完全切除可能な臨床病期III期非小細胞肺癌とは

! 2015 The Japan Lung Cancer Society
（肺癌．2015;55:817-820）
講演 6
完全切除可能な臨床病期 III 期非小細胞肺癌
とは
渡辺俊一1
1．はじめに
所進行肺癌」として 1）縦隔リンパ節転移（N2）を有す
るもの（以下 cIIIA-N2 NSCLC）および，2）隣接臓器浸
2013 年の本邦における肺癌での死亡者数は男性
潤を有するもの（以下 T3!
T4 NSCLC）
，それぞれに対す
52,054 人，女性 20,680 人，合計 72,734 人で，全癌種の中
る手術を含む集学的治療の変遷と現状について解説す
で最も多い死因となっている．そのうちいわゆる「局所
る．
進行肺癌」
と呼ばれる臨床病期 IIIA，IIIB 期
（以下 cIIIA，
cIIIB 期）非小細胞肺癌（以下 NSCLC）は肺癌全体の約
2．cIIIA-N2 NSCLC に対する集学的治療
30％を占めており，画像上病変が一定の範囲に限局して
cIIIA-N2 NSCLC に対して局所療法（手術，放射線治
いるにも関わらず実際には顕微鏡的遠隔転移を有するこ
療）単独で治療を行っても予後不良であることは以前よ
とから治療後の再発が多くみられ，一般には予後不良の
り広く知られており，外科治療単独の予後は 5 年生存割
疾患群である．その III 期のうちで「完全切除可能な」と
合で 10％前後と報告されている．その理由としては，多
いう言葉には，単純に技術的に切除可能というだけでな
くの患者が切除時すでに画像では捉えられない顕微鏡学
く，切除することである程度良好な予後が期待できる，
的遠隔転移を起こしているからと考えられている．した
という意味が含まれる．すなわち画像的に存在する病巣
がって，この群に対する治療は局所治療である外科切除
が全て切除可能と判断され，かつ顕微鏡的にも局所・遠
のみでの治療は推奨されず，全身化学療法と局所治療の
隔臓器への微小転移が存在しないか，あるいは存在して
両方が必要となる．
もわずかで他のモダリティによって制御可能と考えられ
全身化学療法は術前・術後いずれが有効か？
る状態である．これは cIII 期のうち少なくとも cIIIA 期
Cisplatin を含む術後補助化学療法の有無を比較する
に絞られ，そのなかでもさらに一部の肺癌患者のみがこ
第 3 相試験のメタ解析である Lung Adjuvant Cisplatin
れに相当する．
Evaluation（LACE）によれば 33％の患者が予定量の化
現在 cIIIA 期 NSCLC に対する標準治療は化学放射線
1 これはつまり肺
学療法を完遂できなかったとされる．
療法でありプラチナ製剤をベースとした全身化学療法に
癌術後に毒性のある薬剤を投与することの難しさを示し
放射線療法を併用することがガイドラインでも推奨され
ている．
これに対して術前に化学療法を施行する利点は，
ている．
しかし治療後の 5 年生存率はせいぜい 20％前後
1）
患者の全身状態がより良好のため，予定された薬剤量
と予後不良であり，この群の予後を集学的治療によって
を投与できる可能性が高い．2）
それに伴い顕微鏡学的遠
いかに引き上げるかが肺癌全体の予後を改善するうえで
隔転移病巣を術前に制御できる可能性がある．3）
腫瘍を
の課題の一つであると言える．過去 20 年間，この群に対
縮小させることで切除可能性が高まる．4）
導入療法に対
する集学的治療は，適切な化学療法の選択，放射線量の
する反応をみることで予後予測がある程度可能となる．
設定，そして外科切除との組み合わせに力が注がれてき
等が考えられる．
た．本項では cIIIA 期 NSCLC の中で
「完全切除可能な局
1国立がん研究センター中央病院呼吸器外科．
別刷請求先：渡辺俊一，国立がん研究センター中央病院呼吸器
1993 年 Martini らによって導入化学療法後に肺切除
外科，〒104-0045
go.jp）．
Japanese Journal of Lung Cancer―Vol 55, Supplement, Nov 1, 2015―www.haigan.gr.jp
東京都中央区築地 5-1-1（e-mail: syuwatan@ncc.
