糖尿病Ｑ＆Ａ 金沢大学 脳・肝インターフェイスメディシン研究センター 医学系恒常性制御学 内分泌代謝内科 太田 嗣人 第1１回 糖尿病 薬・薬連携セミナー 金沢大学附属病院4 7 13 指導方法 • DM＝コンプライアンス不良とのイメージがあ るが、その状況を打開するために、ただ繰り 返し指導する以外に、行動変容を起こせるテ クニックはあるか より具体的な指導を！ 毎月500ｇ減量すれば１年で5-6kg ケーキ１個消費と歩く距離 服薬アドヒアランスを遵守しやすい薬剤の選択 ウエスト周囲径を1cmでも減らす努力を！ ウエスト周囲径をまめに測って、「内臓脂肪の蓄積」を確認し、 内臓脂肪を減らす努力をしましょう。 「メタボリックシンドローム」は 内臓脂肪を減らすことで抑えられます 1日の服薬回数が少ないほど 服薬アドヒアランスが良い ～糖尿病患者による検討～ 観察期間中の処方数 を遵守 1日の処方数を遵守 1日の処方数/服用間隔 を遵守 (%) 100 (%) 100 (%) 100 90 90 90 80 80 80 70 70 70 60 50 60 50 60 50 40 98.7 83.1 65.8 40 79.1 40 65.6 30 30 20 20 10 10 10 0 0 0 1回/日 2回/日 3回/日 77.7 30 38.1 1回/日 2回/日 3回/日 20 40.7 5.3 1回/日 2回/日 3回/日 対象：経口糖尿病治療薬にて治療中の糖尿病患者91例 方法：Medication Event Monitoring Systemを用いて服薬状況を記録し、遵守率を評価した。 Paes AHP et al, Diabetes Care 20(10): 1512-7, 1997 指導方法 • 精神疾患や認知症を合併しているなど、教育 の成果が出にくい患者への（退院後の）サ ポートはどのように行うか。家族によるサポー トが受けられない患者への支援はどのような ことを行うか。 重篤な状態を招く低血糖の対応などを中心に ヘルパーさんへの指導 高齢者はHbA1ｃ8％未満の緩やかなコントロー ルを目標に 指導方法 • 何度説明しても、どうしてもインスリンを受け 入れてない患者に対して、口説き文句のよう なものはありますか？ インスリンの早期導入で早期離脱が可能である （鉄は熱いうちに打て） BOT＞強化インスリン療法の導入のしやすさ 指導方法 • 糖尿病に対して誤った認識を持った患者さん に説明するとき • 併存疾患があり、体感幻覚や抑うつを何とか してくれと話題がそれるので、言いづらかった 時間をかけて話を聞いてあげる 再教育の入院をすすめてみる 最も興味のあるところから話してみる ２型糖尿病の進行と薬物療法 インスリン分泌能は、糖尿病と診断された時点で 既に健康成人の約半分に低下 100 糖尿病と 診断 単剤治療 失敗 インスリン 導入 β-細胞機能, % 80 単剤治療 2剤による 治療 60 40 20 糖尿病前 多剤 組み合わせ +/– インスリン インスリン中心の 治療 糖尿病 0 -10 0 時期, （年） 10–20 Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE et al. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE et al. Diabetes Care. 2004;27:17–20. 理想的なインスリン動態の再現 Basal-Bolus療法 （超）速効型インスリン製剤 (mU/L) 中間型・持続型インスリン製剤 70 血 中 イ ン ス リ ン 濃 度 60 50 40 30 20 10 0 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al.:N Engl J Med.,318(19);1231-9.,1988（一部改変） ２型糖尿病 BOTでインスリン導入 52M会社員 BMI24.8 400 350 A1c 2008.6 8.4 2008.11 6.8 2009.5 7.1 BW 72 72.5 71.4 Tx グルファスト30mg，ベイスン0.9mg，メルビン150mg レベミル10-0-0 ベイスン0.9mg, メルビン150mg レベミル12-0-0 ベイスン0.9mg, メルビン150mg 311 300 284 266 250 277 228 200 150 201 188 181 161 189 138 100 50 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 ADA/EASDコンセンサス2012 Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin BOTにシタグリプチンの追加が奏功 62M BMI26 糖尿病歴7年 300 264 251 250 234 218 200 195 179 166 164 150 144 133 118 106 100 A1c 開始前 7.4 ３月後 6.1 50 BW(Kg) Tx 76 ランタス10/夕前、アマリール（1）1Ｔ 75.5 ランタス12/夕前、アマリール(0.5)1T、シタグリプチン(50) 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 シタグリプチンと持効型インスリン：血糖降下+アドヒアランス維持 250 Insulin glargine plus Metformin plus sitagliptin Insulin glargine plus Metformin Mean Blood Glucose [mg/dl] 200 150 100 50 0 -60 -30 -15 15 30 45 60 90 120 150 180 210 240 270 300 360 Nominal time From Meal [min] Arnolds, S. et al.: Diabetes Care, 33(7), 1509-1515, 2010 指導方法 • その場の返事は非常に良い。ただ、理解して いるかといえば、そうでは無い。 質問を問いかけてみる→間違いを自分で発見！ Open-ended question > Closed-ended question ベイスンをいつ飲んでいますか？ ベイスンを食直前に飲んでいますか？ 指導方法 • 自分の病気に危機感をもっていない方が多 い。薬識の前に、病識の話をするようにして いるが、時間が長くなりすぎる。 病態（医師）の説明→薬識（薬剤師）の説明が理 想だが…. 1度に１つのポイントに絞る、知識の詰め込みは 避ける 糖尿病患者の 大血管障害 72歳 危険因子なし 59歳 脂質異常症あ り，高血圧，糖尿病な し 指導方法 • 認知症を伴う患者様へのインスリン指導の際 に、夫に対しても協力の依頼が必要なケース があった。 インスリンは自己注射が基本ですが、 認知症や寝たきりでは無理な場合が多い… 脳梗塞寝たきり血糖不良２型 BOTをランタスで開始 86F BOT:Basal supported Oral Therapy 500 466 450 444 400 379 350 322 300 289 288 288 250 200 150 100 50 228 188 208 204 188 A1c 2009.5 12.1 2009.8 9.7 Tx アマリール3mg, アクトス15mg, セイブル150mg ランタス0-10-0 アマリール1mg セイブル150mg 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 指導方法 • お酒はどのくらい飲んで良いのか。お酒を飲 むので、ご飯を減らしたいが、どのくらいが適 切か。 ビールには糖分が3-10g含まれる 食事・運動療法 • 晩酌をしている患者に対するメトホルミンの使 用について、どのように考えておられます か？（酒をやめることは出来ないようです） 血糖コントロールや腎機能、肝機能、脱水になり やすい方ではないか等を考慮し、1合程度を目安 食事・運動療法 • 薬物療法の前に、食事・運動療法が大切だと 思うが、患者にどのような指導を行っている のか知りたい。 • 薬物療法だけに頼りがちな患者さんが多いで す。実際、薬物療法のみ行った方と運動・食 事療法を一緒にした方々では、どれくらい効 果に差があるのか？（患者さんの指導に役立 てればと思って…） なぜ食事療法をするの？ 過食や食生活の乱れに伴う、「内臓脂肪の蓄積」を是正するため。 規則正しい 食事 血管の中では？ 腹8分目 ゆっくり よくかんで 街中は無料の「ジム」 「ジム」に通うなど、特別なことをするのではなく、 日常生活に運動を取り入れていきましょう。 内臓脂肪の蓄積 加 齢 自動車に乗らず 歩いてみる 喫 煙 エレベーターに乗らず 階段を利用してみる 自転車を こいだりする Diabetes Prevention Program Clinics . . . . . . .. . . . . .. . .. . . . . Mean Change in HbA1c Placebo Metformin Lifestyle The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002 食事・運動療法 • 糖尿病患者様の食事を計算する際に、総エ ネルギー25～30Kcal/日が使われますが、25 で計算すべき人と30で計算すべき人の違い は何か教えてください。 