髄膜脳炎

2016年10⽉31⽇
Clinical Question
⽔痘帯状疱疹ウイルス髄膜炎・脳炎
独⽴⾏政法⼈国⽴病院機構東京医療センター
作成：河⼝謙⼆郎
監修：森伸晃，⼭⽥康博
分野：感染症
テーマ：疾患の臨床徴候，診断検査，治療
症例 72歳⼥性
主訴頭痛，歩⾏障害
現病歴
来院2⽇前より右⼤腿部内側に疼痛，紅斑を認めた．
来院前⽇より「⼈⽣最⼤の頭痛」を⾃覚した．
右⼤腿部の⽪疹は増⼤傾向で，⼀部⽔疱を認めた．
歩⾏時に⾜取りが不安定となり，ふらつきを認めた．
来院当⽇，37℃台の発熱を認め救急外来を受診した．
既往歴
⾻粗鬆症，胆嚢ポリープ，⾼⾎圧症
症例 72歳⼥性
⼀般⾝体所⾒
BT36.4, HR65, BP123/66, SpO298%(RA)
頭頸部：眼球結膜⻩染なし，眼瞼結膜蒼⽩なし，リンパ節腫脹なし，
顔⾯・⽿介に⽪疹なし
⼼⾳：I,II⾳正常，過剰⼼⾳・⼼雑⾳聴取せず
呼吸⾳：清
四肢：右臀部外側から膝上内側にかけて紅斑を伴う⽔疱あり
項部硬直あり，ケルニッヒ徴候陰性，ブルジンスキー徴候陰性
<錐体路障害>
上肢バレー徴候：右で回内あり，下垂なし
ミンガッツィーニ徴候：右下垂あり，バビンスキー反射：底屈/底屈
<脳神経所⾒>
II/III/IV：正常，V：右顔⾯感覚低下，VI:正常，VII：顔しわ寄せ・閉眼運
動正常，右⼝⾓下垂，VIII：左聴覚低下，IX/X：⼝蓋垂左偏倚，
XI,XII：正常
<⼩脳症状>
指⿐試験/回内回外試験/膝踵試験：いずれも右拙劣
<感覚>
温痛覚：右下肢感覚低下，触覚：右下肢感覚低下
<徒⼿筋⼒テスト>
上肢：上腕⼆頭筋4/5，上腕三頭筋4/5，⼿関節屈筋群4/5，⼿関節伸筋群
4/5，三⾓筋4/5
下肢：腸腰筋4/5，⼤腿四頭筋4/5，前頚⾻筋4/5，下腿三頭筋5/5
歩⾏：右⽅向への傾きあり
ロンベルグ試験：開眼時でも後⽅荷重
症例 72歳⼥性
採⾎ WBC 4,600/uL, Hgb 12.1g/dL,
Plt 18.7x104/uL, Na 140mEq/L,
K 3.8mEq/L, Cl 105mEq/L,
Ca 8.8mg/dL, AST 20U/L,
ALT 12U/L, BUN 20.5mg/dL,
Cr 0.82mg/dL, CRP 2.3mg/dL,
⾎糖値 107mg/dL
髄液
総細胞数 190(単核球 177,多核球
13)，総タンパク質 86mg/dL，
糖 48mg/dL
頭部CT early CT signなし，出⾎性病変なし
頭部MRI 拡散強調画像で⾼信号域なし，
MRAで異常所⾒なし
髄液培養⽩⾎球1+，菌を認めず
髄液PCR HSV DNA陰性，VZV DNA陽性
診断
⽔痘帯状疱疹ウイスル(VZV)髄膜炎
Clinical Questions
①  いつVZV髄膜脳炎を疑うべきか
②  VZV感染と神経症状との関係
③  VZV髄膜脳炎はどのように治療するか
④  VZV髄膜脳炎は予防可能か
⽤語について
l  髄膜炎
脳脊髄液の細胞数の異常を伴う髄膜の炎症
l  無菌性髄膜炎
細菌培養陰性かつ髄液細胞増加を伴う急性発症の
髄膜症状と発熱を特徴とした症候
l  脳炎
意識障害や神経学的異常所⾒を伴う脳実質の炎症
l  髄膜脳炎
髄膜炎・脳炎両⽅の臨床徴候を伴う中枢神経系の
感染症
BMJ. 2008;336:36-40.
