VOL.47 S-2 Gatifloxacinの 臨 床 第I相 新 キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬gatifloxacinの 試 験,I 臨 床 第I相 175 試 験,I.単 回 経 口投 与 中 島 光 好1)*・ 植 松 俊 彦2)・ 小 菅 和 仁) 浜松医科 大学薬理学教室 草嶋 久 生4)・ 大 家 毅 ・石 田 了 三4)・ 内 田 広 杏林 製薬株式会社 中央研究所 (1:現 株 式 会 社 浜 松 シ ー ピー テ ィー研 究 所*,2):現 3:現 浜 松 医 科 大学 臨 床 薬 理 学 教 室 健 常成 人 男 子 を 対 象 と し て,新 試 験 を 行 い,単 杏 林 製 薬 株 式 会社 研 究 セ ン ター) キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬gatifloxacin(GFLX)の た 。 ま た,食 ら 開 始 し,50,100,200,400お 事 ま た はprobenecidの GFLX200mgの 単 回 経[投 被 験 者 延 べ40例 電 図,血 よ び600mgと 併 用 に よ る 影 響 に つ い て,同 一 の被 験 者 に お い て に よ る い ず れ の 投 与 量 に お け る 自 覚 お よ び 他 覚 症 状,血 液 学 的 検 査,血 科 的 検 査,平 増量 し 与 で 検 討 した。 圧,脈 拍 数, 液 生 化 学 検 査 お よ び 尿 検 査 に お い て,GFLXの と 関 連 の あ る 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 ま た,400お 力 検 査,眼 臨 床 第I相 回 経 口 投 与 時 の 安 全 性 お よ び 体 内 動 態 に つ い て 検 討 し た 。 試 験 で は ま ず, 本 薬 の 空 腹 時 投 与 を20mgか 体 温,心 ,1:)現 岐 阜 大学 医学 部薬 理 学 教 室, よ び600mgの 投与 投 与 に お け る聴 衡 機 能 検 査 お よ び尿 中 薬 物 結 晶 検 査 に お い て も,GFLXの 投与 と関 連 の あ る異 常 所 見 は 認 め られ な か っ た。 GFLX 100,200,400お よ び600mgの 達 時 間(Tmax)は1.41∼2.28時 3.35,5.41μg/mL,無 間,最 空 腹 時 単 回 経 口 投 与 で は,最 高 血 清 中 濃 度(Cmax)は 間 後 ま で に81.6∼87.9%が 与 量 に よ ら ず6.93∼8.41時 間 で あ っ た 。 尿 中 に は 投 与72時 未 変 化 体 と し て 排 泄 さ れ,400mg投 あ っ た 。 ま た,血 の 平 均 値 は 約20%で へ ,排 泄 比(固 間,T1/2β 1.5g(500mg×3)の 間 へ と,GFLXの の 全 身 ク リ ア ラ ン ス は235か 間 ま で の糞 中 あ っ た 。 唾 液 中 濃 度 は 血 清 中 濃 度 の 約80%で は1.65μg/mL,Tmaxは1.86時 T1/2β が10.2時 与 後72時 清 た ん 白 結 合 率 は 薬 物 の 濃 度 に よ らず ほ ぼ 一 定 で あ 投 与 で は 空 腹 時 投 与 に 比 べ,AUCが12.7μg・h/mLと た 。Probenecid 、∞)は そ れ ぞ 投 与 量 に比 例 して増 加 した 。 消 失 相 に お け る 血 中 半 減 期(T1/2β)は,投 り,そ そ れ ぞ れ0.873,1.71, 限 時 間 ま で の 血 清 中 濃 度 一 時 間 曲 線 下 面 積(AUC。 れ7.00,14.5,32.4,53.5μg・h/mLで 排 泄 率 は5.7%で 高 血 清 中濃 度 到 あ っ た。 食 後 わ ず か に低 下 し た が,Cmax は6.52時 間 で あ り,食 事 の影響 はなか っ 同 時 投 与 で は,AUCが20.6μg・h/mLへ, 単 独 投 与 時 に 比 べ そ れ ぞ れ 増 加 ま た は 延 長 し,見 ら164mL/minへ,腎 ク リ ア ラ ン ス は197か ら122mL/min 有 腎 ク リ ア ラ ン ス/ク レ ア チ ニ ン ・ク リ ア ラ ン ス)は2.28か そ れ ぞ れ 低 下 し た 。 こ れ ら の こ と か ら,本 かけ ら1.35へ と 薬 の 腎排 泄 に は尿 細 管 分 泌 が 関与 す る こ とが 示 唆 された。 以 上,GFLXの 投 薬 に 起 因 す る と考 え ら れ る 重 篤 な 副 作 用 は 認 め ら れ ず,体 よ び 各 種 細 菌 に 対 す る 抗 菌 力 を考 え る と,本 Key * 〒430-09031浜 words:gatifloxacin,AM-1155,臨 松 市助 信 町674-5 内動 態 お 薬 は各種 感 染 症 に対 す る効 果 が 期 待 され た 。 床 第I相 試 験,安 全 性,体 内動 態 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 176 Gatifloxacin(GFLX,AM-1155)は 杏 林製薬株式 で は 各6例 150mLの 学 構 造 上,キ か ら,第1期 と し た 。 い ず れ の 試 験 に お い て も,薬 会 社 で 開発 され た新 キ ノ ロ ン系 抗 菌 薬 で あ る 。 本 薬 は 化 ノ リ ン骨 格6位 1-piperazinyl基,8位 に フ ッ素,7位 にmethoxy基 性 お よ び 陰 性 菌,嫌 気 性 菌,ク ズ マ な ど に 対 して,強 に3-methyl- を 有 し,グ ラ ミ ジ ア 属,マ ラム 陽 イコプラ 力 な抗 菌 活 性 と広 範 な抗 菌 ス ペ ク 各 種 毒 性 試 験 お よ び 一 般 薬 理 試 験 結 果 か ら, 高 い 安 全 性 を 有 す る こ と が 推 定 さ れ だ 。 そ こ で,今 回, 剤 は約 水 と と もに投 与 され た 。 被 験 者 は薬 剤 投 与前 日 で は 投 与 後48時 間 ま で,第2期 で は投 与後 間 まで 医 師 の 管 理 下 に置 か れ た 。 試 験 ス ケ ジュ ー ル をFig.1に,試 与 前,な 数,体 トル を 有 す る1-4。 GFLXは 72時 SEP.1999 験 項 目 をTable 2に そ れ ぞ れ 示 す 。 投 ら び に 投 与 後 の 所 定 時 間 に お い て,血 温,心 電 図,血 液 学 的 検 査,血 検 査 な ど の 各 種 検 査 を 実 施 し,自 時 記 録 し た 。 ま た,400お 拍 液 生 化 学 検 査,尿 覚 お よ び他 覚 症 状 を随 よ び600mgの 投 与 で は聴 力 検 健 康 成 人 男 子 を対 象 に本 薬 の 安 全 性 お よ び体 内動 態 につ 査,眼 い て 検 討 す る こ と を 目 的 に,臨 よび 尿 沈 渣 中 の 薬 物 に よ る結 晶 の 有 無 を光 学 顕 微 鏡 で 調 で,そ 床 第I相 試 験 を 実 施 し た の 科 的 検 査,平 圧,脈 4.生 1.被 験 方 法 薬 物 濃 度 測 定 の た め の 試 料 は,Fig.1の 本 試 験 に 参 加 した 被 験 者 の 背 景 をTable 験 の 目 的,内 容,薬 分 な 説 明 を受 け た 上 で,自 由 意 志 に よ り書 面 に て 参 加 に 験 に 先 立 ち,理 生 化 学 検 査,尿 で あ っ た 。 こ れ ら被 験 検 査,免 学 的 検 査,血 験 審 査 委 員 会 の 承 認 を 得 て,平 長 は163.6∼188.0 成3年7月 ∼ 同 年10月 の 無 水 物 と し て20ま れ ぞ れLot る い は100mgを S170030お よ びS190050)を No.S170010, 用 薬 と し てprobenecid 250mgを 含 有 す る ベ ネ シ ッ ド錠(科 全性 休 薬 期 間 を お い てGFLXの 空 腹 時 投 与 か ら2週 ー ズ,ゆ 200mg経 乳,マ 単 ーガ リ 排 泄機 序 を検 討 す 口 投 与 の1時 間 後 に そ れ ぞ れprobenecid (以 上,第2期)。 