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MAMMAKARZINOM
Umdenken . . . in einigen
Punkten
Foto: Science Photo Library/Nci
Die Therapie des Mammakarzinoms wird immer differenzierter und
das bisherige Vorgehen zunehmend hinterfragt. Ein Beitrag über Punkte,
die in der Diskussion stehen.
Kolorierte Aufnahme
einer Brustkrebszelle
unter einem Rasterelektronenmikroskop
Innovationen: operative Therapie
Insgesamt ist der Stellenwert der brusterhaltenden
Therapie (BET) mit nachfolgender Bestrahlung als
weiterhin konstant hoch einzustufen. Eine Prognoseverbesserung kann, nach aktueller Datenlage, nicht
zwingend aus einer erweiterten Radikalität der operativen Intervention gewonnen werden. Zunehmend
an Bedeutung gewinnt daher eine Optimierung des
Resektionsareals. Bereits bekannt ist hier die Notwendigkeit einer präoperativen Markierung von
nicht-palpablen Läsionen.
Der intraoperative Ultraschall (IOUS): Eine
deutliche Verbesserung der R0-Resektionsrate kann
12
zum Beipiel durch die Nutzung des intraoperativen
Ultraschalls sowie die intraoperative Schnittrandbeurteilung herbeigeführt werden (1). Aktuelle IOUSDaten ergeben eine R1-Resektion in etwa 0–19 %
(2). Diese stehen der konventionellen Technik, die
in 10–43 % der Fälle eine R1-Resektion nach sich
zieht, gegenüber (1). Eine erhebliche Verbesserung
des aktuellen Vorgehens ist also möglich. Die
Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie
(AGO) übt diesbezüglich allerdings Zurückhaltung,
da die aktuelle Studienlage noch nicht als robust beschrieben werden kann. Eine besondere Herausforderung in der Bewertung des Erfolges einer intraPerspektiven der Onkologie 2/2016 | Deutsches Ärzteblatt
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operativen Ultraschalldiagnostik ist zudem die unterschiedliche Interpretation einer tumorfreien Resektion.
Margins – die Bedeutung der tumorfreien Resektionsränder: Ebenfalls weiterhin als wichtig eingestuft wird die R0-Resektion zur Senkung des Lokalrezidivrisikos. Ein tumorfreier Resektionsrand ist
nunmehr definiert als „no ink on tumor“. Dies ist
gleichbedeutend mit dem Fehlen von invasivem
Wachstum in einem Sicherheitsabstand von nur wenigen Zellreihen. In der Praxis bedeutet dies für invasive Mammakarzinome einen Sicherheitsabstand
von ≤ 1 mm.
Über 33 Studien mit etwa 28 000 Patienten zeigten eine Senkung des Lokalrezidivrisikos im direkten
Vergleich von tumorfreien und tumortragenden Resektionsrändern (Odds Ratio [OR] 2,44; p < 0,0001).
Eine signifikante Senkung des Lokalrezidivrisikos
konnte allerdings nicht für einen zunehmenden Sicherheitsabstand etabliert werden (Sicherheitsabstand > 0 mm versus 1 mm versus 2 mm versus
5 mm [P = 0,12]) (3). Auch hier wird erneut deutlich,
dass sich zunehmend ein Trend entgegen eines aggressiven operativen Vorgehens abzeichnet.
Für den Fall einer Duktalen-Carcinoma-in-situ(DCIS-)Komponente empfiehlt sich ein Sicherheitsabstand von ≤ 2 mm (4). Dieser Empfehlung liegen
ebenfalls etwa 20 Studien mit circa 7 800 Patientinnen zugrunde.
Wann ist die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
sinnvoll? Unverändert bleibt der Stellenwert der
Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) vor einer
neoadjuvanten Chemotherapie (NACT).
Die Wiederholung einer SLNB vor und nach einer
NACT sollte allerdings nicht durchgeführt werden.
Es ist jedoch möglich, bei klinisch nodal-negativen
Patienten eine SLNB lediglich im Rahmen der postneoadjuvanten Therapie durchzuführen. Letzteres
Vorgehen entspricht allerdings noch nicht den aktuellen Empfehlungen.
Neue Ergebnisse zeigen ebenfalls, dass eine
SLNB durchaus auch für nodal-positive Patienten
nach neoadjuvanter Therapie möglich ist, sollte diese
durch die NACT einen klinisch nodal-negativen Status erlangt haben. Ein duale Markierung ist in diesem
Falle allerdings zwingend zu empfehlen (5).
Hochinteressant sind letztlich auch Daten für ein
Patientenkollektiv, das sich in der SLNB als nodalpositiv erwies. Bei Patienten mit zwei oder weniger
befallenen Lymphknoten kann demnach auf eine
komplettierende Axilladissektion (ALND) im Verlauf verzichtet werden (6). Die 10-Jahres-Überlebensdaten für Patienten in der SLNB + ALND waren
83,6 %, verglichen mit 86,3 % für SLNB (p = 0,40)
(7). Diese Daten beruhen allerdings nicht auf einem
Konzept, welches eine NACT beinhaltet.