⽤語について
l  無菌性髄膜炎と脳炎では，想定される原因が異な
るため区別することが重要
UpToDate “Viral encephalitis in adults”
l  脳炎では，髄膜炎よりも早期に意識障害が出現
することが多い
Clin Infect Dis. 2008;47:303-27.
l  ⼀⽅，臨床的には鑑別は困難で信頼性に乏しい
UpToDate “Viral encephalitis in adults”
l  上記の点を踏まえた上で，本稿では簡便のために
髄膜炎/脳炎を区別せず，「髄膜脳炎」に統⼀し
使⽤する
①いつVZV髄膜脳炎を疑うべきか
Answer
ウイルス性髄膜脳炎を疑った場合，
VZVを原因として積極的に考慮する
①根拠
l  VZVは，同定されたウイルス性髄膜脳炎の原因で，
エンテロウイルス(26%)，HSV-2(17%)に次いで
3番⽬(8%)に多い
Int J Infect Dis. 2013;17:e529-34.
Neurology. 2006;66: 75-80.
l  ⽪疹がなくても，VZV髄膜脳炎は除外できない
•  VZV髄膜脳炎で44%は⽪疹が認められない
J Clin Virol. 2002;25: 293–301.
•  帯状疱疹発症から6ヶ⽉以上経過後に発症した報告例あり
UpToDate “Clinical manifestations of varicella-zoster virus infection: Herpes zoster”
髄膜脳炎を疑う臨床徴候
発熱に加えて
l  頭痛
l  意識障害
l  脳機能障害 - 認知機能障害，⾏動変容，神経巣症状，
痙攣
等の症状を認めるときに，髄膜脳炎を疑う
Eur J Neurol. 2010;17:999-1009.
病歴
髄膜脳炎原因ウイルス同定の
⼿がかりとなる病歴・⾝体所⾒
l  頭痛，光線過敏
l  関連症状：⽪疹，咽頭痛，扁桃腫⼤，嘔吐，
泌尿器・⽣殖器症状
l  ⾏動，認知機能，性格，意識レベルの変化
l  新規発症の痙攣
l  シックコンタクト (e.g. ⿇疹，ムンプス，
インフルエンザ)
l  性交歴
l  海外渡航歴 (e.g. マラリア，アルボウイル
ス，狂⽝病，トリパノソーマ)
l  最近のワクチン接種 (e.g. ムンプス，
ADEM)
l  動物接触歴 (e.g. 狂⽝病)
l  淡⽔曝露歴 (e.g. レプトスピラ症)
l  蚊/ダニ接触歴 (e.g. アルボウイルス，
ライム病，ダニ媒介脳炎)
l  免疫能低下
l  HIVリスクファクター
⾝体所⾒
l  発熱，髄膜刺激徴候
l  ⽪疹 (e.g. 紫斑-髄膜炎菌，⽔疱-⼿⾜⼝病，
帯状疱疹，リケッチア症)
l  リンパ節腫脹
l  咽頭炎
l  扁桃腫⼤
l  性器ヘルペス
l  ⾆咬傷
l  ⼝，指，眼瞼の痙攣
l  神経巣症状
l  乳頭浮腫
l  弛緩性⿇痺
l  注射痕
l  動物咬傷 (e.g. 狂⽝病)
l  ⾍刺傷 (e.g. アルボウイルス)
BMJ. 2008;336:36-40.
J Infect. 2012;64:347-373.
ウイルス性髄膜脳炎の診断
脳脊髄液(CSF)検査
l  髄膜脳炎疑いの患者において，
腰椎穿刺は診断の核となる不可⽋な検査
J Infect. 2012;64:347-373.
Eur J Neurol. 2010;17:999-1009.
l  CSF所⾒
ウイルス性髄膜脳炎でも，
感染初期は好中球優位の
場合があることに注意
ウイルス性髄膜脳炎の診断
CSF PCR検査
l  英国ガイドラインでは，
ウイルス性髄膜脳炎疑いの患者全例で，
HSV-1,-2, VZV, エンテロウイルスのCSF PCR
が推奨
J Infect. 2012;64:347-373.
l  IDSAガイドラインでは，HSV-1,-2のCSF PCR
のみが推奨 ※IDSA：Infectious Diseases Society of America
Clin Infect Dis. 2008;47:303-27.
PCR検査の保険収載について
l  HSV・VZVのCSF PCRは保険範囲内で検査可能
単純疱疹ウイルス・⽔痘帯状疱疹ウイルス核酸定量は，免疫不全状態
であって，単純疱疹ウイルス感染症⼜は⽔痘帯状疱疹ウイルス感染症
が強く疑われる患者を対象としてリアルタイムPCR法により測定した
場合に，⼀連として１回のみ算定できる
「2016年医科点数表 D023 微⽣物核酸同定・定量検査」
l  エンテロウイルスのCSF PCRは保険未収載だが，
⾃費での外注検査は可能
ウイルス性髄膜脳炎の診断
画像(脳炎の場合)
l  頭部MRIが最も感度の⾼い画像検査
l  T1,T2,FLAIRに加えて拡散強調画像も撮影
l  ⼊院してから24-48時間以内が望ましい
J Infect. 2012;64:347-373.