ン,牛 で200mgの レ ン ジ ジュ ー ス で あ っ た。 さ ら 月 の 休 薬 期 間 を お い て,腎 る た め に,GFLX び24時 で 卵,オ 間の 吸 収 に及 ぼ す 食 事 の 影 響 を調 一 被 験 者 に 対 し て 食 後30分 回 投 与 を 行 っ た 。 食 事 の 内 容 は,パ に,約2ヵ 400mgの 空 腹 時 投 与 で は24時 5.薬 被 験 者 数 は,第1期 間 前,12お 500mgを よ 併 用 した で 各2例,第2期 よ び400mgの 液 と 同 時 に 唾 液 の 採 取 も行 っ た 。 間 毎 の 糞 便 を 投 与 後72時 清 た ん 白結 合 を測 定 す る た 空 腹 時 投 与 後1,3,6お よ び12時 用 時,GFLXの 投 与 後3時 間,な ら 間 に,血 法 に よ り血 清 を 得 た 。 物濃度 の測定 血 清,尿,糞 お よ び 唾 液 中GFLX濃 よ り測 定 し た 。 糞 便 は0.1M塩 酸 化 ナ ト リ ウ ム で 中 和 し,こ 度 は,杏 林製薬株 酸 に よ り抽 出 し た 後, れ を試 料 と した。 ま 空 腹 時 投 与 に お け る 尿 を,β- glucuronidase(Escherilchia ン ハ イ ム ・山 之 内)に と増 量 し た(第1期)。 さ ら に 安 全 性 を確 認 し つ つ,100,200,400,600mg べ る た め,同 間 で そ れ ぞ れ 採 取 した 。 血 液 か ら は 空 腹 時 投 与 で は,血 た,400mgの 空 腹 時 投 与 か ら 開 始 し,安 へ と増 量 し た 。 ま た,200mgの ン,チ 24∼48,48∼72時 法6に 研 製 薬 株 式 会 社)を 験 ス ケ ジ ュ ー ル お よ び検 査 項 目 20mgの を投 与 前 な ら び に 投 与 後0∼2,2∼4,4∼6,6∼8,8∼12,!2∼24, 0.1M水 試 験 はGFLX 間 に,尿 式 会 社 中 央 研 究 所 に て 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ(HPLC) 用 いた。 に 問 題 が な い こ と を確 認 し50mgへ の試 液 を 投 与 前 な ら び に 投 与 後0.5,1,2, 液 を そ れ ぞ れ 採 取 し,常 No. 使 用 した。 こ れ らは杏 林 製 ら提 供 され た 。 ま た,併 を投 与 前 な ら び に投 与 間 で そ れ ぞ れ 採 取 し た 。 第2期 び にprobenecid併 た は50mg 含 有 す る 錠 剤(Lot 薬(株)か 3.試 後0∼24,24∼48時 め200mgの を 含 有 す る カ プ セ ル 剤(そ S170020),あ 間 に,尿 間 ま で 採 取 し た 。 さ ら に,血 験 薬剤 被 験 薬 剤 と して,GFLXを 間 に, 常 法 に よ り血 清 を分 離 し た 。 ま た,200お 期 間 に実 施 した 。 2.被 3,4,8,12,22.5時 力 検 査, あ っ た。 試 験 は医 療 法 人 社 団 新 風 会 丸 山病 院 に て治 は血 は 投 与 前 な ら び に 投 与 後0.25,0.5,1,2, 3,4,6,8,12,24,48時 象 と して適 格 で あ る 重 は51.3∼83.2kg,身 50mgで 験 に お い て は,血 験 担 当 医 師 に よ り確 認 さ れ た 。 被 験 者 の 年 齢 は21∼38歳,体 cmで 電 図,聴 スケジュール の 試 験 に お い て,20mgで 液 を投 与 前 な ら び に投 与 後0.5,1,2,3,4,8時 液 液 学 的 検 査,血 疫 学 的 検 査,心 眼 科 的 検 査 お よ び 問 診 を う け て,対 こ と が,治 1に 示 す 。 被 剤 の 性 質 な ど につ い て 十 同 意 し た 成 人 男 子 志 願 者 延 べ40例 者 は,試 体試料 の採取 に従 っ て 採 取 し た 。 第1期 験 者 験 者 は,試 お べた。 の 成 績 を報 告 す る。 I.試 衡 機 能 検 査 を 実 施 す る と 共 に,尿 colid由来,ベ ー リ ン ガ ー ・マ よ り加 水 分 解(50,000FU/mL, pH7.0,37℃,2時 間)後,そ の 薬 物 濃 度 を 測 定 し,未 理 の 試 料 中 濃 度(非 抱 合 体 濃 度)と の 差 か ら,グ ン酸 抱 合 体 濃 度 を 算 出 し た 。 さ ら に,200mgの ルクロ 空腹時投 与 に お け る血 清 お よ び 尿 に つ い て,Bacillus subtilis 6633を ATCC 検 定 菌 と し た 薄 層 カ ッ プ 法(bioassay法)に り薬 物 濃 度 を 測 定 し,HPLC法 HPLC法 に よ る 検 出 限 界 は,血 清 お よ び 唾 液 で0.01μg/ お よ び 糞 で そ れ ぞ れ0.1μg/mL,0.4μg/g, bioassay法 よ に よ る測 定 値 との 相 関 を 検 討 した。 mL,尿 処 に よ る検 出 限 界 は 血 清 で0.025μg/mL,尿 VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table1. 臨 床 第I相 Background 試 験,I of subjects 1) Step 1 2) Step 2 -: Not measured (same as volunteers D1•`D6) 177 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 178 1) 20 and 50 mg (Step Subjective 1: 2: 3: a: b: SEP.1999 1) symptoms, if any, were to be reported Only for 50 mg single-dose study Auscultation, percussion, inspection, and BP: blood pressure; PR: pulse rate; 0.25 h 22.5 h to the doctor in charge palpation BT: body at any time. temperature 2) 100, 200, 400, and 600 mg (Step 2) Subjective 1: 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8: 9: 10: symptoms, if any, were to be reported to the doctor in charge at any time. Only for probenecid interaction study in fasting volunteers Only for 200 mg single-dose study in non- fasting volunteers Only for 400 and 600 mg single-dose studies in fasting volunteers Only for 400 mg single-dose study in fasting volunteers Only for 200 mg single- dose study in fasting volunteers Only for 200 and 400 mg single-dose studies in fasting volunteers Auscultation, percussion, inspection, and palpation BP: blood pressure; PR: pulse rate; BT: body temperature Eldoptometry and photostress test Funduscopy Fig.1. Schedule for single- dose study of gatifloxacin VOL.47 S-2 Gatifloxacinの Table 1: 2: 3: 4: Conducted Conducted Conducted Conducted at at at at で0.25μg/mLで 濃 度 は,オ 臨 床 第I相 2.Laboratory doses of 400 and 600 mg. doses of 200 and 400 mg. dose of 400 mg. dose of 200 mg with and without あ っ た 。 