臨 床 薬 理 15巻 第4回 1号 1984年3月 45 日本 臨 床 薬 理 学 会1983年12月1∼2日 京都 抗 潰 瘍 薬MN-1695の 中 島 光 林 好*1植 敏 奥 山 健 常 人 にお ける 薬 物動 態 松 夫*1*2杉 義 山 maleate〕 と して 開 発 中 の 薬 物 で あ り,動 1∼3mg/kgの は抗 潰 瘍 薬 物 実 験 にお い て は 低 用 量 で ス トレス 潰瘍 等 の 潰 瘍 発 生 抑 制 作 用 お よ び,酢 彦*1滝 口 祥 令*1 信*2安 藤 富 仁*2 男*2 目 的MN-1695〔2,4-diamino-6-(2,5-dichlorophenyl)-s-triazine 俊 酸 潰瘍 等 の潰 瘍 治 癒促 進 効 果 を 示 す こ と1),ま た ラ ッ トに お い て は 効 果 発 現 問 題 の な い こ と を 確 認 しつ つ 試 験 を 進 め た.ま た 血 漿 中 お よ び 尿 中MN-1695と ン ゼ ン環 部 分 の3位 尿 中 代 謝 物(ベ ま た は4位 の水 酸 化 体 とそ れ ら の 抱 合 体 お よ び ト リ ア ジ ン 環 のN-oxide体)は GC-MSを 用 い て のMF法 結 果 ・考 察 に よ り定 量 し た. 単 回 投 与 後 の 最 高 血 漿 中 部 位 で あ る 胃 粘 膜 に よ く分 布 す る こ と2)は す で に MN-1695濃 報 告 し て い る.今 群 に お い て 各 々 投 与 後3.5,8,3.3hrに0.154, 回,我 々 は健 常 人 にお け る 度(Cmax)は4,8,16mgの MN-1695単 回 お よび連 続 経 口投 与後 の血 漿 中 0.369,0.473μg/mlを MN-1695濃 度 お よ び 尿 中 代 謝 物 を 定 量 し,薬 下 面 積(0∼ 物 動 態 に つ い て 検 討 し た. 方法 hr/mlで 被 験 者 は年 齢24∼45歳,体 kgの 健 康 成 人 男 子14名(単 与6名)と は4mg含 し,服 重56.5∼74 回 投 与8名,連 用 に はMN-1695を1,2ま た 有 す る 白 色 裸 錠 を 使 用 し た.単 示 し,血 ∞hr)は 回投与 148hrで 漿 中 濃 度 曲線 各 々23.0,56.0,94.4μg・ あ り,と も に 投 与 量 に 比 例 し て 増 加 し た. ま た 消 失 半 減 期(T1/2)は 続投 各投与 各 々 平 均152,145, 投 与 量 に よ る 差 は 認 め ら れ な か っ た が, ヒ ト のT1/2は サ ル,イ ヌ,ラ ッ トの3.1mg/kg 経 口 投 与 時 の 各 々 のT1/260,4.4,2.6hrに に お け る ヒ トで の 最 初 の 投 与 量 は 動 物 実 験 の LD50の1/600お 比 例 す る と 仮 定 し て 投 与 量 換 算 す る と ヒ トで は サ よ び 最 大 耐 用 量 の1/60以 あ る こ と を 基 準3)に1mgと 設 定 し,安 ル,イ ヌ,ラ ッ トの 約2倍 の 血 漿 中MN-1695濃 度 と な っ た.つ ま り ヒ トに お い てMN-1695の 続 投 与計 画 は単 回 投 与 の結 果 を 収 は 良 好 で,長 時 間 血 漿 中MN-1695濃 も と に1日1回,2mg錠 を4週 服 用 は す べ て 朝 食 後30minに150mlの 行 い,所 全 性 を確 投 与量 に 準で 認 しつ つ 倍 々 に 増 加 さ せ,16mgま 試 験 を 行 っ た.連 下で たCmaxは 比 べ て 顕 著 に 延 長 して い っ た.ま 定 の 時 間 に 採 血,蓄 を 得 る と と も に,臨 で の5水 間 服 用 と し た. 水 と共 に 尿 を行 い定 量用 試 料 床 検 査 を行 い安 全 性 に関 して す る こ と が 明 ら か と な っ た.