JHOSPITALIST network
「利尿薬単剤で治療目標を達成できない本態性高血圧に
追加すべき薬剤は何か」
ACCOMPLSH study
PMID 19052124
2016年9⽉⽇
明⼾⼤塚医院/筑波⼤学附属病院総合診療グループ ⼤塚貴博 監修 五⼗野博基
46歳 男性
【主訴】健診での⾎圧⾼値
【現病歴】⾃覚症状なし。毎年受診している健診に
て⾎圧⾼値を指摘されて受診した。
【既往歴】特になし
【嗜好品】Smoking20pack･year EtOHなし
【⾝体所⾒】⾝⻑180cm 体重80kg (BMI24)
⾎圧 228/157mmHg 脈拍 80bpm（整）体温 36.2℃ その他⾝体所⾒に特記なし
【検査所⾒】特記事項なし
⼆次性⾼⾎圧を⽰唆する所⾒はなく本態性⾼⾎圧と診断
【治療経過】
トリクロルメチアジド2mg/dayで治療を開
始したが、降圧⽬標（130/85mmHg）を
達成できず、2剤併⽤を検討することとなっ
た。
単剤で治療⽬標を達成できない
本態性⾼⾎圧に対して追加すべき薬剤は？
⾼⾎圧ガイドラインでは・・
• 2014年5⽉のClinical Question「⼀次性
⾼⾎圧の治療」を参照。
• ⽇⽶のガイドラインでは、共にどの組み
合わせが良いか明記されていない。
症例の疑問点のまとめ
EBMの実践 5 steps
※ このスライドは毎回使用してください
Step1 疑問の定式化（PICO）
Step2 論文の検索
Step3 論文の批判的吟味
Step4 症例への適用
Step5 Step1-4の見直し
Step1 PICO
疑問をPICOにして検索しやすい形にする
どのタイプの論文を検索するか明記する
(治療、害、鑑別診断、診断、予後の5つからどれか)
Step 1疑問の定式化（PICO）
P:⾼⾎圧、成⼈、合併症なし
I:利尿薬+CCB（またはACE-I） C:利尿薬+ACE-I（またはCCB）
O:死亡率低下、⾎管イベント減少
クリニカルクエスチョンは「治療」に該当
Step2 論文の検索
どの検索サイトを用いたか
どの検索語を用いたか
どのようにしてたどり着いたか
Step 2論⽂の検索
１次研究(primary studies)を利⽤した。
‣PubMedにて
「hypertension」「diuretics」「ACE-I」
「CCB」をMesh termsで⼊⼒し、
「combination therapy」を追加し検索。
RCT、core clinical journalsに限定し7件が
ヒットした。
Step3 批判的吟味
はじめに論文の背景とＰＩＣＯをまとめる
結果は妥当か
結果は何か
論⽂の背景
• ⾼⾎圧の薬物併⽤療法の初期治療は、 治療⽬標よりも20/10mmHg⾼い患者に
対してJNC7やヨーロッパガイドラインで
推奨されている。
(JAMA 2003;289:2560-72.) (Eur Heart J 2007;28:1462-536.)
• JNC7では、併⽤療法のレジメンでサイア
ザイド系利尿薬が含まれることが推奨さ
れている。
• アムロジピンとベナゼプリルの併⽤は左室肥
⼤や⾎管硬化を減らすという付加価値がある。
（Am J Hypertens 2004;17:37-42.）
• ACE-IのベナゼプリルとCCBのアムロジピン
の併⽤は⾎圧降下と独⽴して標的臓器の保護
に寄与するかもしれない。
• ACCOMPLSH trialでは、ACE-Iとアムロジピ
ンの併⽤がACE-Iとサイアザイド系利尿薬よ
りも良い⾎管アウトカムをきたすのではない
かという仮説の検証がデザインされた。
研究デザイン
⼆重盲検によるランダム化⽐較試験
五カ国（アメリカ、スウェーデン、ノル
ウェー、デンマーク、フィンランド）の548
施設が対象
P ⼼⾎管イベントの⾼いリスクを持つ⾼⾎圧患者
I benazepril(チバセン®)+アムロジピン C benazepril+ヒドロクロルチアジド
O ⼼⾎管死、⾮致死的な⼼筋梗塞・脳梗塞、狭⼼
症による⼊院、突然の⼼停⽌からの蘇⽣、冠動脈
⾎⾏再建術
• Methodについては、本論⽂発表前の
2004年に別論⽂に記載があり、そちらも
参照した。
AJH 2004; 17:793– 801
Rationale and Design of the Avoiding
Cardiovascular events through COMbination
therapy in Patients LIving with Systolic
Hypertension (ACCOMPLISH) Trial
The First Randomized Controlled Trial to Compare the Clinical
Outcome Effects of First-Line Combination Therapies in Hypertension
Michael A. Weber
Am J Hypertens
2004;17:793-801.