817
Surgery for Locally Advanced NSCLC―Watanabe
を行った bulky N2（当時の定義は胸部単純 X 線写真で
学療法後に放射線治療群と外科治療群にランダム化し，
確認できる縦隔リンパ節腫大）NSCLC 136 例の予後が他
生存期間を比較した．その結果，外科治療群の完全切除
に先がけて報告され，3 年生存率が 41％と当時の his-
割合は 50％と低く，5 年生存割合も 15.7％（放射線治療
torical control である手術治療単独患者のそれ（8％）
より
群 14％）であり，外科治療を追加する意義は示されな
2 そして以後
も有意に予後良好であることが判明した．
6
かった．
cN2 NSCLC に対する導入化学療法の比較的良好な予後
導入化学放射線療法後に外科切除を加えることの有効
報告が散見され，術前導入化学療法が主流となった．そ
性をより大規模な多施設共同第 3 相試験として検証すべ
の後は術前化学療法のレジメンはどうあるべきかが主な
く北米で行われたのが INT0139 試験である．これは
研究ポイントとなった．
cIIIA-N2 NSCLC 患者 396 人を導入同時併用化学放射線
導入療法に放射線治療を含めることの意義について
療法後に PD でなければ手術を施行する群と化学放射線
集学的治療において放射線治療と手術治療はいずれも
同時併用療法のみ（放射線は 61 Gy まで照射）を行う群
局所制御を目的とするものである．したがって外科切除
に振り分けるランダム化比較試験であるが，5 年生存割
を予定している患者に術前に放射線治療を加える場合，
合は 27％で，化学放射線療法群の 20％に比べ有意差は
合併症が増える可能性が高くなることからそれを上回る
7 サブセット解
認められないものの良い傾向であった．
benefit があるか否かについて検討しなければならない．
析では治療関連死が多く出現した肺全摘よりも肺葉切除
導入療法ではないが，III 期 NSCLC を対象にした放射
群が有意に予後良好であった．また，局所制御の観点か
線治療の役割についてはこれまで多くの研究がなされ，
らも，外科切除追加群での局所再発は 10％で，化学放射
まず化学療法単独と，逐次化学放射線療法とを比較する
線療法群での局所再発 22％と比べて良好な結果であっ
試験により，放射線治療追加の意義が示された．さらに
た．JCOG9805 試験中止後に引き続いて国立癌研究セン
治療成績の向上を目指して本邦および北米で放射線治療
ター中央病院で実施された導入化学放射線療法後に外科
と化学療法を同時に実施する同時併用化学放射線療法と
切除を行う単施設第 II 相試験でも，完全切除例での局所
逐次化学放射線療法を比較する第 III 相試験が実施され
再発は 4％のみであった．これらの知見から外科切除を
たが，その結果はいずれも同時併用の優越性が示され，
追加することにより局所制御は化学放射線療法よりも優
これが III 期 NSCLC
3,4
に対する標準とされた．
そして
この結果が導入療法の治療方法の策定にも外挿されてい
れる可能性がある．
安全性の面からの考察：先述の NT0139 試験におい
る．
て，外科切除群での治療関連死が 8％と多く，特に肺全
局所治療の強化法としての放射線量の増量について
摘を実施された患者集団での治療関連死は 26％と報告
III 期 NSCLC に対する標準治療である化学放射線療
され（肺葉切除例では 1％）
，全体の有効性にも影響した
法後の再発様式としては，局所再発 17∼34％，遠隔再発
7 しかし近年の導入化学放射線
ことが示唆されている．
31∼47％と報告されている．遠隔再発が多いとはいえ，
療法後の外科切除に関する国内外の報告では，肺全摘症
局所制御は依然重要な課題である．局所治療の強化を目
例を含めた解析でも治療関連死は 0∼2％と，
適切な患者
的として放射線量の増量と外科治療の追加の両者が検討
選択と支持療法の進歩による安全性向上が指摘されてい
されてきた．放射線線量の増量による局所治療強化を目
る．549 例の術前導入療法後の外科切除の治療内容をま
的に，北米で高線量 74 Gy と標準線量 60 Gy を比較した
とめた海外からの最近の報告でも，肺全摘を実施された
第 3 相試験（RTOG0617）が行われた（登録症例の 2!