Deeskalation der Systemtherapie
Der häufig unselektierte Einsatz der adjuvanten Chemotherapie (CHT) vor allem beim frühen HormonrePerspektiven der Onkologie 2/2016 | Deutsches Ärzteblatt
zeptor-positiv-(HR+-)Mammakarzinom und insbesondere ihre Intensität gehören zu den kontroversesten Aspekten in der Onkologie.
Seit den 1990er Jahren wurde eine CHT bei Patientinnen mit Tumorgröße > 1 cm empfohlen (8).
Diese Praxis führte zu einer signifikanten CHT-Überbehandlung, vor allem beim HR-positiv-(HR+-) und
HER2-Mammakarzinom mit 0–3 positiven Lymphknoten. Allerdings ist insbesondere in diesem Kollektiv der Vorteil einer CHT begrenzt. Es sollte bedacht werden, dass eine CHT mit erhöhtem Risiko
für schwere Herzinsuffizienz und sekundäre Leukämien/MDS einhergeht. Des Weiteren wird HER2 als
ein signifikanter prädiktiver Faktor für die CHT-Effektivität (z. B. Anthrazykline-Einsatz) gehandelt,
was die CHT-Effekte beim HR+/HER2-Mammakarzinom infrage stellt (9).
In den letzten Jahren wurde das Mammakarzinom zunehmend als eine heterogene Erkrankung
mit eher HR+-luminal-A/-B- (hoch/niedrigproliferativ), HER2- und Basal-like- (größtenteils HR-/
HER2-triple-negativ-) Subtypen verstanden (10).
Auch wenn die molekulare Klassifikation 2011
Einzug in die St.-Gallen-Empfehlungen fand, in
denen CHT plus endokrine Therapie (ET) bei Patientinnen mit > 4 befallenen Lymphknoten und/
oder luminal-B- oder G3-Tumoren empfohlen
wird, bleiben viele Fragen offen (11). Sowohl der
Proliferationsmarker Ki-67, der beim HR+-Mammakarzinom zur Differenzierung zwischen luminal-A und -B genutzt wird, als auch das histologische Grading unterliegt einer relativ großen Interobservervariabilität (12, 13).
Verbesserung der Prognoseabschätzung: Im
letzten Jahrzehnt wurden mehrere genomische Tools
entwickelt, die, verglichen mit den klassischen Faktoren, eine deutlich bessere Reproduzierbarkeit und
Genauigkeit bei der Prognoseabschätzung beim HR+
Mammakarzinom zeigten. Vier von diesen Gensignaturen (OncotypeDx®, Prosigna®, Mammaprint® und
Endopredict®) werden durch die AGO Mamma 2016
zum Einsatz bei Patientinnen mit frühem
HR+/HER2-Mammakarzinom mit unklarer CHT-Indikation empfohlen.
OncotypeDx® zeigt auch eine gewisse prädiktive
Kraft für den CHT-Einsatz (14). Aktuell liegen die
ersten prospektiven Daten zu OncotypeDx® und
Mammaprint® vor. Demnach ist niedriges genomisches Risiko mit einer sehr guten Prognose auch bei
höherem klinischem Risiko assoziiert (15, 16). Der
Einsatz der adjuvanten CHT in dieser Gruppe ist,
wenn überhaupt, nur mit einem minimalen Prognosevorteil assoziiert. Durch Einsatz der genomischen
Tools kann in bis zu 50 % der Fälle mit klinischem
Hochrisikomammakarzinom eine CHT erspart werden. Aktuelle Studien prüfen die optimale Behandlung beim mittleren genomischen Risiko, so dass eine abschließende Bewertung der Tests noch aussteht.
Anti-HER2-Antikörper: Ein weiterer wichtiger
Punkt ist die signifikante Prognoseverbesserung
13
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beim HER2+-Mammakarzinom durch den Einsatz
der Anti-HER2-Antikörper (Trastuzumab ± Pertuzumab) in der Kombination mit CHT. Diese Effekte
werfen die Frage der Notwendigkeit der Poly-CHT
in dieser Gruppe auf. Zumindest in der Gruppe der
Patientinnen mit kleineren Tumoren hatte eine Mono-CHT mit Paclitaxel weekly in der Kombination
mit Trastuzumab auch eine hervorragende Wirkung
gezeigt (17).
Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie: Inzwischen bietet die präoperative CHT ein
weiteres effektives Tool zur frühen Beurteilung der
Therapieeffektivität. Das Erreichen der pCR (pathologsiche Komplettremission) konnte als ein sehr
starker Prognosefaktor bei aggressiven Subtypen
identifiziert werden. Vor allem beim HR-/HER2und HER2+-Mammakarzinom scheint es eine
Gruppe der Patientinnen zu geben, die schon nach
einer kurzen Therapie (z. B. Paclitaxel plus doppelte Anti-HER2-Blockade oder Antidrug-Konjugat
T-DM1 beim HER2+2- oder Taxan/Carboplatin
beim HR-/HER2-Mammakarzinom) eine pCR aufweisen und hiermit am ehesten nur sehr bedingt von
einer weiteren CHT-Intensivierung profitieren
(11–14).