肥満の目安 BMI25以上 170cm:72kg 160cm:64kg 食事・運動療法 • 糖尿病を併発している骨粗しょう症患者への 食事指導はどのように行ったら良いか？Caを 多く含むウエハースなどは通常の方と同じよ うに食べてよいか？ ユニークな質問です。問題ないでしょう。 糖分が心配です。 グルコサミンが効いているのか？と同様 な質問 食事・運動療法 • 糖尿病疾患や認知症の進展に関して、炭水 化物を減らすことの意義 • インスリンが認知症に与える影響について 低血糖の繰り返しを避ける！ 高血糖の持続は脳血管の障害等を介し て、認知症を促進する可能性 高インスリン血症やインスリン抵抗性が 認知症を進めるかは不明 病態 • ストレスと血糖上昇、睡眠量と血糖上昇の関 係について教えていただきたい。 血糖値の恒常性 神戸大学木戸良明先生よ 血糖値の変動幅（ＣＧＭによる測定） 電気的インピーダンスを利用して皮下の間質液の糖濃度を測定する 10秒ごとに測定し、5分間の平均を記録→288回/日 血糖値の恒常性 神戸大学木戸良明先生より 血糖値の変動幅（ＣＧＭによる測定） 36歳男性 NGT 31歳女性 NGT ・下限はかなり厳格に決まっている ・上限はNGTでもバラバラ（２００mg/dLは超えない） ・Stress による血糖上昇はNGTでも、食事と同程度ぐらいには起きう ・木戸ら（神戸大学）の検討ではNGT(N=12)の血糖は 平均血糖 101.6 mg/dL（SD 15.6 mg/dL） 合併症 • 合併症に対する認知不足から治療が遅れる こと 糖尿病性合併症（Diabetic complication） １．細小血管障害（microangiopathy）→ QOLを左右 ・糖尿病性網膜症 （Diabetic retinopathy） ・糖尿病性腎症 （Diabetic nephropathy） ・糖尿病性神経障害（Diabetic neuropathy） ２．大血管障害（macroangiopathy） → 生命予後を左右 ・心血管障害（Cardiovascular disease） ・脳血管障害（Cerebrovascular disease） ・閉塞性動脈硬化症（Arteriosclerosis obliterans , ASO） 良好な血糖コントロールは 細小血管症を減少させる 早期積極的治療によるlegacy effect（遺産効果） －UKPDS80－ 強化療法群におけるリスク低下 複合エンドポイント 糖尿病関連の全エンドポイント （Any diabetes related endpoint） 細小血管症 （Microvascular disease） 心筋梗塞 （Myocardial infarction） 総死亡 （Death from any cause） RRR(relative risk reduction);相対リスク低下 1997年 2007年 （試験終了時） （試験終了10年後a）） RRR: p値: 12％ 0.029 9％ 0.04 RRR: p値: 25％ 0.0099 24％ 0.001 RRR: p値: 16％ 0.052 15％ 0.01 RRR: p値: 6％ 0.44 13％ 0.007 ｌog-rank検定 （vs 従来療法群） a）試験終了後の追跡期間8.5年（中央値） 43 UKPDS Group: Lancet 352, 837-853, 1998（UKPDS33） Holman RR, et al：N Engl J Med 359, 1577-1589, 2008 （UKPDS80） 糖尿病患者の 大血管障害 動脈硬化の進展：不安定プラーク形成と致死的心筋梗塞に至るまで 75 yr male LDL-C Steno-2における心血管イベントによる累積リスク Steno-2 post trial Cumulative Incidence of Any Cardiovascular Event （%） 血糖，脂質，血圧管理でイベント抑制 80 “The Earlier the Better” “Triple Control is necessary” 70 60 50 40 P<0.001 30 強化療法群 20 10 0 0 No. at Risk 強化療法群 従来療法群 従来療法群 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 50 29 47 25 31 14 Years of Follow-up 80 80 72 70 65 60 61 46 56 38 P Gæde, M.D., D.M.Sc.,N Engl J Med 2008;358:580-91 動脈硬化症におけるリスク管理：Triple Control の必要性 血 圧 脂 質 Triple control 血 糖 合併症 • 末梢神経障害で足の感覚がなくなった患者 への生活指導 • 糖尿病性ニューロパチー（DNP)に対する治療 のタイミングと選択する薬剤の効果の限界に ついて 足の血管が閉塞したあとに起こる壊疽 糖尿病性神経障害の治療は， 医師にあまり重視されていません。 