田中先生 - 市民と科学者の放射線ネットワーク

JST. 市⺠民と科学者を結ぶ放射線コミュニケーションのネットワーク基盤構築放射線疫学の統計学的論論点
京都⼤大学医学研究科社会健康医学系専攻薬剤疫学分野⽥田中司朗
内容
•  疫学の基本 •  回帰モデル •  コントロールの妥当性と交絡疫学研究の例例
産経新聞
⽇日本経済新聞京都新聞神⼾戸新聞毎⽇日新聞
受動喫煙が原因なのか? 他の⽣生活習慣が原因なのか?
受動喫煙なし（34395⼈人）
家族に喫煙者あり（37257⼈人）
たばこ煙曝露露あり（5268⼈人）
⾃自分で⻭歯磨きする
80%
78%
74%
毎⽇日ジュースを飲む
36%
46%
49%
3歳時点の⾍虫⻭歯リスク
14%
20%
28%
1歳6ヶ⽉月時点で
Tanaka, et al. BMJ 2015
研究対象による医学の分類
社会医学⼈人間集団
臨臨床医学個⼈人
⽬目標・⽣生活上の健康問題を調べ解決する・より良良い医薬品や診断技術を開発し評価する・健康政策の科学的根拠を提供する基礎医学組織・細胞・遺伝⼦子
疫学の基本
•  対象集団を設定 •  コントロール（⽐比較対照）を設定 •  疾患リスクを求めて⽐比較コントロール神⼾戸市に⽣生まれた⼦子ども76920⼈人
受動喫煙なし（34395⼈人）
家族に喫煙者あり（37257⼈人）
たばこ煙曝露露あり（5268⼈人）
⾃自分で⻭歯磨きする
80%
78%
74%
毎⽇日ジュースを飲む
36%
46%
49%
3歳時点の⾍虫⻭歯リスク
14%
20%
28%
1歳6ヶ⽉月時点で
疾患リスク
Tanaka, et al. BMJ 2015
コホート研究
コントロール群のリスク=2/6 疾患発⽣生
曝露露群のリスク=3/7 疾患発⽣生
リスク⽐比=1.3
コントロール（6⼈人）打ち切切りの
対象者
(censoring)
追跡不不能
疾患発⽣生
疾患発⽣生
疾患発⽣生
曝露露群（7⼈人） 0
1
コホートの設定 2
3
4
5
追跡終了了
6
コホート研究のデータを要約するための指標
•  存在の指標 •  有病割合（prevalence） •  例例: たばこ煙曝露露ありの割合
•  発⽣生の指標 •  リスク（risk） •  新たにイベントが起きる割合 •  発⽣生率率率（incidence rate） •  新たにイベントが起きる率率率（スピード） •  ⼈人年年法で計算 •  ⽣生存曲線（survival curve） •  各時点でイベントを起こしていないものの割合 •  ⽐比較の指標
•  「⽐比」または「差」で⽐比べる •  リスク⽐比, リスク差過去に遡って曝露露状況を調べるとき（ケースコントロール研究）
ケース（2/5が曝露露）
潜在的なコホートコントロール
（4/8が曝露露）
ケース群のオッズ=(2/5)/(1-‐2/5) コントロール群のオッズ=(4/8)/(1-‐4/8) オッズ⽐比=1.5
0
1
2
3
4
5
6
研究実施疫学研究のデザイン
断⾯面研究
例例
介⼊入
コホート研究
疾患を発⽣生
特定の時点で
したケースと特定の集団を
被ばく線量量と
コントロール
がんが発⽣生
有病割合との
を特定し被ばくするまで追跡
関連を検討
線量量を⽐比較
なし
時間的
同時/不不明確
順序
利利点
ケースコント
ロール研究
コストが
低い
ランダム化
臨臨床試験
特定の介⼊入を
ランダムに
割り付けて⽐比較
なし
なし
あり
過去に遡る
前向き
前向き
稀な疾患でも実
前向きに
施可能
データを収集
⽐比較可能性が
⾼高い
内容
•  疫学の基本 •  回帰モデル •  コントロールの妥当性と交絡甲状腺癌との因果関係を結論論付け
たケースコントロール研究
•  ケースとコントロールの間で, 甲状腺被ばく線
量量を⽐比較
•  ケース
•  1992〜～1998年年にベラルーシとロシアで発⽣生した甲
状腺癌患者276⼈人
•  コントロール
•  年年齢・性・居住地をマッチした1300⼈人
•  甲状腺被ばく線量量
•  2000年年代になって, 対象者の⾷食事・ヨウ素剤服⽤用情
報と居住地の放射能汚染情報から推定
Cardis, et al. J Natl Cancer Inst 2005
甲状腺被ばく線量量の⽐比較
ケースの⼈人数コントロールの⼈人数
甲状腺被ばく線量量（mGy）甲状腺被ばく線量量（mGy）
線量量と甲状腺癌の関連
甲
状１０
腺
癌
オ
ズ５
⽐比
１
: モデルを⽤用いないオッズ⽐比と
95%信頼区間
: ⼆二次関数モデル（全データ）
: ⼀一次関数モデル（2 Gy未満）
: ⼀一次関数モデル（1 Gy未満）
0 1 2 3 4 5 6 7
甲状腺被ばく線量量（Gy）