血 清 お よび 尿 中 ク レア チ ニ ン ー トマ チ ッ ク ア ナ ラ イ ザ ー(日 立7150形)に 心 限 外 ろ 過(4℃)に 限 外 ろ 液 中 薬 物 濃 度 をHPLC法61に で 除 す る こ と に よ り固 有 腎 ク リ ア ラ ン ス(CL)を,血 ミコ 物 速度論 的解析 第2期 の 試 験 に お い て,血 compartment open ,GFLX200お 液 中 薬 物 濃 度 に つ い て,モ 析 し,実 血清 離 型濃 清 中GFLX濃 度 の 推 移 を2- 当 て はめ て解 析 した 。 計 空腹時投与 後の唾 よ びTmaxを 求 め た 。 ま た, 消 失 相 に お け る 唾 液 中 濃 度 を 一 次 速 度 式 に 近 似 し,最 小 二 乗 法 に よ り消 失 速 度 定 数(kel)を 算 後48時 求 め た 後,T1/2を さ ら に,台 形 法 に よ り投 与 間 ま で の 唾 液 中 濃 度 一 時 間 曲 線 下 面 積(AUC0-48) を 求 め,こ れ に48時 間 に お け る 唾 液 中 濃 度(C48)をkel 算 に は 非 線 形 最 小 二 乗 法 プ ロ グ ラ ム"PAG-CP(R)"((株)イ で 除 し た 値 を 加 え る こ と に よ りAUC0∼∞ ン タ ー デ ッ ク)を [AUC0∼∞=AUC0∼48十C48/kel]。 使 用 した 。 当 て は め 計 算 の 結 果 に 基 づ き 血 清 中 に お け る 最 高 濃 度(Cmax),Cmax到 (Tmax),0か 達 時間 ら無 限 時 間 まで の血 清 中濃 度 一 時 間 曲線 下 面 積(AUC0-∞),消 失 相 に お け る 血 中 半 減 期(T1/2β), 消 失 相 に お け る 見 か け の 分 布 容 積(Vβ/F),定 に お け る 見 か け の 分 布 容 積(Vss/F),見 ア ラ ン ス(CLT/F)を 72時 常 状態 与後 で 除 す る こ と に よ り腎 算 出 し た 。 さ ら に,200mgの 空 腹 時 投 与,な ら び にprobenecidの 併 用 投 与 に お い て, 薬 剤 投 与 後3時 間 の血 清 中非 結 合 型薬 物 濃 度 を 同時 刻 の 血 清 中 総 薬 物 濃 度 で 除 す る こ と に よ り,血 物 濃 度 分 率(fu)を 清 中非 結 合 型 薬 求 め た 。 つ い で,GFLXのCLRをfu 8.統 を算 出 した 計 学的解析 結 果 は,平 200mg投 か け の全 身 ク リ そ れ ぞ れ 算 出 し た 。 ま た,投 間 ま で の 尿 中 排 泄 量 をAUC0-∞ ク リ ア ラ ン ス(CLR)を 除 デ ル に よ ら な い 方 法 に よ り解 測 値 か らCmaxお 出 し た[T1/2=0.693/kel]。 modelに 求 め,CLR,intをCcrで よ び400mgの よ り測 定 し,原 合 率 を求 め た 。 7.薬 一方 よ り限 外 ろ 液 を得 た 。 お よ び 限 外 ろ 液 中 薬 物 濃 度 を そ れ ぞ れ 総 濃 度,遊 度 と し て,結 probenecid. す る こ と に よ り排 泄 比 を 算 出 し た 。 遠 心 型 た ん 白 結 合 試 験 器MPS-1(ア ン)に 供 し,遠 items チ ニ ン ・ク リ ア ラ ン ス(Ccr)を 清 た ん 白結 合 率 の 測 定 血 清1mLを test 清 お よ び 尿 中 ク レ ア チ ニ ン濃 度 お よ び 尿 流 量 か ら ク レ ア よ り測 定 し た 。 6.血 179 試 験,I 均 値 お よ び 標 準 偏 差 と し て 示 し た 。GFLX 与 時 の 血 清 お よ び 尿 に 関 す るHPLC法 法 に よ る 測 定 値,200お よ び400mg投 と血 清 中 濃 度 の 測 定 値 に つ い て,そ とbioassay 与 時 の 唾 液 中濃 度 れ ぞ れ線 形 回 帰 分 析 に よ り相 関 を 解 析 し た 。 ま た,GFLX100∼600mgの 範 囲 に お け るCmaxお 形 よ びAUC0∼∞ の 投 与 量 比 例 性 を,線 回 帰 分 析 に よ り解 析 した 。 さ ら に,食 併 用 に よ るGFLXの に つ い て,対 事 ま た はprobenecid 薬 物 速 度 論 的 パ ラ メ ー タ値 へ の 影 響 応 の あ るt検 定 に よ り評 価 し た 。P=0.05 を有 意 水 準 と した 。 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 180 Table3-1. 1) 20 mg single- dose study 2) 50 mg single- dose 3) 100 mg single- dose a: b: in fasting volunteers study in fasting volunteers study in fasting volunteers 績 覚 お よ び他 覚 症 状 本 薬 に起 因 す る と考 え られ る異 常 は認 め られ な か っ た。 2.血 signs Just before dosing Mean of 2 determinations II.成 1.自 Vital SEP.1999 圧,脈 拍 数,体 試 験 結 果 をTable3に 3.心 電図 本 薬 に起 因 す る と考 え られ る異 常 所 見 は,い 温 4.臨 示 す 。 い ず れ の試 験 にお い て も 試 験 結 果 をTable4に 異 常 な変 動 は認 め ら れ な か っ た。 ず れ も認 め られ な か っ た 。 床 検査 示 す 。血 液 学 的 検 査,血 学 検 査 お よ び尿 検 査 にお い て,本 液生化 薬 に起 因す る と考 え ら VOL.4 Gatifloxacinの 7S-2 Table 4) 200mg single-dose study in fasting volunteers 5) 400mg single-dose study in fasting volunteers 6) 600mg single-dose study in fasting volunteers a: b: Just before dosing Mean of 2 determinations 臨 床 第I相 3-2.Vital 試 験,I signs 181 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 182 Table 7) 200 mg single-dose study in non-fasting 3-3.Vital SEP.1999 signs volunteers 8) Probenecid interaction study in fasting volunteers a: b: Just before dosing Mean of 2 determinations れ る異 常 変 動 は認 め られ な か った 。 5.聴 力 検 査,眼 400お よ び600mg投 科 的 検 査,平 (Bioassay)=0.937・(HPLC)-0.0092, 衡機能検査 与 時 に 実 施 し た 検 査 に お い て,本 相 関 係 数0.987(P<0.O1) 尿 中 濃 度 に つ い て, 薬 に 起 因 す る と考 え ら れ る 異 常 所 見 は 認 め ら れ な か っ た 。 6.尿 中結 晶 の 観 察 400お よ び600mg投 与 時 の 尿 お よ び 尿 沈 渣 に つ い て, 薬 物 に よ る結 晶 は認 め ら れ な か っ た。 7.HPLC法 HPLC法 とbioassay法 とbioassay法 (Bioassay)=0.919・(HPLC)十0.450, 相 関 係 数0.993(P<0.01) に よ る測 定 値 の 相 関 に よ る 測 定 値 の 相 関 をFig.2に 示 す 。 