Therapeutic Research, 2012, 32（3）, 309-320 糖尿病性神経障害の症状と病理所見との関連 51 八木橋操六 ：日本臨牀，2008, 66 (S-9), 190, 改変 「チクチク」,「ピリピリ」といった 症状を訴える患者さんはいませんか？ 診断や治療のためには，患者の表現に加えて知覚検査，神経検査を併せて行うことが重要です。 続く→ 高橋良当：日本臨牀, 2002, 60（臨増10）, 235, より作成 サインバルタ®は，セロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害し シナプス間濃度を上昇させることで鎮痛効果を発揮します 。 作用機序 下行性疼痛 抑制系 （痛みの抑制） 大脳 視床下部 青斑核 中脳 橋 上行性疼痛 伝導系 大縫線核 延髄 脊髄 痛み刺激 53 監修：滋賀医科大学 医学部 看護学科 地域生活看護学講座 教授 安田 斎 先生 投与1週目から良好な鎮痛効果を示しました。 （NRSによる評価） 国内第Ⅲ相優越性試験 国内第Ⅲ相優越性試験 ■目 的：多施設共同二重盲検群間比較試験によりサインバルタ®併合群（40mg/日群及び60mg/日群）の プラセボ群に対する優越性を検証する。 ■対 象：糖尿病性神経障害に伴う疼痛患者338例 〔プラセボ群（n =167），サインバルタ®40mg/日群（n = 85），サインバルタ®60mg/日群（n = 86）〕 ■方 法：サインバルタ®40mg ， 60mg又はプラセボを1日1回朝食後に投与した。投与量は，サインバルタ® 40mg/日群，60mg/日群共に20mg/日より開始し，1週間ごとに20mg/日ずつ増量した。 ■投与期間：13週間（治療期12週間，漸減期1週間） ■ 評価項目： 【有効性】 主要評価項目；24時間平均疼痛重症度スコア（NRS） 副次評価項目；夜間疼痛重症度スコア（NRS），PGI-改善度等 【安全性】 投与中止率，有害事象，臨床検査等 ■安 全 性：サインバルタ®併合群の副作用（臨床検査値異常変動を含む）は安全性評価対象例171例中106例 （62.0％）に287件認められ，主なものは傾眠，悪心，便秘，倦怠感，嘔吐等であった。 プラセボ群の副作用（臨床検査値異常変動を含む）は安全性評価対象例167例中67例（40.1％）に 149件認められ，主なものは傾眠，便秘等であった。 Yasuda, H. et al.：J. Diabetes Invest., 2011, 2（2）, 132, 改変 承認審査資料 フェイススケール 0 1 2 3 0＝まったく痛みがなくとても幸せ 1＝ちょっとだけ痛い 2＝それよりもう少し痛い 3＝もっと痛い 4＝かなり痛い 5＝必ず泣くほどではないが、想像できる最も強い痛み いまの痛みを最もよく表す顔を患者に指してもらう 4 5 Case 1: サインバルタ初回治療著効例、 57F、 BMI29 随時血糖（mg/dl） HbA1c（％） 8 7.5 350 304 300 7.6 7.4 266 250 7 6.9 6.8 228 200 6.5 176 150 開始前 1月後 2月後 開始前 1月後 3月後 痛みスケール 3 2 1 0 開始前 1月後 2月後 サインバルタ20mg 3月後 2月後 3月後 Case 2:キネダックからサインバルタへの切替有効例、 70 Ｍ、 BMI23 随時血糖（mg/dl） HbA1c（％） 9 8.5 350 8.6 300 8.4 8.2 8 7.9 284 284 228 200 7.5 開始前 250 264 150 1月後 2月後 3月後 開始前 1月後 痛みスケール 3 2 1 0 開始前 キネダック150mg 1月後 2月後 サインバルタ20mg 3月後 2月後 3月後 シックデイ • シックデイ時におけるインスリン量の調節につい て、どのように指導したらよいか。 • シックデイの対応を患者さまにどこまで求めたら よいのか。