マイクロサテライト配列の 進化モデル入門 山口諒（九州大学大学院システム生命科学府） S 遺伝マーカー S マイクロサテライト多型(SSR: Simple Sequence Repeat) S 1塩基多型(SNP: Single Nucleotide Polymorphism) 突然変異率 10 -3 ~ 10 -4 10 -8 ~ 10 -9 マイクロサテライト配列とは マイクロサテライト配列の利点 ゲノム中の頻度がSNPより高い 突然変異率が高い 1遺伝子座当たりのアリル数が多い 生物学における混合構造の解明に適している マイクロサテライト配列と共優性 対立遺伝子はリピート数の違いで定義される。 バンドが1本の場合はホモ接合、2本の場合はヘテロ接合である。 マイクロサテライト配列と病気 S 脆弱X症候群(5'-CGG-3'): 精神発達の遅延・情緒不安定 正常な反復単位は6~54、230コピー以上になると下流のFMR1が発現 できず発症する。1000-2500人に1人と高頻度で起こる疾患。 S 筋緊張性ジストロフィー(19番染色体 5'-CTG-3') S ケネディ病 (X染色体 5'-CAG-3') S ハンチントン病 (4番染色体 5'-CAG-3') 等々 反復数の増幅が遺伝子機能の喪失に繋がる。 反復数増加の悪影響① S ハンチントン病(4番染色体 5'-CAG-3') ポリグルタミン鎖の増長による構造変化 他タンパク質との悪影響 反復数増加の悪影響② S 脆弱X症候群 反復回数の増幅は 転写装置の完成を妨げる 遺伝子発現の不活化 マイクロサテライト配列の変異源 S 複製スリップ 3塩基増幅の2本鎖が生じる。 マイクロサテライト配列と遺伝モデル S IAM (Infinite Allele Model; Kimura & Crow 1964) 突然変異ごとに新しい対立遺伝子が生まれると仮定する。 S KAM (K-allele Model Crow & Kimura 1970) K個の対立遺伝子状態から1つが生まれると仮定する。 S SMM (Stepwise Mutation Model; Kimura & Ohta 1978) 反復回数が1回増減し、他の対立遺伝子へ推移する。 S TPM (Two Phase Model; Di Renzo et al. 1994) or GSM (Generalized Stepwise Model) SMMに加え、反復回数の大きな増減が確率的に起こる。 マイクロサテライトのモデルにはSMMとTPMが妥当とされるが、 IAMで説明できるデータも多く存在する。 突然変異モデルの例 (c)突然変異率はLengthが長い程大きい。 →Slippageのチャンスが増えるため。 Ellegren 2004 ゲノム中のリピート数分布 SlippageとPoint mutationのバランスで定常分布が決まる。 Kruglyak et al. 1998 Stepwise Mutation Model 個体の持つある対立遺伝子のリピート数xの変化 Dx = x ( t + Dt ) - x ( t ) ì 1 with probability uDt ï = í -1 with probability uDt ï 0 with probability 1-2uDt î N = 1000 u = 0.01 1.0 t = 10000 0.8 0.6 0.4 0.2 mutation rate: u 230 240 250 260 270 Two Phase Model 0.20 個体の持つある対立遺伝子のリピート数xの変化 0.15 0.10 Dx = x ( t + Dt ) - x ( t ) ì 1 with probability upDt ï -1 with probability upDt ï ï = í Pr [ Dx = k ] = gk with probability u (1- p ) Dt ï Pr Dx = -k = g with probability u (1- p ) Dt ] -k ï [ ï 0 with probability 1-2uDt î 但し、 gk gk = g- k 0.05 2 4 6 8 10 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 k = (1- q ) q for k ³ 1 p = 0.9 s g2 = 50 として1ステップの変異をおよそ7リピートに設定 230 235 240 245 250 255 260 ※p=1でSMM 定常分布を持つ Two Phase Model 個体の持つある対立遺伝子のリピート数xの変化 Dx = x ( t + Dt ) - x ( t ) リピート数が多いほど変異が起こりやすい ì 1 with probability u ( x - 1) Dt x ³ 2 ï -1 with probability u ( x - 1) Dt x ³ 2 ï ï -1,-2,..., - ( x - 1) with probability aDt x ³ 2 ï =í ï 0 with probability 1-2u ( x - 1) Dt - aDt if x ³ 2 ï 1 with probability cDt if x = 1 ï ï 0 with probability 1-cDt if x = 1 î 変異による増加 （下限の効果） 切断による減少 （上限の効果） リピート数上限までの待ち時間 初期リピート数 x0 から上限 xc に達するまでの時間 拡散近似 ¶p ¶p 1 ¶ p = M ( x) + V ( x) 2 ¶t ¶x 2 ¶x 2 但し M (x) = lim Dt®0 1 E [ Dx | x ] Dt z T =ò xc x0 V(x) = lim Dt®0 • SMM M (x) = 0, V(x) = 2u • TPM M (x) = 0, V (x) = 2up + 2u (1- p ) p2 2 M (w) òy V ( w ) dw 2 dy dz ò0 V ( y) e z 2 1 E éë(Dx)2 | x ùû Dt リピート数のデータ Fonzi E, Higa Y, Bertuso AG, Futami K, Minakawa N (2015) migration bond Fonzi E, Higa Y, Bertuso AG, Futami K, Minakawa N (2015) Human-Mediated Marine Dispersal Influences the Population Structure of Aedes aegypti in the Philippine Archipelago. PLoS Negl Trop Dis 9(6): e0003829. doi:10.1371/journal.pntd.0003829 http://127.0.0.1:8081/plosntds/article?id=info:doi/10.1371/journal.pntd.0003829 リピート数データのヒストグラム Site.1 Ambulong locus=12ATG1 Site.9 Odiongan locus=12ATG1 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 230 235 240 245 250 255 230 235 240 245 250 255 Fonzi E, Higa Y, Bertuso AG, Futami K, Minakawa N (2015) 2 Island Model Island A 移住個体: N ¢ Island B 1 N1 移入成功率: m1 個体 N2 個体 移入成功率: m2 移住個体: N ¢ 2 推定したい 交雑とリピート数の変化 0.8 t=5000(移入なし) t=10000(移入あり) 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 移入スタート 0.2 0.2 230 240 250 260 270 280 230 N'=5 N=100 m=0.01 m=0.01 N'=5 N=100 240 250 260 270 280
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