血 清 中 濃 度 に つ い て, と ほ ぼ1:1の 8.20ま 有 意 な 相 関 が 認 め られ た 。 た は50mg投 GFLX20ま 5お Table た は50mg投 よ びFig.3に,尿 6,7お 与 後 の 体 内 動 態(第1期) 与 後 の 血 清 中 濃 度 をTable 中濃度 お よび累 積尿 中排 泄率 を よ びFig.4に そ れ ぞ れ 示 す 。GFLX 20 VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table4-1. 1)20 and 50 mg お よ び50mgの single-dose 投 与 後,平 よ び3時 間 で 最 高 に 達 し,そ で あ っ た 。 投 与 後48時 は,そ in fasting Clinical 均 血 清 中 濃 度 は そ れ ぞ れ1お の 濃 度 は0.21,0.34μg/mL あ っ た。 た は600mg投 laboratory 濃 度 をTable ー タ をTable 183 tests 与 後 の体 内 動 態 8お 9に よ び5.41μg/mL,AUC0∼ 与後の血清中 。 血 清 中 濃 度 は,投 物 速 度論 的 パ ラ メ 与 後1.41∼2.28 し,GFLX100,200,400お 与 時 のCmaxは お よ び53.5μg・h/mLで た は600mg投 よ びFig.5に,薬 示 す 時 間 で ピ ー ク に達 600mg投 (第2期) GFLX100,200,400ま 試 験,I volunteers 間 ま で の 累 積尿 中 排 泄 率 の 平 均 値 れ ぞ れ72.9,87.9%で 9.100,200,400ま study 臨 床 第I相 よ び そ れ ぞ れ0.873,1.71,3.35お ∞は そ れ ぞ れ7.00,14.5,32.4 あ っ た 。Cmax,AUC0∼ 与 量 に は そ れ ぞ れ 良 好 な 相 関 が 見 ら れ,こ ∞と 投 れ らの パ ラ メ ー 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 184 Table4-2. 2) 100 mg single-dose study in fasting Clinical laboratory SEP.1999 tests volunteers タ は投 与 量 に比 例 して 増 加 した(Fig.6)。T1/2β は6.93∼ AUC0∼ ∞は11.2,25.3μg・h/mL,T1/2は9.28,7.06 8.41時 ず れ も投 時 間 で あ っ た 。 次 に,唾 間,Vβ/Fは1.98∼2.31L/kgと,い Fig.8に 与 量 に よ らず ほ ぼ 一 定 で あ っ た 。 GFLX200ま た は400mg投 与 後 の 唾 液 中 濃 度 をTable 10お よ びFig.7に,薬 物 速 度 論 的 パ ラ メ ー タ をTable 11に そ れ ぞ れ 示 す 。 唾 液 中 濃 度 は,そ れ ぞ れ 投 与 後2.0, 2.5時 間 で ピ ー ク に 達 し,Cmaxは1.55,3.05μg/mL, 液 中 濃 度 と血 清 中 濃 度 の 相 関 を 示 す 。 唾 液 中 濃 度 は 血 清 中 濃 度 に 有 意 に 相 関 し, そ の 直 線 の 傾 き は0.810で (唾 液 中 濃 度)=0.810・(血 あ った。 清 中 濃 度)-0.0668, 相 関 係 数0.857(P<0.01) 投 与 後72時 間 まで の 尿 中濃 度 お よ び 累積 尿 中排 泄 率 を VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table 3) 200 mg single-dose Table12,13お study よ びFig.9に 100,200,400お よ び600mg投 時 間 で ピ ー ク に 達 し,8∼12時 in fasting た は4∼6 間 後 に は そ の 値 の1/5∼ し,ピ ー ク 濃 度 は そ れ ぞ れ221,240,675お 中濃 度 は 投 与 量 に比 例 して上 昇 あ っ た 。 投 与 後72時 れ ぞ れ81.6,83.4,83.2お 試 験,I laboratory 185 tests volunteers 与 後2∼4ま な っ た 。 ま た,尿 は,そ Clinical 示 す 。 尿 中 濃 度 は,GFLX 1/2と μg/mLで 4-3. 臨 床 第I相 よ び953 間 ま で の 累積 尿 中排 泄 率 よ び87.9%で あ った 。 400mg投 与 後 の 尿 中 に,グ な か っ た 。400mg投 積 糞 中 排 泄 率 をTable 400mg投 ル ク ロ ン酸抱 合 体 は 認 め られ 与 後72時 間 まで の糞 中濃 度 お よび 累 14,15お よ びFig.10に 与 に お け る 累 積 糞 中 排 泄 率 は,5.7%で GFLX200mgの 空 腹 時 単 独 投 与 時 に お け る,GFLX の 血 清 た ん 白 結 合 率 をFig.11に は0.29∼2.00μg/mLの 示 す。 あ った 。 示 す 。 血 清 た ん 白結 合 率 範 囲 で血 清 中 濃 度 に よ らず ほ ぼ 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 186 Table 4) 400 mg single- dose study 一 定 で,そ 10.体 の 平 均 値 は20%で in fasting 4-4. Clinical 8お よ びFig.12に,薬 12.7μg・h/mLと,空 あった。 (P<0.01)。 食 後 投 与 時 に お け る 血 清 中 濃 度 をTable 物 速 度 論 的 パ ラ メ ー タ をTable 9に そ れ ぞ れ 示 す 。 血 清 中 濃 度 は,投 ク に 達 し,Cmaxは1.65μg/mL,T1/2β tests volunteers 内動態 に及ぼす食事 の影響 GFLX200mgの laboratory SEP.1999 与 後1.86時 間 に ピー は6.52時 食 事 に よ る 影 響 は 認 め ら れ な か っ た 。 しか し,AUC0∼ 間 と, ∞は 13お 尿 中 濃 度 お よ び 累 積 尿 中排 泄 率 をTable12, よ びFig.13に GFLXの 腹 時投 与 と比べ て 有 意 に減 少 した そ れ ぞ れ 示 す 。 投 与 後72時 累 積 尿 中 排 泄 率 は86.5%と,空 間 まで の 腹投 与 時 と比 較 して有 意 な差 は 認 め られ な か っ た 。 11.体 内 動 態 に 及 ぼ すprobenecidの Probenecid合 計1.5gの 影響 併 用 時 に お け るGFLX 200mg VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table 5) 600 mg single-dose study in fasting 投 与 後 の 血 清 中 濃 度 をTable8お 速 度 論 的 パ ラ メ ー タ をTable9お Probenecid併 後1.86時 4-5. ∞は20.6μg・h/mL,T1/2β 物 そ れぞ れ 示 す。 用 時 に お け る 血 清 中 濃 度 は,GFLX投 間 で ピ ー ク に 達 し,Cmaxは1.79μg/mLで っ た 。AUC0∼ Clinical 試 験,I laboratory 187 tests volunteers よ びFig.14に,薬 よ び16に 臨 床 第I相 は10.2時 CLT/Fは235か ら164mL/min,CLRは197か mL/min,fuは0.815か ら0.757,CLR ,intは242か 与 mL/min,排 あ 投 与 時 に 比 べ て 有 意 に 減 少 し た(P<0.01)。 間で 泄 比 は2.28か れ ぞ れ 単 独 投 与 時 に比 べ て 有 意 に増 加 又 は 延 長 そ れ ぞ れ 示 す 。 投 与 後72時 し た(そ れ ぞ れP<0.01,0.05)。 