ウイルス性髄膜脳炎の診断
脳波
l  ⾮特異的な検査
l  髄膜脳炎疑い全例での実施は不要
l  ⾮痙攣性てんかん，精神症状の鑑別には有⽤
Eur J Neurol. 2010;17: 999-1009.
J Infect. 2012;64: 347-373.
Clin Infect Dis. 2008;47: 303-27.
VZV髄膜脳炎の診断
CSF PCR/CSF VZV IgM抗体
l  PCR：Se.80-95%, Sp.>95% (易感染性例)
Clin Infect Dis. 2008;47: 303-27.
l  免疫学的検査：PCR陰性の場合に⽤いる
J Infect. 2015; 71: 281-293.
1~3週間
測定のタイミングによっては
PCRが陰性化していることもある
VZV髄膜脳炎の診断
画像(脳炎の場合)
l  頭部CT/MRIで異常所⾒を⽋くことが多い
l  MRIの⽅がCTより感度が⾼い
J Infect. 2015;71: 281-293.
l  T2強調画像で，⽪質にびまん性，多巣性に⾼信号域
Am J Roentgenol. 1993;161: 167-76.
①まとめ
þ  髄膜脳炎が臨床的に疑われる場合は，
⽪疹の有無によらずVZV髄膜脳炎を鑑別
þ  腰椎穿刺は必須の検査
þ  CSF VZV PCR検査を実施
þ  脳炎症状が強い場合は，⼊院後48時間以内に
頭部MRIを実施
②VZV感染症と神経症状との関係
Answer
VZV感染症では
多彩な神経症状を合併しうる
②根拠
合併症
症状
VZV再活性化部位
無菌性髄膜炎
頭痛，髄膜刺激徴候
脳神経V
ベル⿇痺
⽚側性顔⾯神経⿇痺
脳神経VII
眼部帯状疱疹
⾓膜炎，上強膜炎，虹彩炎，結膜炎，ぶどう膜炎，
脳神経II, III, V
急性網膜壊死，視神経炎，急性緑内障
聴覚障害
難聴
脳神経VIII
運動ニューロパチー
筋⼒低下，横隔膜⿇痺，神経因性膀胱
感覚神経節
ヘルペス後神経痛
⽪疹消失後の持続性疼痛
感覚神経節
Ramsay-Hunt症候群
⽿痛，外⽿道の⼩⽔疱，⾆前部の感覚低下，
顔⾯⿇痺
脳神経VII 膝状神経節，
脳神経VIIIへ進展
横断性脊髄炎
半⾝⿇痺，感覚喪失，肛⾨括約筋障害
椎⾻動脈神経節
脳⾎管障害
脳⾎管の⾎管炎，意識障害，痙攣，TIA，脳卒中
脳神経V
次ページ以降で詳しく解説
N Engl J Med. 2013;369: 255-63.
VZV vasculopathy
l  VZV感染により⽣じる脳⾎管障害
l  虚⾎性脳梗塞が最多
l  ⼀過性脳虚⾎発作，出⾎性脳梗塞，脳出⾎，
脳動脈瘤，クモ膜下出⾎，動脈拡張
J Neurovirol. 2014;20: 157-163.
l  帯状疱疹発症6ヶ⽉以内は，脳卒中リスクが
約1.5倍に増加
l  眼部帯状疱疹では3倍以上に増加
Clin Infect Dis. 2014;58: 1497-503.
VZV vasculopathyの病理
l  VZVが脳⾎管に直接感染
l  壊死性⾎管炎，慢性⾎管炎症，⾮炎症性⾎栓症
などを引き起こす
l  VZV vasculopathy症例の病理解剖で，
脳⾎管の外膜にVZVを認めたとの報告
Arch Pathol Lab Med. 2001;125: 770-80.
VZV vasculopathyの診断
VZV vasculopathyの診断⽅法は確⽴されていないが，
CSF中のVZV DNAまたは抗VZV IgG抗体の存在が必須
J Neurovirol. 2014;20: 157-163.
VZV vasculopathyの診断
疑う病歴
l  数週間〜数ヶ⽉前の帯状疱疹既往
l  脳卒中や意識変容を伴う帯状疱疹
l  機序不明の脳卒中
参考検査所⾒
l  CSF：単核球増多
l  MRI
•  ⽪髄境界部分での梗塞・出⾎所⾒
•  多発性かつ/または両側性脳卒中
J Neurovirol. 2014;20: 157-163.