統計解析に⽤用いられた回帰モデル
Odds ratio=Pr⁠(case|dose=𝑑) /1−Pr⁠(case|dose=𝑑) ∕P r⁠(case|dose=0) /1−Pr
=1+𝛽𝑑+𝛾𝑑↑2 •  被ばく影響（オッズ⽐比）は, 甲状腺被ばく線量量 d の
⼆二次関数と仮定された •  他の関数形も検討された •  ⼀一次関数: 1+βd •  指数関数: exp(1+βd+γd2)
•  特定の線量量（1, 1.5, または2Gy）までのデータを利利⽤用回帰モデルの分類
•  線型モデル •  ⼀一次関数のモデルのこと •  y = β0 +β1x •  分散分析や回帰分析など •  ⼀一般化線型モデル •  何らかの変換をすれば⼀一次関数になるモデルのこと •  y = f(β0 +β1x)
•  ロジスティック回帰やPoisson回帰など •  Cox回帰 •  ⼀一般化加法モデル •  関数の形を特定せずデータから推定するモデル線型モデル: y = β0 +β1x +ε
y
yの観測値
誤差ε
傾きβ1
yの期待値
切切⽚片β0
x
ロジスティック回帰: オッズ = exp(β0 + β1x)
y
1
y=1となる確率率率
0
x
ロジスティック回帰: オッズ = exp(β0 + β1x)
y
1
中間がないため, 曲線に
実質的な意味はない
⼥女女性で
y=1となる確率率率
男性で
y=1となる確率率率
0
男性（x=0）⼥女女性（x=1）
x
放射線疫学と回帰モデル
•  放射線疫学では, 他の疫学研究の分野と同様に
回帰モデルが⽤用いられる単回帰: y =β0+β1x ロジスティック回帰: log{p/(1-p)}=β0+β1x
y
p
1
x
0
x
放射線疫学と回帰モデル
•  ただし, 放射線疫学では「数式」が異異なる直線モデル: 相対リスク =1+β1x
Relative risk-1
0
直線-‐⼆二次曲線モデル: 相対リスク =1+β1x+β2x2
Relative risk-1
0
0
Radiation dose
0
Radiation dose
直線モデル・直線⼆二次曲線モデルの臨臨床的意味
•  どちらをデータに当てはめたとしても, 低線量量
域（例例えば0〜～20mGy）で過剰リスクが決して
ゼロにならない直線モデル: 相対リスク =1+β1x
Relative risk-1
0
直線-‐⼆二次曲線モデル: 相対リスク =1+β1x+β2x2
Relative risk-1
0
0
Radiation dose
0
Radiation dose
広島⻑⾧長崎原爆被ばくと固形がん発⽣生の関連
チェルノブイリ緊急作業者におけ
る全⾝身線量量と固形がん発⽣生の関連
INWORKSによる累累積結腸被ばく線
量量と⽩白⾎血病を除くがん死亡の関連
放射線防護のためのLNTモデル
•  放射線⼈人体影響（主に発癌）には, しきい値がなく, 累累
積線量量に正⽐比例例するという想定下での線量量管理理のこと •  1950年年頃に, なぜICRPがLNTモデルを採⽤用したか? •  キイロショウジョウバエの実験（Muller 1932） •  1956年年の原⼦子放射線の⽣生物的影響に関する委員会（BEAR）報
告書 •  メカニズムがよく知られていなかった当時は, 放射線がDNAに
ヒットする回数と癌のイニシエーションの確率率率が⽐比例例すると
いう仮説は合理理的であった •  1980年年頃から, ⽭矛盾する実験結果が相次ぐ •  DNAの修復復, 線量量率率率効果, ホルミシス効果, バイスタンダー効果
など（Tubiana, et al. Radiology 2009） •  LNTモデルと回帰モデルでどのような関数形を選ぶか
は, 別の次元の問題だが, 歴史的には相互に影響しあい
ながら議論論されてきた分類変数の扱い（ダミー変数）
•  性別, 治療療, 病期などの分類変数を, 0または1の
数値でコーディングしたもの •  BMIをコーディングするには, いくつのダミー
変数が必要か? •  BMI<18.5kg/m2 •  BMI18.5〜～25kg/m2
•  BMI≥25kg/m2 : 痩せ : 適正体重 : 肥満
29
ダミー変数
•  ダミー変数の数は, カテゴリー数より⼀一つ少ない •  「基準」はダミー変数が全て0のカテゴリー •  つまり, 適正体重を基準にしたければ, x1=0, x2=0
という別のダミー変数を作る BMI<18.5kg/m2
BMI18.5 to 25kg/m2
x1
0
1
x2
0
0
BMI≥25kg/m2
0
1
ダミー変数
•  多くのソフトウェアは⾃自動的