can be further titrated
to 40/25 mg or 10/40 mg, and other
Reducing blood pressure (BP) to target levels is a major
priority in preventing clinical events in hypertension. Typically this requires more than one drug, and recent guidelines on hypertension management therefore recommend
classes of drugs can be added as needed for optimal BP
control. The primary study endpoint is a composite of
cardiovascular mortality and morbidity. The study will be
Downloaded from http://ajh.oxford
Kenneth A. Jamerson, George L. Bakris, Chuan-Chuan Wun, Björn Dahlöf,
Martin Lefkowitz, Sheryl Manfreda, Bertram Pitt, Eric J. Velazquez, and
Inclusion criteria
• ⼼⾎管イベントの⾼いリスクを持った⾼
⾎圧患者（広義：60歳以上、sBP160mmHg以上）
• 具体的には、冠動脈イベント、⼼筋梗塞、
脳梗塞に対する⾎⾏再建の既往、腎機能
障害、PAD
• 55〜59歳では、2つ以上の上記リスクを
持った患者
1
If appropriate documentation is unavailable, coronary artery disease events and stroke must be confirmed by the physician through a
detailed patient interview and documented in the source documents.
2
Diabetes (with exception of treated diabetes or documented history of elevated glucose on OGTT), LVH, and renal events must be
documented with central laboratory reading/value during the screening phase.
shown in Fig. 1. After an initial screening visit, eligible
patients will return 2 weeks later for randomization to their
blinded treatment assignments. Patients who are not receiving treatment at the time of screening will remain
without treatment until they commence their blinded medications immediately after randomization; those patients
already receiving antihypertensive therapy will remain on
their previous therapy until immediately switching to randomized study drugs at the time of randomization. Patients
taking appropriate medications for concomitant conditions
will continue those treatments throughout the study.
Patients eligible to enter the study will have their drug
doses force titrated during the first 2 months of the trial to
maximal ACE inhibitor levels: amlodipine besylate/
benazapril 5/40 mg, and benazapril/hydrochlorothiazide
40/12.5 mg. Within the first 3 months, the doses can be
increased to 10/40 mg or 40/25 mg, respectively, and other
antihypertensive agents (excluding the drug classes involved in the primary treatments but including !-blockers,
"-blockers, clonidine and, if needed, loop diuretics) may
be added to reach BP targets (!140/90 mm Hg for most
patients, and !130/80 mm Hg for patients with diabetes or
additional drugs should be added if there is evidence at
any time that BP remain above target levels.
Study Population
The patients to be enrolled in this study are hypertensive
individuals at high risk. The broad definition of such
patients is that they are #60 years of age, with a systolic
BP #160 mm Hg or currently on antihypertensive therapy,
and in addition have evidence of cardiovascular or renal
disease or target organ damage. Men or women of any
ethnic background are eligible to be enrolled.
Inclusion Criteria
Beyond the age and BP criteria already defined, patients
must have evidence of at least one of the items listed in
Table 1. In addition, patients aged 55 to 59 years are
eligible if they have evidence of two or more of the
cardiovascular diseases or target organ damage listed in
Table 1.