3
患者集団含め有害事象の管理技術が向上し，治療関連死
が cIIIA-N2 NSCLC）
．
その結果，
生存期間中央値で 74 Gy
の出現頻度が抑制できることが示唆されている．した
群が 20.3 ヶ月と 60 Gy 群の 28.7 ヶ月に比べ逆に有意に
がって，導入化学放射線療法後の外科切除の追加は，選
短い結果となり，線量増加による局所制御の向上が得ら
ばれた施設，患者においては有害事象増加のリスクに見
れなかったばかりか，高線量による有害事象によって予
合う治療成績の向上が期待できるものと考えられる．
後を悪化させる可能性が示唆された．これを受けて，局
所制御の向上を目的とした高線量放射線治療は現在推奨
されていない．
集学的治療に手術を含めることの是非について
本稿の本題である局所治療の強化を目的とした外科治
療追加の意義を予後と安全性の両面から考察する．
3．T3!T4 NSCLC に対する手術を含めた集学的治
療
T3 NSCLC に対する隣接臓器合併切除
2004 年肺癌切除例の全国集計（肺癌登録合同委員
会）
によれば，T3 肺癌に対する隣接臓器合併切除は登録
予後の面からの考察：欧州で実施された EORTC
11,663 例中 531 例（4.6％）に行われ，合併臓器として最
08941 試験では，cIIIA-N2 NSCLC を対象として，導入化
も多いのは胸壁の 407 例（76.6％）で，以下縦隔胸膜 56
818
Japanese Journal of Lung Cancer―Vol 55, Supplement, Nov 1, 2015―www.haigan.gr.jp
Surgery for Locally Advanced NSCLC―Watanabe
例，気管支 45 例，横隔膜 31 例と続く．胸壁は腫瘍が深
その結果，一部の選択された患者においては集学的治療
く浸潤している場合でも胸壁を全層で切除することで完
の有用性が明らかになりつつあり，外科切除を加えるこ
全切除が充分可能であり手技自体も比較的容易である点
とにより予後が改善できる可能性がある．手術の安全性
が頻度の多い理由と考えられる．肺癌診療ガイドライン
については照射量・照射方法の選択や手術手技の工夫で
でも，胸壁浸潤癌は肺尖部胸壁浸潤肺癌も含めて N0-1
術後合併症を最小化可能であるが，手術の施行に際して
であれば手術治療推奨グレード B である．
は手術のリスク，術後の QOL 等を充分説明したうえで
T4 NSCLC に対する隣接臓器合併切除
インフォームド・コンセントを得る必要がある．
一方，同じ隣接臓器浸潤でも T4 肺癌に対する手術を
含めた集学的治療に際しては，切除範囲に重要臓器が含
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
まれるため合併切除の適応はより慎重に判断する必要が
ある．T4 に分類される浸潤臓器は縦隔，心，大血管，気
管，反回神経，食道，椎体，気管分岐部である．T4 は切
除症例数自体が少なく大規模な症例数での予後の検討は
これまでほとんどなされていないが，少なくとも N2，3
に関しては予後が悪く適応外である．Grunenwald らは
T4 の中にも切除の適応があるものとそうでないものが
あると述べ，切除の適応のあるものを
“eligible T4”
とし，
その中には心嚢内肺動脈，気管分岐部，左房，上大静脈
（SVC）
浸潤，縦隔浸潤が含まれるとした．これらは合併
切除が容易ではないがその程度によっては切除可能であ
り，かつある程度の予後が見込まれるものである．一方，
切除の適応のない“ineligible T4”の中には心臓（左房を
除く）
，気管，食道浸潤が含まれるとし，これらは予後が
期待できないうえに切除しても再建が困難であり，手術
侵襲が過大で術後の QOL も良好とは言えない等の理由
から一般的に手術適応外とされ，近年は本邦でもほとん
8
ど行われない．
肺尖部胸壁浸潤肺癌（いわゆる Pancoast 型肺癌）に関
しては，腫瘍の鎖骨下動静脈への浸潤は切除・再建が可
能であるため手術対象となることが多い一方で，神経系
への浸潤は切除によって麻痺など機能障害の恐れがあり
適応範囲は狭い．Th1 レベルのみの切除であれば通常し
びれを残すのみであるが，C8 以上のレベルでの切除は上
肢の麻痺が生じるため，適応には特に慎重であるべきで
あり C8 より高位の腕神経叢浸潤は T4 に分類されてい
る．肺尖部胸壁浸潤肺癌の集学的治療に関しては本邦お
よび北米での 2 つの多施設共同試験（JCOG9806 および
SWOG9416!
INT0160）によって，術前導入放射線化学療
9,10
法による完全切除率と予後の向上が実証されており，
切除後の機能障害（とくに腕神経叢）を最小限に抑えか
つ完全切除を目指すためには導入療法による腫瘍の縮小
化を図ることが望ましい．
4．おわりに
cIII 期 NSCLC の不良な予後を肺癌治療の 3 本柱であ
る化学療法，放射線治療，手術治療を組み合わせた集学
REFERENCES
1．Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY,
Shepherd FA, Stephens RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552-3559.
2．Martini N, Kris MG, Flehinger BJ, Gralla RJ, Bains MS,
Burt ME, et al. Preoperative chemotherapy for stage
IIIa ( N 2 ) lung cancer : the Sloan-Kettering experience
