磁性体ナノ粒子を用いた ナノ磁気医療技術の開発 北陸先端科学技術大学院大学 マテリアルサイエンス研究科 前之園 信也 FePtナノ粒子 ナノ磁気医療への応用 超高感度免疫診断 磁気細胞分離 MRI造影剤 磁気温熱療法 DDS マグネトフェクション ： 飛躍的な 性能向上 バイオ応用のために 親水化と生体分子との結合が必要 生体分子との結合法 (1) 表面配位子や保護ポリマー中に 存在する種々の官能基を用いた 生体分子との結合 NH2基やCOOH基の場合 → EDC法 SH基の場合 → マレイミド法 (2) 表面のFe原子やPt原子に対する 配位結合を用いた結合 (3) 静電相互作用による結合 TMAOHによる親水化 manifold/three-way cock 10 nm Ar gas condenser tube V. Salgueiriño-Maceira et al., Langmuir 20, 6946 (2004) TMAOH修飾後 Transmittance 1 TC Fe(OEt)3 Pt(acac)2 Oleic acid Oleylamine flask mantle heater controller stirrer S. Saita and S. Maenosono, Chem. Mater. 17, 3705 (2005) 0.8 0.6 1709 C=O伸縮 オレイン酸cap 0.4 2854 CH2対称伸縮 0.2 0 4000 2924 CH2逆対称伸縮 3500 3000 2500 −1 Wavenumber (cm ) 2000 ﾍｷｻﾝ ﾍｷｻﾝ 1500 水 水 AETによる親水化 Y. Tanaka and S. Maenosono, J. Magn. Magn. Mater., In press. 表面非磁性層 表面修飾剤からFe d 軌道への電荷供与により 非磁性層が形成され、飽和磁化が減少する*) *)X.W. Wu et al., J. Appl. Phys. 95, 6810 (2004) 非磁性層 表面修飾剤 O R C Fe O FePt Fe d軌道 Fe d軌道 配位子の飽和磁化への影響を検討 非磁性層形成能 Y. Tanaka, S. Saita, and S. Maenosono, Appl. Phys. Lett., 92, 093117 (2008) MRI造影剤 SPIOによる造影効果 大きな磁化率を持つSPIOが不均等に分布すると、局所の磁場 が乱され磁化率効果によりT2緩和時間（スピン-スピン緩和時間） が短縮され、プロトン密度強調画像やT2強調像で信号が低下する。 肝細胞癌のMRI画像 造影前のプロトン密度強調画像(左)では 病変を指摘できないが、SPIO造影後(右) には高信号の病変が認められる。 （画像診断 18, 613, 1998） FePtナノ粒子を用いるメリット FePtナノ粒子はSPIOに比べて磁化率も大きく、超常磁性限界 サイズも10 nm以下と小さい。従って、 SPIOよりも高い分子認識 性能とT2短縮効果が期待できる。 MRI造影剤 T2短縮効果の大きさを表す指標となる緩和度の比 R2/R1 は、 次式により見積もられた緩和度R1およびR2から、求められる。 R1, 2 C = 1 T1, 2 (C ) − 1 T1, 2 (0) R R R /R Material 1 1 1/T1−1/T1(0) [s− ] 10 5wt% TMAOH solution (a) 8 FePt NPs pure water Ferucarbotran Ferumoxide Ferumoxtran R1 6 4 2 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 NP concentration [mM] 1 1/T2−1/T2(0) [s− ] 400 pure water 300 R2 200 2 (s−1·mM−1) 239 (327) 185.8 160 53 2 1 32.3 (33.4) 9.6 4.0 2.3 Ferucarbotran (Resovist®, Schering AG, Germany) Ferumoxide (Feridex®, Advanced Magnetics, USA) Ferumoxtran (Combidex®, Advanced Magnetics, USA) 市販のSPIO-MRI造影剤に比べて3－14倍 も大きい値であり、FePtナノ粒子は極めて 優れた陰性造影剤となる可能性がある。 5wt% TMAOH solution (b) (s−1·mM−1) 7.4 (9.8) 19.4 40 23 100 0 0 0.2 0.4 0.6 NP concentration [mM] 0.8 1 S. Maenosono et al., J. Magn. Magn. Mater., 320, L79 (2008) 磁気温熱療法 温熱療法（ﾊｲﾊﾟｰｻｰﾐｱ）の原理 がん細胞は42.5℃以上 の温度で急速に死滅する 磁気温熱療法は、がん細 胞を選択的に加熱して、 がんを死滅させる治療法 41.5°C 10−1 生存割合 100 42°C 10−2 10−3 43°C 10−4 正常細胞 癌細胞 10−5 42.5°C 43.5°C 44°C 0 100 200 300 400 500 加熱時間（分） 磁性ナノ粒子 交流磁場 がん細胞生存率 (W.C. Dewey et al., 1977) 理論計算 P = πμ 0 χ 0 H 02 2πfτ f 1 + (2πfτ ) 2 μ0: space permeability χ0: magnetic susceptibility H0: magnetic field amplitude f: magnetic field frequency Néel緩和 スピンの方向 だけが変わる 外部磁場 [ J/(m3·s) ] τ −1 = τ N−1 + τ B−1 τN: Néel relaxation time τB: Brown relaxation time Brown緩和 粒子の回転に よってスピンの 方向が変わる 外部磁場 粒径9nm以上の Fe50 Pt50 ナノ粒子 の合成が必要 S. Maenosono and S. Saita, IEEE Trans. Magn., 42, 1638 (2006) 大粒径化と発熱挙動 @100kHz FePt Liquid Nonadecane, 36 mT 42 Temperature [C] Fe(OEt)3 = 2 mmol, Pt(acac)2 = 0.5 mmol, Oam = 20 mmol, Oac = 4 mmol, React. Temp. = 250ºC 41 40 Liquid Nonadecane 39 38 37 Specific Heat 2.26 J/gK Density 0.77 g/mL dT/dt 0.0079 K/s Power 0.71(8) W/g FeO 36 0 200 400 600 Time [s] 800 1000 1200 9-nm以上でかつ等原子比 FePtナノ粒子をone-potで 合成することに成功。 Dp=9.2 nm; σ=11%; Fe50Pt50 10nm以下のサイズの磁性 ナノ粒子で発熱を観測。 謝辞 NEDO 産業技術研究助成事業（2006-2009） JST FS委託研究（可能性試験）（2007） 知的財産 (1) 磁性体ナノ粒子及びその製造方法 前之園 信也, 田中 康史, 齊田 壮一郎 特願2007-226549 (2) 磁性体ナノ粒子の製造方法及び新規磁性体 ナノ粒子 前之園 信也, 鈴木 俊正, 齊田 壮一郎 特願2007-222290 (3) ナノ粒子の製造方法及びナノ粒子 前之園 信也, 鈴木 俊正, 齊田 壮一郎 特願2007-060414 (4) 温熱療法用の発熱体ナノ粒子 前之園 信也, 齊田 壮一郎 特願2006-312075 お問い合わせ先 北陸先端科学技術大学院大学 文部科学省産学官連携コーディネーター 山本 外茂男 Tel: 0761-51-1075 E-mail: [email protected]
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