Exclusion Criteria
Downloaded from http://ajh.oxfordjournals.org/ at University of Tsukuba on August 24, 2016
● Diabetes defined as: 1) overnight fasting blood glucose concentration #7.0 mmol/L (#126 mg/dL) (ADA
criteria, 2 confirmatory values); 2) long-term treatment with oral hypoglycemic agent and/or insulin; or
3) a documented history of 2 h post-challenge glucose of #11.1 mmol/L (#200 mg/dL) after oral glucose
tolerance test (75 g glucose load).2
● Left ventricular hypertrophy (LVH) confirmed by central ECG laboratory reading (Sokolow and Lyon
criteria or Cornell criteria).2
● One of the following renal events:2
– Serum creatinine defined as "1.5 mg/dL or 133 %mol/L (women) and "1.7 mg/dL or 150 %mol/L
(men).
– Macroalbuminuria defined as albumin/creatinine ratio of "300 mg/g or "200 mg/g if patient is
receiving an ACE inhibitor or aldosterone receptor blocker, on a spot urine collection, confirmed on 2
separate occasions at least 48 h apart.
individuals at high risk. The broad definition of such
patients is that they are #60 years of age, with a systolic
BP #160 mm Hg or currently on antihypertensive therapy,
and in addition have evidence of cardiovascular or renal
disease or target organ damage. Men or women of any
ethnic background are eligible to be enrolled.
Exclusion criteria
Inclusion Criteria
Beyond the age and BP criteria already defined, patients
• 他の合併症や⾝体障害、研究期間に⽀障
must have evidence of at least one of the items listed in
Table 1. In addition, patients aged 55 to 59 years are
を⽣じる精神状態
eligible if they have evidence of two or more of the
cardiovascular diseases or target organ damage listed in
Table 1.
Exclusion Criteria
Cardiovascular conditions that would prevent recruitment of a patient to the study include current evidence
for angina pectoris (specifically, any symptom within 3
months before evaluation for study entry); a history of
symptomatic heart failure or evidence of left ventricular
ejection fraction !40%; myocardial infarction, other
acute coronary syndromes, or coronary revascularizations within 1 month of the first visit; stroke or other
Tsukuba on August 24, 2016
after randomization; those patients
ypertensive therapy will remain on
until immediately switching to ranthe time of randomization. Patients
ications for concomitant conditions
atments throughout the study.
enter the study will have their drug
ing the first 2 months of the trial to
tor levels: amlodipine besylate/
and benazapril/hydrochlorothiazide
e first 3 months, the doses can be
or 40/25 mg, respectively, and other
s (excluding the drug classes inreatments but including !-blockers,
and, if needed, loop diuretics) may
targets (!140/90 mm Hg for most
mm Hg for patients with diabetes or
chieving BP parity between the two
this trial, and investigators will be
o reach target BP in all patients.
h period, patients will be seen again
e start of study and thereafter at
l the end of the 3- to 5-year trial.
antihypertensive treatment adjusthe early part of the study, approved
介⼊ Intervention
• 登録した患者はwashout期間なくランダム
に1：1となるよう2つのグループに分けら
れた。
• benazepril20mg+amlodipin5mg
1⽇1回内服
• benazeprilは1ヶ⽉で40mgまで増量する。