74.9%と,単 用 に よ り, ら1.35へ よ び 累 積 尿 中排 泄 率 をTable12,13お あ り,そ 一 方,併 ら122 と,そ ら161 れぞれ単独 尿 中濃 度 お よ びFig.15に 間 までの 累積尿 中排泄 率 は 独 投 与 時 に 比 べ て 有 意 に減 少 し た(P<0.05)。 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 188 Table 6) 200 mg single-dose study in non-fasting III.考 試 験 期 間 を 通 じて,自 数,体 温,心 電 図,血 液 学 的 検 査,血 tests の よ う に薬 剤 投 与 後 の 尿 中排 泄 率 が 高 く,か 圧,脈 拍 液 生 化 学 検 査,尿 た,400お よび 科 的検 査 お よび平 衡 機 能 投 与 と関 連 の あ る異 常 所 見 は認 め ら れ な か っ た 。 一 方,GFLXと laboratory volunteers 覚 お よ び 他 覚 症 状,血 実 施 し た 聴 力 検 査,眼 検 査 に お い て,GFLXの Clinical 察 検 査 お よ び 平 衡 機 能 検 査 に お い て,ま 600mgで 4-6. SEP.1999 同 系 薬 のciprofloxacin7) 度 が 低 い 場 合,尿 つ尿中溶解 中 に薬 物 の結 晶 が 析 出 す る 可 能 性 が 考 え られ る 。 そ こ で,我 々 はGFLX400mgお よ び600mg に よ る 結 晶 尿 の 可 能 性 に つ い て 検 討 し た 。 こ の う ち, GFLX600mgを No.F2)に 単 回経 口投 与 さ れ た被 験 者1例(被 お い て,1,500μg/mL以 験者 上 の高い尿中濃度 が 観 察 さ れ た 。 しか し,本 試 験 に お け る光 学 顕 微 鏡 を用 Gatifloxacinの VOL.47S-2 Table 7) Probenecid interaction study 4-7. 臨 床 第I相 Clinical 薬 由来 の結 晶 は認 め られ な か った 。 こ れ ら の 事 実 か ら,本 薬 の 健 常 人 に お け る安 全性 は高 い も の と考 え られ た 。 速 や か に 吸 収 さ れ,投 tests tosufloxacinlo10),ciprofloxacin11)お よ り 高 与 後1∼2時 間 にCmax 高 い 薬 が 消 化 管 か ら 良好 に 吸 収 され る こ とが 示 唆 さ れ た 。GFLXのCmaxは,norfloxacin8),enoxacin9), よ り 小 さ 同 等 で あ っ た 。AUC0∼ 同 等 と 比 較 的 長 と 同 等 で あ ∞は,fleroxacin15) く,ofloxacin13),lomefloxacin14), levofloxacin16)と 時 間 よ びsparfloxacin12) く,ofloxacin13),lomefloxacin14),fleroxacin15), levofloxacin16)と に 達 し た 。 未 変 化 体 の 尿 中 排 泄 率 が81.6∼87.9%と こ と か ら,本 laboratory 189 in fasting volunteers い た 観 察 に よ り,本 GFLXは 試 験,I で あ っ た 。T1/2β は,6.93∼8.41 く,lomefloxacin14)やtemafloxacin17) っ た 。 つ ぎ に,本 薬 の 体 内 動 態 に 及 ぼ す 食 事 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 190 SEP.1999 1) Serum (n=60) 2) Urine (n=48) Fig.2. Correlation between concentrations as determined by HPLC and by bioassay VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table5.Concentrations or 50 mg of gatifloxacin in Step 1 臨 床 第I相 in serum 試 験,I following 191 a single oral administration of 20 Fig.3.Concentrations of gatifloxacin in serum following a single oral administration of 20 or 50 mg in fasting volunteers (means,n=2) の 影 響 を,軽 食 後 にGFLXを 投 与 に よ りそ のAUC()∞ 単 回 投 与 し検 討 し た 。 食 後 が 減 少 し た が,CLT/Fを 除 くそ 当 し,こ の と きVβ 本 薬 のVβ は1.98∼2.31L/kgと は,Sorgelら18） の 他 の 薬 物 速 度 論 的 パ ラ メー タに変 化 は み られ な か った 。 ofloxacin,fleroxacinお こ の こ と か ら,本 り大 き く,lomefloxacinお 薬 の 体 内動 態 に及 ぼす 食事 の 影 響 は 少 な い と考 え られ た 。 推 察 さ れ る 。 こ の こ と は,本 本 試 験 に お け る 尿 中 排 泄 の 結 果 よ り,GFLXのF値(吸 収 率)は 約1と 考 え ら れ る こ と か ら,Vβ/FはVβ 算 出 され る。 に よ り報 告 され て い る よ びpefloxacinに お け る値 よ よ びciprofloxacinと 同等 と 薬 の 良好 な組 織 移 行 性 を 示 唆 す る もの と考 え られ る 。 に相 般 に,キ 一 ノ ロ ン 薬 は 唾 液 中 へ 良 好 に 移 行 し,そ の唾 日本化学 療 法学 会雑 誌 192 Table6.Concentrations of gatifloxacin in urine following a single oral administration of 20 or 50 mg in Step 1 SEP.1999 Table7.Cumulative recovery of gatifloxacin in urine following a single oral administration of 20 or 50 mg in Step 1 Fig.4.Concentrations and cumulative recovery of gatifloxacin in urine following a single oral administration of 20 or 50 mg in fasting volunteers (means,n=2) 液 中 濃 度 は,血 清 中 濃 度 に 良 く相 関 す る こ と が 知 ら れ て な 唾 液 中 移 行 が 示 さ れ た 。 唾 液 中 濃 度 の 測 定 は,本 い る19)。 こ の う ち,fleroxacin,tosufloxacin, therapeutic amifloxacinの か ら も有 用 で あ る と推 察 され た。 唾 液 中 濃 度 は,そ 中 濃 度 の30∼40%,ま temafloxacinで に お い て,GFLXの れ ぞ れ の 血 清 又 は血 漿 たsparfloxacin,levofloxacin, は70∼90%で あ る と さ れ る19)。本 試 験 あ り(Fig.8),良 monitoring(TDM)と 高 い 未 変 化 体 の 尿 中 排 泄 の 結 果 か ら,GFLXは 唾 液 中 濃 度 は 血 清 中 濃 度 と 相 関 し, そ の 濃 度 は 血 清 中 濃 度 の 約80%で drug 好 薬 の して の 観 点 ヒ トに お い て ほ と ん ど代 謝 さ れ な い も の と 考 え ら れ る 。 