with 136 patients. Ann Thorac Surg. 1993;55:1365-1374.
3．Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H,
Takada Y, Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent
versus sequential thoracic radiotherapy in combination
with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable
stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:
2692-2699.
4．Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, Komaki R, Lee JS,
Hauser S, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized
phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011 ; 103 :
1452-1460.
5．Bradley JD, Paulus R, Komaki R, Masters G,
Blumenschein G, Schild S, et al. Standard-dose versus
high-dose conformal radiotherapy with concurrent and
consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without
cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-smallcell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two
factorial phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16:187-199.
6．Vansteenkiste J, Betticher D, Eberhardt W, De Leyn P.
Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2
non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2007;2:684-685.
7．Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT 3 rd,
Shepherd FA, Smith C, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III
non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2009;374:379-386.
8．Watanabe S, Asamura H, Miyaoka E, Okumura M,
Yoshino I, Fujii Y, et al. Results of T4 surgical cases in
the Japanese Lung Cancer Registry Study: should mediastinal fat tissue invasion really be included in the T 4
category？ J Thorac Oncol. 2013;8:759-765.
9．Kunitoh H, Kato H, Tsuboi M, Shibata T, Asamura H,
Ichinose Y, et al. Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients
with superior sulcus non-small-cell lung cancers: report
of Japan Clinical Oncology Group trial 9806. J Clin Oncol.
的治療によっていかに引き上げるかが研究されてきた．
Japanese Journal of Lung Cancer―Vol 55, Supplement, Nov 1, 2015―www.haigan.gr.jp
819
Surgery for Locally Advanced NSCLC―Watanabe
2008;26:644-649.
10．Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M,
Winton T, et al. Induction chemoradiation and surgical
resection for superior sulcus non-small-cell lung carcino-
820
mas : long-term results of Southwest Oncology Group
Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Oncol. 2007;25:
313-318.
Japanese Journal of Lung Cancer―Vol 55, Supplement, Nov 1, 2015―www.haigan.gr.jp

Download Report