介⼊ Intervention
• 降圧⽬標（※）を達成するために、
amlodipineは10mgまで増量可
※140/90mmHg以下
（糖尿病、腎臓病のある患者は130/80mmHg以下）
• 他の降圧薬の使⽤も可能（CCB、ACE-I、
ARB、チアジド系利尿薬は不可）
• 最初の3ヶ⽉は⽤量調整を⾏い、以後は他の
降圧薬を付け⾜してもよい。
• 6ヶ⽉の時点で受診し、以後は6ヶ⽉ごとに
受診し評価。3〜5年の期間とする。
Study Design
⽐較 Comparison
• benazepril20mg+hydrochlorothiazide12.5mg
1⽇1回内服
• benazeprilは1ヶ⽉で40mgまで増量す
る。
• 降圧⽬標（※）を達成するために、
hydrochlorothiazideは25mgまで増量可
※140/90mmHg以下
（糖尿病、腎臓病のある患者は130/80mmHg以下）
Outcome：Primary Endpoints
• 最初のイベント（⼼⾎管イベントとそれによ
る死亡の複合エンドポイント）までの期間
• ⼼⾎管死＝⼼臓が原因の突然死や⼼筋梗塞、
脳梗塞、⾎⾏再建、うっ⾎性⼼不全やそれ以
外の⼼⾎管による原因
• ⼼⾎管イベント＝⾮致死的⼼筋梗塞、脳梗塞、
不安定狭⼼症による⼊院、⾎⾏再建、突発的
⼼停⽌からの蘇⽣
• 個々の患者の最初のイベントだけを
primary end pointとしてカウントする。
• 後に規定されたprimary and secondary
end pointsの独⽴要因は、前のend
pointsの検閲（チェック）なしに記載する
複合エンドポイントとは？
• 関連した複数のアウトカムを⼀括して1つ
のエンドポイントとしたもの。
• 罹患率の低い疾患で有意差を検出するの
に役⽴つが、重篤度・重要性の異なるイ
ベントが⼀緒にされ、低いエンドポイン
トが多く発⽣し、そこで差がつくことが
多くなる。
（論⽂解釈のピットフォール 週刊医学界新聞 第2854号）
Outcome：Secondary Endpoints
• 致死的イベントを除いたprimary end point
で定義された⼼⾎管イベントの複合
• ⼼⾎管イベント・⾮致死的脳梗塞・⾮致死的
⼼筋梗塞による死亡の複合
• 他のエンドポイント
⼼不全の⼊院、様々な原因による死亡
倫理的配慮
• すべての参加者でインフォームド・コン
セントが得られた。（2419p左上段）
治療に関する論文のユーザーズガイド
①結果は妥当か
介入群と対照群は同じ予後で開始したか
患者はランダム割り付けされていたか
ランダム化割り付けは隠蔽化(concealment)されていたか
既知の予後因子は群間で似ていたか=base lineは同等か
研究の進行とともに、予後のバランスは維持されたか
研究はどの程度盲検化されていたか(一重～四重盲検)
研究完了時点で両群は、予後のバランスがとれていたか
追跡は完了しているか＝追跡率・脱落率はどうか
患者はIntention to treat解析されたか
試験は早期中止されたか
介⼊群と対照群は同じ予後で開始
したか
患者はランダム割り付けされていたか
• ランダム化されている。
ランダム割り付けは隠蔽化されていたか
• concealmentの記載はないが、電話によ
る中央割り付けを⾏っている。 既知の予後因⼦は群間で似ていたか
• no significant
differencesと記載さ
れており、⼤差なし
• 約半分（49.6％）の
患者はBMI＞30
• 60％の患者はDM
研究の進⾏とともに、予後のバラ
ンスは維持されたか
re (JNC 7) and Euro- to a statistical plan devised by the executive comwhose blood pressures mittee and carried out by the Clinical Information
above their treatment Sciences statistical group at Novartis.
ecommend that thiaAll prespecified end points11 were adjudicated
in combination regi- by independent clinical end-point committees at
ns that do not include Brigham and Women’s Hospital, Boston, and the
e considered. Experi- Duke Clinical Research Institute, Durham, NC.
t the calcium-channel
The end-point database was maintained at the
• ⼆重盲検化されている。
ely increases the avail- Duke Clinical Research Institute. The members of
al nitric oxide,5 where- the executive committee vouch for the accuracy
wn that the combined and completeness of the reported data.
n angiotensin-convertThe ACCOMPLISH study was a multicenter,
or on nitric oxide are double-blind clinical trial that compared the rates
h either drug alone.6-9 of morbidity and mortality from cardiovascular
ared with other thera- causes when two different combination therapies
o slow the progression were used as the initial trial intervention in palaboratory animals.7-9 tients with hypertension who were at high risk
ombination of amlodi- for a cardiovascular event. The outcomes for the
ditive effects in reduc- group receiving a combination of benazepril and
phy and arterial stiff- amlodipine were compared with the outcomes
ion of
benazepril, an for the group receiving benazepril
and hydrochlo＊プロトコールを記載した先⾏論⽂Am
J Hypertens
2004;17:793-801.の
ne, ap798”management
calcium-channel rothiazide.
