud.) (Serum 2 LMon. 3 Urin alle 4 Wo.) Barthold (2004) J Urol 172: 1736 • Ähnliche GZ-Pathologie beim ‘acquired testis’ Barthold (2003) J Urol 170: 2396 • 2. Arbeit J Urol • Eigene Daten Sbarthold (2003) J Urol 170: 2396 pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - Endokrinopathie? • Bislang kein Beleg, dass GZ des Neugeb. direkt auf AndrogenStimulation reagieren • Zahlreiche andere Faktoren beteiligt: • nicht steroidale H.: ILH3, MIF, Inhibin etc. • Wachstumsfaktoren • genetische und epigenetische Regulationsmechanismen Nishio (2014) J Urol 191: 1564 • Testiculäre Dysplasie bereits fetal. Ursache oder Folge des MDT ? Souomi (2007) J Clin Endocrinol Metab 91: 953 pro & contra Hormontherapie Keimzellmaturation - Paternität - • Keine signifikanten Unterschiede zwischen Normalbevölkerung und unilat. MDT ! Atkinson (1975) J Pediatr Surg 10:115 Fallon (1985) Urology 25: 502 Lee (2002) J Urol 168: 1680 Miller (2001) Horm Res 55:249 • Vaterschaftsrate beim bilat. MDT dagegen erheblich eingeschränkt. • wenngleich: Rolle der Androgene unklar! Hutson (2010) J Ped Urol 6:247 pro & contra Hormontherapie Fazit • HT zur Induktion des Deszensus ungeeignet • unmittelbare Androgenwirkung auf GZ d. Neugeb. bislang weiterhin ungeklärt • bislang keine random.kontroll.Studie, die schlüssig den (LZ-)Nutzen der Hormontherapie belegt • Fertilitätsindex als Maß nicht validiert • “Unabhängige” Labordaten fehlen • wahrsch. zahlreiche andere Faktoren beteiligt • Leitlinie männl. Hypogonadismus: pro & contra Hormontherapie Fazit für die Praxis • kein hCG ! • keine GnRH-Therapie (Kryptocur®) bei: • Pendelhoden • Jungen > 1.LJ. • unilat. Kryptorchismus • bei unilat. MDT b.a.w. nur a.W. der Eltern nach sorgfältiger Aufklärung • bei bilateralem MDT optional Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! www.kinderurologie.org
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