ま 吸 度 を持 続 た ヒ トと 比 較 的 近 似 す る 薬 物 動 態 を 示 し た 動 物 種 は サ ル で あ っ た. さ ら に 連 続 投 与 試 験 に 先 だ っ て,血 速 や か に 体 内 よ りMN-1695お 液透 析 に よ り よ び代 謝 物 を除 去 で き る こ と を 確 認 し た. *1 浜 松 医 科 大 学 薬 理 学 教 室 〓430-31浜 松 市 半 田 町3600 *2 日本 新 薬(株)中央 研 究 所 一 方2mg連 続 投 与 に よ る 血 漿 中MN-1695濃 度 推 移 はFig.に 昇 し て14日 示 し た 如 く で,投 与 後,漸 以 後 ほ ぼ 定 常 状 態 と な り,最 次上 終投 与 46 一般演題 回 収 され た.ヒ トで は尿 中 代謝 物 中 に占 め る未 変 化 体 の 割 合 が,サ ル と同様 に イ ヌの 約2.5倍,ラ トの約10倍 ッ と高 く,こ の 代 謝 速 度 の 差 が血 漿 中 か らの 消失 半 減 期 に影 響 して い る もの と考 え られ る.次 に連 続 投 与 時 の 尿 中 排 泄 動 態 はMN-1695 お よび各 代 謝 物 共 に血 漿 中MN-1695濃 に比 例 して増 加 し,14日 目以 後 ほ ぼ定 常 状 態 と な り最終 投 与 後 は血 漿 中MN-1695濃 比 例 し て 減 少 す る 傾 向 を 示 し た.ま MN-1695お Fig. Plasma concentration of MN-1695 following multiple oral administra tion of MN-1695 in human volun teers (2mg/body every 24 hour for 28 days at AM 9:00, n=6). 度の上昇 度の消失 に た尿 中 の よ び各 代 謝 物 の 尿 中排 泄 比 率 は,各 蓄 尿 間 隔 と も ほぼ一 定 で あ り体 内で の 蓄積 性 や代 謝 の 亢進 の な い こと が示 唆 され た. 結 論MN-1695錠 服 用 後 の血 漿 中 に は薬 効 に 関与 す るMN-1695が 長 時 間 比 較 的 高 濃 度 に持続 す るの で,低 用 量 で1日1回 の連 続 投 与 で も有 効 な血 漿 中 濃度 の維 持 は可 能 で あ り,ま た その 濃 度 後 はT1/2が172hrと 消 失 し た.さ 単 回 投 与 と ほ ぼ 等 しいT1/2で ら にFig.に 推 移 は単 回 投 与 の結 果 よ りの 予 測 と 近 似 して お 示 した様 に 単 回 投 与 時 り,異 常 な蓄 積 性 お よび代 謝 の 亢 進 はな い もの と の 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ を用 い て 連 続 投 与 時 の 血 考 え られ る.よ っ て本 薬物 は患 者 に と って負 担 の 漿 中 濃 度 推 移 を シ ミ ュ レー シ ョ ン し て 実 線 で 同 時 少 ない1日1回 に記 入 す る と,実 しう る薬 物 で ある と の結 論 を得 た. な り,連 測 値 と近 似 した プ ロ フ ァイル と の服 用 で 有 効 な抗 潰 瘍作 用 を期 待 続 投 与 に よる蓄 積 性 お よび代 謝 の 亢 進 の な い こ と を 示 唆 し た. MN-1695単 文 献 回 投 与 後,80hrま で の尿 中 に排 泄 さ れ た 代 謝 物 を 検 討 した と こ ろ,2種 は さ ら に 抱 合 さ れ 排 泄 さ れ た.ま は ベ ン ゼ ン環 の3位 投 与 時3.54%,16mg投 の水 酸 化体 た 尿 中主 代 謝物 の 水 酸 化 体 の 抱 合 体 で4mg 与 時4.89%が 排 泄 さ れ, 検 討 し た 代 謝 物 合 計 で は 各 々7.04%,8.32%が 1 ) Ueda, F., Aratani, S., Mimura, K. et al.: Japan. J. Pharmacol., 32 Supp.:150 p, 151 p (1982) 2 ) Ando, T. and Sugiyama, M.:Japan. J. Pharmacol., 32 Supp.:155 p (1982). 3) 小 川 暢 也 ほ か:総 (1970). 合 臨 床,19:2673-2677
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