groups took the study medicaof theBoth
study”には関わったcommittee委員会が複数あり、
tion その盲検化についても記載がある。
of target organs tions in a single-capsule formulation. The study
’ blood-pressure–low- design and rationale have been reported in detail
previously.11,12
cular Events through
研究はどの程度盲検化されていたか
研究完了時点で両群は、予後のバ
ランスがとれていたか
追跡は完了しているか
患者は、ランダム割り付けされた集団において解析されたか
• ITT解析されている。
• 平均追跡期間
benazepril+amlodipin:35.7ヶ⽉
benazepril+hydrochlorothiazide：35.6ヶ⽉
• 脱落率1.0％(117名)
doses force titrated during the first 2 months of the trial to
maximal ACE inhibitor levels: amlodipine besylate/
benazapril 5/40 mg, and benazapril/hydrochlorothiazide
40/12.5 mg. Within the first 3 months, the doses can be
increased to 10/40 mg or 40/25 mg, respectively, and other
antihypertensive agents (excluding the drug classes involved in the primary treatments but including !-blockers,
"-blockers, clonidine and, if needed, loop diuretics) may
be added to reach BP targets (!140/90 mm Hg for most
patients, and !130/80 mm Hg for patients with diabetes or
renal insufficiency). Achieving BP parity between the two
groups is desirable in this trial, and investigators will be
strongly encouraged to reach target BP in all patients.
After the initial 3-month period, patients will be seen again
at 6 months after the start of study and thereafter at
6-month intervals until the end of the 3- to 5-year trial.
Although most of the antihypertensive treatment adjustments will be made in the early part of the study, approved
Inclusion Criteri
Beyond the age and B
must have evidence o
Table 1. In addition,
eligible if they have
cardiovascular disease
Table 1.
試験は早期中⽌されたか
• 中間解析で事前に設定された中⽌基準を
Exclusion Criteri
満たしたので、2007年10⽉に中⽌勧告が
Cardiovascular condi
出た。
ment of a patient to t
for angina pectoris (s
months before evalua
symptomatic heart fai
ejection fraction !4
acute coronary syndr
tions within 1 month
治療に関する論文のユーザーズガイド
②結果は何か
治療効果の大きさはどれくらいか
RRR・ARR・NNTはそれぞれいくらか
治療効果の推定値はどれくらい精確か
上記それぞれの95%CI区間の範囲は適切か・広すぎないか
治療に関する論⽂のユーザーズガイド
②結果は何か
治療効果の⼤きさはどれくらいか
RRR・ARR・NNTはそれぞれいくらか
治療効果の推定値はどれくらい精確か
上記それぞれの95%CI区間の範囲は適切か・広
すぎないか
治療効果の⼤きさはどれくらいか①
primary-outcome event
Outcome Outcome
(+)
()
BenazeprilAmlodipine
（B-A）
552
5192
5744
BenazeprilHydrochlorthi
azide
（B-H）
679
5083
5762
1231
10275
11506
イベント発⽣率：B-A：9.6％ B-H：11.8％
RR＝
9.6/11.8×100=81.6％
RRR＝
100ー81.6=18.4％
ARR=
11.8ー9.6＝2.2％
点推定でNNT=1/2.2≈46
治療効果の推定値はどれくらい精確か①
primary-outcome event
RR =81.6％[95%CI 73-91%]
Outcome Outcome
(+)
()
RRR=18.4%[95%CI 9.3-26.7%]
BenazeprilAmlodipine