VZV vasculopathyの診断
CSFの抗VZVIgG抗体/VZV DNAの検査特性
臨床経過，画像，⾎管造影，CSF所⾒に基づいて
VZV vasculopathyと診断した14例の横断研究
Neurology. 2007;68: 1069-1073.
検査感度
l  抗VZV IgG抗体：100%(77-100%, 95%CI)
l  VZV DNA PCR：28%(8-58%, 95%CI)
髄液中のDNAは感染から13週間で消失するが，
IgGは遅れて上昇し⻑期間陽性となることが影響
②まとめ
þ  VZV感染症の合併症は多彩な神経症状
þ  VZVが脳⾎管へ直接感染することにより
脳⾎管障害(VZV vasculopathy)もきたしうる
þ  VZV vasculopathyは臨床診断だが，
CSF 抗VZV IgG抗体/VZV DNA陽性が必要
③VZV髄膜脳炎は
どのように治療するか
Answer
アシクロビル 10-15mg/kg
1⽇3回 14-21⽇間
±
プレドニゾロン 60-80mg 3-5⽇間
③根拠
l  VZV髄膜脳炎に対する抗ウイルス薬の効果を⽰し
た⽐較対照試験はない
l  症例報告や症例シリーズに基づき，
アシクロビル 10-15mg/kg 1⽇3回 10-14⽇間
が推奨
Clin Infect Dis. 2008;47: 303-27.
l  EFNSガイドラインでは，21⽇間投与が推奨
※EFNS：European Federation of Neurological Societies
Eur J Neurol. 2010;17: 999-1009.
③根拠
l  ステロイド使⽤を⽀持する臨床試験は存在しない
Clin Infect Dis. 2008;47: 303-27.
l  重症脳炎に対しては，抗炎症作⽤を期待して
プレドニゾロン 60-80mg 3-5⽇間が推奨
N Engl J Med. 2000;342: 635-645.
l  ステロイドパルスの有⽤性を⽰唆する症例報告あり
進⾏する意識障害をきたしたウイルス脳炎 5例に
ステロイドパルスを⾏ったところ，24時間以内に
3例が意識清明に改善
Eur Neurol. 2003;50: 225-229.
③根拠
l  症例数に乏しくVZV vasculopathyの治療法は
確⽴されていない
l  経験的に髄膜脳炎に準じてアシクロビル投与
l  治療期間は臨床症状に応じて設定
UpToDate “Stroke caused by varicella zoster virus”
l  VZV vasculopathyの治療にアシクロビルと
ステロイドを併⽤することで神経予後が改善
改善率：アシクロビル単剤 66% vs ステロイド併⽤ 75%
Neurology. 2008;70: 853-60.
③まとめ
þ 
þ 
þ 
þ 
VZV髄膜脳炎の治療法は未確⽴
アシクロビル 10-15mg/kg 10-14⽇
臨床症状の程度によって21⽇まで延⻑可
脳炎や脳⾎管障害が疑われる場合には，
プレドニゾロン 60-80mg 3-5⽇間投与
④VZV髄膜脳炎は予防可能か
Answer
VZVワクチン接種
による予防は可能かもしれない
④根拠
JAMA. 2011;305: 160-166.
l  Kaiser Permanente Southern California health
plan加⼊者を対象とした過去起点コホート研究
l  期間：2007年1⽉1⽇〜2009年12⽉31⽇
l  免疫能正常な60歳以上に帯状疱疹ワクチン接種
④根拠
ワクチン未接種
帯
状
疱
疹
発
症
率
ワクチン接種
帯状疱疹
HR, 0.45; 95% CI, 0.42-0.48
眼部帯状疱疹
HR, 0.37; 95% CI, 0.23-0.61
帯状疱疹での⼊院
HR, 0.35; 95% CI, 0.24-0.51
④根拠
l  ワクチン接種でVZV髄膜脳炎の発症率が低下する
ことを直接⽰した研究はない
l  ワクチン接種で帯状疱疹発症率が低下することは
ほぼ実証されている
l  帯状疱疹発症の予防はVZV髄膜脳炎の予防につな
がると期待される
Take Home Message
þ  無菌性髄膜脳炎の鑑別疾患としてVZV髄膜脳炎
は常に考慮
þ  診断にCSF PCR/抗IgG抗体を提出
þ  VZV髄膜脳炎では多彩な神経症状を合併
þ  治療はアシクロビル±ステロイド
þ  ⾼齢者には帯状疱疹ワクチンを推奨

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