主 報告番号 甲 乙 第 論 文 号 要 氏 旨 名 平 沢 学 主 論 文 題 名 Angiopoietin-like Protein 2 is a Multistep Regulator of Inflammatory Neovascularization in a Murine Model of Age-related Macular Degeneration （アンギオポイエチン様タンパク‐2はマウス加齢黄斑変性モデルにおいて炎症性血管新 生を多段階に制御する） （内容の要旨） 脈絡膜新生血管（CNV）による加齢黄斑変性（AMD）は先進国中高年者の失明原因の 主因となっている。網膜色素上皮やマクロファージをターゲットとしたAMD病態メカニ ズムが研究されているが、その全容は明らかではない。加齢性疾患に関連を持つと報告 されているアンギオポイエチン様タンパク-２（ANGPTL2）に着目し、CNV発症におけ るANGPTL2の関与とその病態メカニズムについて検討を行った。 まず、野生型マウスを用いて眼底にレーザー照射し、誘導されるレーザーCNVモデル を用いた検討では、CNV病変部にANGPTL2局在を認め、採取した脈絡膜・網膜色素上皮 組織のリアルタイムPCR解析にてもANGPTL2のmRNA発現亢進が見られた。次に、野生 型マウスとANGPTL2ノックアウトマウスそれぞれにおけるレーザーCNVモデルでは、 ANGPTL2ノックアウトマウスでは野生型に比較してCNV容積が著明に低下しており、リ ア ル ア イ ムPCR解 析 で は、ヒ トAMD病 態 に も 深 く 関 与 す る 炎 症 性 メ デ ィ エ ー タ ー で あ る、MCP-1、IL-1、IL-6、MMP-9、TGF-1の 発 現 低 下 が 見 ら れ た。CNV形 成 に 関 与 す るANGPTL2がマクロファージおよび網膜組織いずれに由来するかを確認するために、骨 髄移植モデルを用いたレーザーCNVモデルを解析したところ、マクロファージ、網膜組 織双方のANGPTL2がマクロファージ集積およびCNV形成に関与していることが明らかに なった。またマウスマクロファージ培養株RAW264.7およびマウス腹腔刺激誘導マクロ ファージを用いたIn vitroの解析にて、ANGPTL2刺激による炎症性メディエーターの発現 亢進を認め、それらはインテグリン4およびインテグリン2を介し、転写因子NF-Bや ERKのリン酸化を通じたシグナル伝達によることを明らかにした。Transwell Assayを用 いた解析では、ANGPTL2刺激によってマクロファージ遊走が亢進しており、それらはNF -BおよびERKを介していた。本検討を通じて、組織内のANGPTL2はマクロファージ集 積を誘導し、さらにマクロファージから分泌されるANGPTL2によって炎症シグナルが活 性 化、CNV形 成 を 促 進 す る こ と を 突 き 止 め た。ANGPTL2を 介 し た シ グ ナ ル の 制 御 は AMD治療に対する新たなターゲットとなり得ると考えられた。
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