そ の 排 泄 の プ ロ フ ィ ー ル は,lomefloxacin14)と 未 変 化 体 の 尿 中 排 泄 率 は,同 同 様 で あ り, 系 薬 の 中 で も顕 著 に高 い も VOL.47 Table S-2 Gatifloxacinの 8.Concentrations or n.d.: Not 600 mg of gatifloxacin in Step in serum 臨 床 第I相 following 試 験,I a single 193 oral administration of 100 ,200,400, 2 detected(<0.01μg/mL) のであ った。 こ れ ま で,キ 濃 度 は 腎 排 泄 機 序 に 深 く関 係 す る と 考 え ら れ る 。 そ こ で, ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の 腎 排 泄 機 序 に 関 し多 く の 報 告 が な さ れ て い る が,同 系 薬 は そ れ ぞ れ 異 な る機 序 尿 細 管 分 泌 過 程 を 阻 害 す る と さ れ るprobenecid計1.5g を 併 用 し,GFLX200mg投 与 後 の 体 内動 態 に及 ぼ す で 腎 臓 か ら 排 泄 さ れ る こ とが 知 ら れ て い る20)23)。特 に,尿 probenecidの 中 へ 主 に 排 泄 さ れ る キ ノ ロ ン薬 に お い て は,そ す る 知 見 を 得 た 。 そ の 結 果,probenecidは の血清 中 影 響 を検 討 す る と と も に,腎 排 泄機 序 に 関 本 薬 のT1/2β Fig.5.Concentrations of administration (Mean•}S.D.,n=6) Fig.6.Correlation を 延 長 さ せ,AUCo∞ さ せ た 。 し か し,そ of gatifloxacin in 100,200,400,or between Cmax or よ び尿 中排 泄 率 を低 下 の 他 の 薬 物 速 度 論 的 パ ラ メ ー タに は 変 化 は み ら れ な か っ た 。 こ れ ら の こ と か ら,probenecid 消 化 管 か らの 吸 収 お よび 分 布 に は影 響 しな い こ と が 示 唆 さ れ た 。 ま た,GFLX単 (CLR,int/Ccr)が2.28で 併 用 で そ の 値 は1.35へ serum 600 を 増 加 させ た 。 ま た,probenecid は 本 薬 のCLT/F,CLR,CLR,intお はGFLXの SEP.1999 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 194 独投 与 時の排 泄 比 あ っ た の に 対 し,probenecidの と低 下 し た 。 こ の こ と か ら,GFLX の 腎 排 泄 に 尿 細 管 分 泌 が 関 与 し て い る こ とが 示 唆 さ れ た 。 AUCo •‡ following mg and in fasting doses す な わ ち,GFLXの a single oral volunteers (Mean•}S.D.,n=6) 尿 細 管 分泌 過 程 がprobenecidに り阻害 され る こ とか ら,GFLXの よ 体 内動 態 が 変 化 す る も の と考 え られ た 。 以 上,健 常 人 に お い て単 回経 口 投 与後,GFLXは に経 口 吸 収 され,そ 良好 の ほ とん どが 未 変 化 体 の ま ま尿 中 へ と排 泄 され た。 また,良 好 な組 織 移 行性 も示 唆 され た。 薬 剤 に 起 因 す る と思 わ れ る副 作 用 も認 め ら れず,本 薬の抗 菌 力 を考 え る と十 分 臨床 評 価 に値 す る薬 剤 と思 わ れ る 。 VOL.47S-2 Table Gatifloxacinの 9. 臨 床 第I相 Pharmacokinetic parameters of gatifloxacin 100, 200, 400, or 600 mg in Step 2 試 験,I in serum following 195 a single oral administration of 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 196 Table 10.Concentrations mg in fasting of gatifloxacin volunteers Fig.7.Concentrations of administration (Mean •} in saliva of S.D.,n=6) 200 following gatifloxacin or 400 mg SEP.1999 a single in saliva in fasting oral following volunteers administration a single oral of 200 or 400 VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table Fig.8. 11. 臨 床 第I相 試 験,I 197 Pharmacokinetic parameters of gatifloxacin in saliva following a single oral administration of 200 or 400 mg in fasting volunteers Correlation between concentrations in serum and saliva (n=120) 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 198 Table 12. Concentrations of gatifloxacin or 600 mg in Step 2 in urine following a single SEP.1999 oral administration of 100, 200, 400, VOL.47S-2 Table Gatifloxacinの 13.Cumulative 200,400,or recovery of gatifloxacin 600 mg in Step 2 臨 床 第I相 in urine 試 験,I following 199 a single oral administration of 100, 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 200 SEP.1999 1)100mg 2)200mg Fig.9-1.Concentrations following in fasting a single volunteers and oral cumulative administration (Mean ± S.D.,n=6) recovery of 100, of gatifloxacin 200, 400, and in urine 600 mg Gatifloxacinの VOL.47S-2 臨 床 第I相 試 験,I 201 3)400mg 4)600mg Fig.9-2.Concentrations following a single in fasting and oral volunteers(Mean cumulative administration ± S.D.,n=6) recovery of gatifloxacin of 100,200,400,and in urine 600 mg 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 202 Table14.Concentrations of gatifloxacin in feces following a single oral administration of 400 mg in fasting volunteers Fig.10.Concentrations following a single (Mean •} S.D.,n=6) and cumulative oral administration Table SEP.1999 15.Cumulative in feces administration recovery following of of gatifloxacin a single oral 400 volunteers recovery of 400 of gatifloxacin mg in fasting in feces volunteers