Aktuelle Innovationen im diagnostischen und medikamentösen Bereich eröffnen vielversprechende
Möglichkeiten zur Deeskalation der zytostatischen
Therapie beim frühen Mammakarzinom. Bevor diese
in der Routine zum breiten Einsatz kommen, sollten
jedoch auch Langzeitdaten der prospektiven Studien
abgewartet werden. Bis dahin sollte eine individualisierte Therapieentscheidung anhand der vorliegenden Evidenz getroffen werden.
Strahlentherapie
Technische Weiterentwicklungen in der Strahlentherapie und die Einführung neuer Behandlungskonzepte ermöglichen eine individualisierte Bestrahlung
von Patienten mit Brustkrebs
Verkürzte Behandlungsdauer und verkleinerte
Volumina: Unverändert besteht die Indikation zur
Nachbestrahlung der Brust nach einer brusterhaltenden Operation eines invasiven Mammakarzinoms
und des duktalen Carcinomas in situ. Das konventionelle Bestrahlungskonzept mit einer Bestrahlung der
Ganzbrust bis 50 Gray (Gy) über 5–6 Wochen mit
nachfolgender lokaler Tumorbettaufsättigung, dem
sogenannten genannten Boost, hat weiterhin seinen
Stellenwert.
Alternativ werden verkürzte Behandlungskonzepte, sogenannte hypofraktionierte Konzepte, für
ausgewählte Patientinnen angeboten. Dabei wird
täglich eine höhere Einzeldosis appliziert und insgesamt weniger Bestrahlungssitzungen durchgeführt. Die lokale Tumorbettaufsättigung erfolgt sequenziell in konventioneller Fraktionierung im
Anschluss.
Geeignete Patientinnen sind ältere Patientinnen,
die prognostisch günstige Tumoren haben (Durch-
14
messer < 5 cm, kein lokoregionaler Lymphknotenbefall) und keine Chemotherapie erhalten. (22)
Bei konventioneller Fraktionierung kann der
Boost simultan zur Ganzbrustbestrahlung mit appliziert werden. Dabei wird im Boostvolumen eine höhere Einzeldosis zwischen 2,1 Gy für Low-risk-Karzinome und 2,25 für High-risk-Karzinome eingestrahlt. Dieses Verfahren erfordert moderne Planungs- und Bestrahlungstechniken. Die Gesamtbehandlungszeit beträgt 5–5½ Wochen. (23).
Bei der sogenannten Teilbrustbestrahlung, die bei
älteren Patientinnen mit einem singulären kleinen
Tumor ohne Lymphknotenbefall erfolgt, wird nur
noch das ehemalige Tumorbett mit einem Sicherheitssaum über einen Zeitraum von maximal einer
Woche bestrahlt. Unterschiedliche Verfahren wie die
intraoperative Bestrahlung (IORT), die perkutane Teletherapie und die Multikatheter-Brachytherapie
werden und wurden bereits in Studien untersucht.
Die größten und längsten Erfahrungen liegen zur
Multikatheter-Brachytherapie vor. Die guten Ergebnisse der Europäischen Multicenterstudie wurden
letztes Jahr im Lancet publiziert und haben die Empfehlungen zur Teilbrustbestrahlung maßgeblich mit
beeinflusst (24).
Bestrahlung der Lymphabflusswege: Die erweiterte Bestrahlung der Lymphabflusswege bei nodalpositiven Patientinnen hat in den zuletzt veröffentlichten Studien nicht nur einen positiven Effekt auf
das krankheitsfreie Überleben, sondern auch einen
signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben gezeigt. Nach einem mittleren Follow-up von 10,9 Jahren verbesserte sich das krankheitsfreie Überleben
von 69,1 % auf 72,1 % und für das Gesamtüberleben
von 80,7 auf 82,3 % (p = 0,056). Der Effekt der
Lymphabflussbestrahlung auf das Gesamtüberleben
war statistisch signifikant (p = 0,03) (25).
Aufgrund der aktuellen Daten wird eine frühzeitige Bestrahlung der Lymphabflusswege auch bei 1–3
positiven Lymphknoten von der DEGRO empfohlen.
Zudem wird eine prophylaktische Bestrahlung der
Lymphabflusswege auch bei nodal negativen Patientinnen mit großen Tumoren und Risikofaktoren diskutiert, entsprechende Subgruppenanalysen sind abzuwarten.
DOI: 10.3238/PersOnko/2016.09.30.03
Dr. med. Christian Eichler,
Prof. Dr. med. Mathias Warm
Städtische Kliniken Köln-Holweide – Brustzentrum,
Frauenklinik Köln-Holweide
Prof. Dr. med. Peter Niehoff
Sana Klinikum Offenbach – Strahlentherapien
Dr. med. Oleg Glutz
Ev. Krankenhaus Bethesda Mönchengladbach – Brustzentrum
Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte
vorliegen.
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3916
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Umdenken ... in einigen
Punkten
Die Therapie des Mammakarzinoms wird immer differenzierter und
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