にダミー変数を作ってくれる •  これは便便利利だが, どのカテゴ
リーが基準なのかなどを正し
く理理解していないと, 出⼒力力を
誤って解釈してしまう •  ソフトウェアの使い⽅方が正し
いかどうかを確認するには, 右
のように⾃自分でダミー変数を
作って確かめるとよい 31
内容
•  疫学の基本 •  回帰モデル •  コントロールの妥当性と交絡シリコン豊胸術と結合組織病・がんの例例
•  1980年年代にメーカーと消費者の間で⺠民事裁判 •  1998年年ダウコーニング社破産申し⽴立立て •  約17万⼈人の原告から合計32億ドルの損害賠償 •  疫学研究では関連を否定 •  1993〜～98年年に⾏行行われた15研究のレビューでは… •  On the basis of our meta-‐analyses, there was no evidence of an associabon between breast implants in general, or silicone-‐gel–ﬁlled breast implants speciﬁcally, and any of the individual connecbve-‐bssue diseases, all deﬁnite connecbve-‐bssue diseases combined, or other autoimmune or rheumabc condibons. Janowsky, et al. New Engl J Med. 2000
研究間で結果が⾷食い違った例例
•  A Swedish study found a signiﬁcant associabon between residenbal radon exposure and lung cancer （ラドンと肺癌）. •  A Canadian study did not. •  Three months later, it was pesbcide residues （殺⾍虫剤）. A medical journal published a study in April reporbng -‐ contrary to previous, less powerful studies -‐ that the presence of DDT metabolites in the bloodstream seemed to have no eﬀect on the risk of breast cancer. •  In October, it was aborbons and breast cancer（流流産と乳癌）. Maybe yes. Maybe no. •  In January of this year it was electromagnebc ﬁelds (EMF) from power lines（電磁場）. This bme a study of electric ublity workers in the US suggested a possible link between EMF and brain cancer but -‐ contrary to a study a year ago in Canada and France -‐ no link between EMF and leukemia. Taube. Science 1995
Taube. Science 1995
受動喫煙が原因なのか? 他の⽣生活習慣が原因なのか?
受動喫煙なし（34395⼈人）
家族に喫煙者あり（37257⼈人）
たばこ煙曝露露あり（5268⼈人）
⾃自分で⻭歯磨きする
80%
78%
74%
毎⽇日ジュースを飲む
36%
46%
49%
3歳時点の⾍虫⻭歯リスク
14%
20%
28%
1歳6ヶ⽉月時点で
Tanaka, et al. BMJ 2015
1年年あたり疾患発⽣生率率率
被ばく群
0.5
0.4
⾮非被ばく群
0.3
0.2
0.1
0
30
40
50
60
70
80 年年齢（歳）
被ばく群（●に対応）↑ ↑ ↑ ↑ ↑
疾患発⽣生数
観察⼈人年年
48
32
40
30
50
合計200⼈人
400
200
200
100
100
合計1000⼈人年年
10
15
25
30
140
合計220⼈人
100
100
200
200
400
合計1000⼈人年年
⾮非被ばく群（○に対応）
疾患発⽣生数
観察⼈人年年
まとめ
•  疫学の基本 •  回帰モデル •  コントロールの妥当性と交絡

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