mg in fasting VOL.47S-2 Gatifloxacinの Fig.11.Protein Fig.12.Concentrations administration (Mean•}S.D.,n=6) 臨 床 第I相 binding of gatifloxacin of of gatifloxacin 200 mg in fasting in 試 験,I in human 203 serum(n=24) serum following and non-fasting a single volunteers oral 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 204 Fig.13.Concentrations in urine and following non-fasting volunteers Fig.14.Concentrations administration in fasting cumulative a single oral volunteers 200 recovery of gatifloxacin administration of 200 mg in (Mean•}S.D.,n=6) of gatifloxacin of SEP.1999 mg alone (Mean•}S.D.,n=6) in serum and with 1.5 following g a single probenecid oral VOL.47S-2 Gatifloxacinの Table 16.Pharmacokinetic administration volunteers Fig.15.Concentrations a single oral fasting volunteers 臨 床 第I相 試 験,I parameters of gatifloxacin of 200 mg with or without and administration cumulative of 200 (Mean•}S.D.,n=6) recovery mg alone 205 following a single oral 1.5 g probenecid in fasting of gatifloxacin and with 1.5 in urine following g probenecid in 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 206 文 1) Hosaka M, vitro Yasue and of in 36: T, a new Saito ofloxacin. Sato 1263, E, antibacterial activity In a vivo Nakashima 第43回 39: of urinary ト ヨ, 145, 1981 川 合 満, T, Kosuge 1995 K, et al.: Antimicrob M, al.: 中 島 19) 20) 1995 S, I 好, influence Chemotherapy 小 川 暢 也, 他: 松 29 (S-4): 32 AT-2266の (S-3): 臨 334∼ T, 38: 臨 床 第I相 試 験 。Chemotherapy 他: T-3262の 36 1988 Bay o 9867 の 臨 床 第 一 相 試 験 。Chemotherapy 1985 (ciprofloxacin) 33 (S-7): 神 T, al.: quinolones Clin 1989 Phamacokinetic Prog Ueda Drug Y, Antimicrob 1•`7, D, 1983 Forster renal o 9867), Saito a new Shimada J, in Antimicrob et 1985 al.: rabbits, Agents of humans. 403•`404, fleroxacin et quinolone in (Suppl.2): A, D, excretion derivative, 4 al.: AM-715, derivative, humans. of et of acid Beermann (BAY of et 5•`24, 23: acid K, 他: tissues. excretion and W, 64, 谷 of M: renal Mechanism 58 23) K, and Yamaji dogs, humans. (S-9): Naber quinolones. Chemother Shiba 悟, 試 験 。Chemotherapy quinolonecarboxylic Wingender 1992 1992 of rabbits, 嶋 (Suppl.1): newer J, handling 金 丸 光 隆, 長 fluids 39•`55, Shimada M, (S)- 515∼520, 彦, Nakashima Chemioterapia 22) 23: U, 16 of new Kanamaru disposition carboxylic 前 川 暢 夫: (S-2): 1993 Jaehde ciprofloxacin 136∼ 俊 body Uematsu al.: AM-715の Fleroxacin levofloxacin, 臨 床 第I相 F, Agents 21) (S-2): 38 of 242∼259, human in NY-198の 他: T, study 植 (S-5): Sorgel a 滝 口 祥 令, 臨 床 薬 理, Mechanism T, Oddsdottir 他: 36 Uematsu Phase 光 Res 1986 植 松 俊 彦, 140∼170, (S-1): 1990 aspects Agents and ciprofloxacin, 408-417, 志 村 政 文: 32 滝 口 祥 令, 植 松 俊 彦, Phamacokinet 6-fluoro-8-methoxy 中 島 光 好, 小 林 宏 行, DL-8280 臨 床 試 験I。Chemotherapy Nakashima in 1984 158∼180, 11) 18) pharmacokinetics S B, Bergan 中 西 満 泰, 他: 1988 中 島 光 好, 41 1331 東 京, 2635-2640, 石 浜 淳 美, 和, 他: 試 験 。Chemotherapy Temafloxacinの 日本 化 学 療 法 学 会 総 床 第 一 相 試 験 。Chemotherapy 10) 17) al.: Chlamydia 第 一 相 臨 床 試 験 。Chemotherapy 358, et 41: pH and hydration. 32: 口 俊 津 村 光 義, 植 松 俊 彦, (−)-ofloxacin. AM-1155, AM-1155。 in humans. Thorsteinsson (Basel) 中 島 光 好, et 1994 T, Chemother a new et al.: Crystalluria 9) 16) novel Antimicrob of multiple-dose Chemother 安 彦 a 601, activities M, Uematsu quinolone, 山 1991 280∼311, vitro AM-1155, against 副 島 林 蔵: 喜 子, 立 澤 晴 男, Phamacokinetic of AM-1155, 8) In Kishimoto Agent Single-and 7) 15) 1007 松 本 文 夫, 43∼51, 201∼239, Chemother 594 Y, 会 。 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム, 6) newly S: Fluoroquinolone, Antimicrob 122A 5) in 川 真 ヒ トにお け る体 内 動 態 。 薬 物 動 態 一 原 規 方, の 第I相 of Niki 横 臨 床 第I相 sparfloxacin, quinolone. and New spp. the Agents 38: N, vitro of Mitsuhashi Chemother Miyashita 14) 1993 Wakabayashi 素 子, の 第 一 相 臨 床 試 験 。