（B-A）
552
BenazeprilHydrochlorthi
azide
（B-H）
679
5083
5762
1231
10275
11506
5192
5744
ARRを⽤いた場合、95%信頼区間
は1.0-3.3%
カリキュレーター
http://www.neoweb.org.uk/Additions/compare.htm
95%信頼区間のNNTは30-96
アウトカムの中でもより重篤なもののみでは、
治療効果の⼤きさはどれくらいか。
secondary-outcome event
⼼⾎管イベント・⾮致死的脳梗塞・⾮致死的⼼筋梗塞による死亡の複合
Outcome Outcome
(+)
()
BenazeprilAmlodipine
（B-A）
288
5456
5744
BenazeprilHydrochlorthi
azide
（B-H）
364
5398
5762
602
11204
11506
イベント発⽣率：B-A：5.0％ B-H：6.3％
RR＝
5.0/6.3×100=79.4％
RRR＝
100ー79.4=20.6％
ARR=
6.3ー5.0＝1.3％
点推定でNNT=1/1.3≈77
治療効果の推定値はどれくらい精確か②
secondary-outcome event
⼼⾎管イベント・⾮致死的脳梗塞・⾮致死的⼼筋梗塞による死亡の複合
Outcome Outcome
(+)
()
BenazeprilAmlodipine
（B-A）
BenazeprilHydrochlorthi
azide
（B-H）
288
364
5456
5398
RR =79.4％[95%CI 68.3-92.2%]
5744
5762
RRR=20.6%[95%CI 7.8-31.7%]
ARRを⽤いた場合、95%信頼区間
は0.5-2.2%
95%信頼区間のNNTは47-218
602
11204
11506
結果を⾔葉にする
• benazepril＋amlodipineで治療すると
benazepril+hydrochlorothiazideと⽐較して、
46⼈に1⼈の⼼⾎管イベントとそれによる死
亡(複合アウトカム)を避けられる(NNT)
• benazepril＋amlodipineで治療すると
benazepril+hydrochlorothiazideと⽐較し
て, 平均3年の観察期間における⼼⾎管イベン
ト発⽣と死亡率は18.4%減少した(RRR)。
• ちなみに、⼼⾎管イベント・⼼筋梗塞・脳卒
中による死亡に限定すると、NNTは77⼈、
RRRは20.6％であった。
Step4 症例への適⽤
論⽂の結果が症例に適⽤できるか吟味する
結果を患者のケアにどのように適⽤できるか
研究患者は⾃⾝の診療における患者と似ていたか
患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか
⾒込まれる治療の利益は、考えられる害やコストに⾒合うか
研究患者は⾃⾝の診療における
患者と似ていたか
• 本症例は健診で指摘された特に既往のな
い⾼⾎圧患者（46歳）であり、Inclusion
criteriaにある⼼⾎管イベントのリスクが
⾼い患者ではない。
• Exclusion criteriaでは特に該当するもの
はない。
患者にとって重要なアウトカムはすべ
て考慮されたか
• Primary outcomeは代替エンドポイント
では無く、患者にとって重要なアウトカ
ムとなっている。
⾒込まれる治療の利益は、
考えられる害やコストに⾒合うか
secondary outcomeにおけるNNT77で検討した。
Benazepril（チバセン®）5mg50.5円
Amlodipine（ノルバスク®）5mg48.7円
Benazeprilは⽇本の⽤量では最⾼1⽇10mg→105.3円
hydrochlorothiazide（フルイトラン®で代⽤）2mg9.6円
治療期間：35.7ヶ⽉
{(105.3＋48.7)-(105.3＋9.6)}×30⽇×35.7ヶ⽉×77≈
1270-945万円=325万円
つまり、325万円の追加で⼼⾎管イベントやそれによる死亡
が1⼈減る。
Step5 1-4の⾒直し
• 疑問の定式化をうまく⾏ったことで、それに合致し
た論⽂を選ぶことができた。
• 論⽂は、⼀次研究のpub medから検索した。
• 論⽂の批判的吟味では、結果は妥当であった。ただ
し、primary end pointにおいて複合エンドポイン
トが採⽤され、頻度が多く重篤度の低い⼼⾎管イベ
ント（狭⼼症など）と死亡が同列で扱われている点
は、注意が必要である。
• ⼼⾎管死・⼼筋梗塞、脳卒中のみで⾒た場合、
benazepril＋amlodipineでは、benazepril
+hydrochlorothiazideよりも325万円で⼀⼈の発症
を減らせると、効果は⼤きそうである。
• 最後に、患者の価値観や経済状況を踏まえて判断す
る。
論⽂のまとめ
• ⼼⾎管イベントのリスクを持った⾼
⾎圧患者を対象に、benazeprilと
amlodipineの併⽤による効果を検証
した研究である。
• benazepril＋amlodipineは、
benazepril+hydrochlorothiazideと
⽐べてコストはかかるが⼼⾎管イベ
ントや死亡の減少には寄与する。
選択したマネジメント
この薬剤選択が、リスクの低い患者に対
しても効果を⽰すかはまだわからない。
患者と相談し、経済状況に問題はなかっ
たため、benazepril＋amlodipineの併⽤療
法に変更した。その後、良好な降圧効果が
得られ現在に⾄っている。
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