Chemotherapy Comparative AM-1155, 6-fluoro-8-methoxy 4) 13) Chemother K: Antimicrob 1259 下 118∼149,1984 quinolone Agents 6: activities activities synthesized 坂 Sparfloxacinの In 6-fluoro-8-methoxy H, antimycobacterial 3) al.: 1992 H, 37: et Agents 2108•`2117, and H, antibacterial Antimicrob Tomioka 12) Fukuda vivo AM-1155, quinolone. 2) 献 SEP.1999 dogs, Chemother Renal and 34: 1990 晃, Levofloxacin 山 下 真 寿 男, (DR-3355)お 高 木 伸 介, 他: よ びOfloxacinの ヒ トに お け る 血 中 動 態 並 び に 腎 排 泄 挙 動 の 比 較 。 Chemotherapy 40 (S-3): 196∼202, 1992 VOL・47S-2 Gatifloxacinの Phase I study 臨 床 第I相 試 験,I of gatifloxacin,a I.Single-dose 207 new study quinolone Mitsuyoshi Nakashima1),Toshihiko Uematsu2),and Kazuhiro Kosuge3) Department of Pharmacology,Hamamatsu University School of Medicine 3600 Handa-cho,Hamamatsu 431-3124,Japan Hisao Kusajima4),Tsuyoshi Ooie,Ryozo Ishida4), and Hiroshi Uchida Central Research Laboratories,Kyorin Pharmaceutical Co.,Ltd. 1Present address:Hamamatsu Institute Present address:Department of Pharmacology,Gifu Present address:Department of Clinical Present address:Research A Phase and I study of 20,50,100,200,400,or a concurrent dose Throughout period,GFLX change was found in subjective chemistry,blood at the doses in serum respective were areas reached under drug was oral mainly recovery administration of of 400 the had the slight were decrease μg/mL, 1.86 1.5 1.65 g probenecid from GFLX/creatinine to the renal clearance In conclusion,there consideration evaluation between at pressure,pulse oral dose of food intake and abnormal rate,body temperature, crystalluria attributable balance 1.41 and 2.28 doses 100,200,400,and of curve Elimination AUCo•A•‡ tests were observed were to elimination decreased the apparent 197 to 122 mL/min,and to was to 5.7% 80% to of total infinity in excretion results suggest safety problems single of GFLX from AUCo•A•‡ 235 (intrinsic that tubular , T1/2β administration increased ratio a concentrations Cmax,Tmax,and clearance 72 serum. urinary hours,and 8.41 within after the concurrent body to unchanged hours of μg・h/mL; 10.2 6.93 appearing 72 those (AUCo•A•‡) dose.The dose within and 12.7 to the 20%,independent the excretion from 2.28 to 1.35.These zero concentrations mg,respectively. were the hours,respectively.The half-life peak 600 to of parameters 14.5 the time proportion approximately from 6.52 from 87.9% amounted binding pharmacokinetic AUCo•A•‡ in 81.6 drug hours,and half-lives(T1/2β) increased urine,with protein on the to 164 renal secretion of to 20.6 mL/min, clearance of contributed of GFLX. do not appear its favorable seems the hours,and clearance) a single effects urinalysis.Furthermore,no μg・h/mL. saliva in Furthermore,it clearance its safety by all of the 40 subjects.No symptoms,blood μg/mL unchanged effect prolonged μg・h/mL. renal little 200 mg dose level,the concentration-time mg.Serum in intake except serum and in serum.Concentrations Food 5.41 dose.Cmax excreted to evaluate received in audiometry,opthalmological,or a peak 53.5 of hours.Fecal in the 7.00,14.5,32.4,and hours,independent conducted 600 mg. (Cmax) were 0.873,1.71,3.35,and The of Medicine 4 volunteer was well tolerated change School tested. biochemistry,or of 400 and Concentrations also and objective to the drug and no abnormal 2 University new quinolone,was the were Therapeutics Co.,Ltd.) volunteers.Each 600 mg.At of probenecid the study ECG,blood male and University Pharmaceutical (GFLX),a in healthy Pharmacology Pharmacology,Hamamatsu 3 Center,Kyorin of gatifloxacin pharmacokinetics of Clinical warranted. to be any pharmacokinetics and potent antibacterial with GFLX and,taking activity,a positive into clinical
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