（一包化している薬から一部を抜いた り、減量したりするのは難しいと思われるが・・・） • シックデイの対応について、食事が摂れない時 に、薬を服用した方が良いのか悪いのか？医師 の判断を仰いだ方が良いか？などポイントが知 りたいです。 低血糖 • 低血糖による交感神経の活性化が心血管イ ベントを引き起こしたり、動脈硬化の進展に 影響を与えたりする可能性とそのメカニズム をわかりやすく教えてほしい。 ACCORD ～HbA1Cの推移～ （%） 9.0 中央値 バーは四分位範囲 8.5 HbA1C 8.0 7.5 通常療法 7.0 6.5 強化療法 6.0 0 0 症例数 通常療法 強化療法 1 2 3 4 5 1,744 1,706 455 476 観察期間 5,109 5,119 4,774 4,768 4,588 4,585 3,186 3,165 6 （年） 436 471 ACCORD Study Group： N Engl J Med 358: 2545, 2008 ACCORD ～総死亡～ （%） 25 累 20 積 イ 15 ベ ン ト 発 10 症 率 5 ハザード比 95%信頼区間 p値 1.22 1.01,1.46 0.04 強化療法 通常療法 0 0 症例数 強化療法 通常療法 1 2 3 4 5 6 1748 1642 523 499 506 480 （年） 観察期間 5128 5123 4972 4971 4803 4700 3250 3180 ACCORD Study Group： N Engl J Med 358: 2545, 2008 インスリンに関連した交感神経の調節系 直接 インスリン 血糖低下 血管拡張 反射 動脈圧受容体 × 心臓求心性交感神経路 骨格筋代謝受容体経路 視床下部 延髄孤束核 血管運動中枢 交感神経活動流出 興奮性 抑制性 低血糖 • 低血糖は自覚症状の無い場合（例えばBS 60～70台）は対応しなくても良いでしょうか？ また、自覚のある（BS 150～200）方は、ブド ウ糖での対応が必要なのでしょうか？ 低血糖 • 病棟の都合で、速効型→混合型となり、夜に 低血糖が起きていた。それでも報告せずに、 しばらくは何か買い食いをさせて対処してい た。 低血糖 • １泊の検査入院の方でインスリンのMIX製剤 を２回注射していました。夕食時いつもアル コールを摂取し炭水化物未摂取であったり、 早朝の散歩を毎日してされてるとのことでし た。低血糖が無自覚なようでとても危険かと 思いましたので、その点を指導したのです が、かかりつけ医への情報提供がうまくいき ません。他院ではどのように工夫しています か。 ACCORD ～総死亡～ （%） 25 累 20 積 イ 15 ベ ン ト 発 10 症 率 5 ハザード比 95%信頼区間 p値 1.22 1.01,1.46 0.04 強化療法 通常療法 0 0 症例数 強化療法 通常療法 1 2 3 4 5 6 1748 1642 523 499 506 480 （年） 観察期間 5128 5123 4972 4971 4803 4700 3250 3180 ACCORD Study Group： N Engl J Med 358: 2545, 2008 従来療法における作用プロファイル 混合型 2回法の問題点･･･ 混合型インスリン （ 低血糖発現により、積極的な インスリンの増量が困難 健常人の24時間インスリン分泌パターン 作用不足 作用不足 低血糖 朝食前 昼食前 薬剤投与） 低血糖 夕食前 就寝前 Leahy JL. Insulin Therapy : 2002; 97,より一部改変 インスリン療法ごとの患者割合（一般臨床医） インスリン療法ごとの患者割（一般臨床医） 6% 7% 4% 4% 2% 0% 5% 22% 10% 13% 6% 13% 6% 6% 14% 75% 48% 52% 0% 10% 2% 12% 4% 59% 2% 4% 7% 7% 14% 12% 35% 11% 8% 19% フランス ドイツ イギリス アメリカ 日本 (n=35) (n=50) (n=30) (n=100) (n=81) 基礎１日１回 二相性/混合製剤１日２回 その他 基礎１日２回 超速効型/速効型１日３回 二相性/混合製剤１日１回 Basal/Bolus LAPTOP Study グラルギン＋OHAと混合型インスリン1日2回投与の比較 試験デザイン 前治療 試験期 0週 24週 n：割付け症例数 ＜グラルギン＋OHA群＞ n＝177 2型糖尿病患者 n＝364 経口血糖降下薬 HbA1C 7.5～10.5％ 経口血糖降下薬（OHA） SU薬はグリメピリドに切り替え、メトホルミン とともに試験期間中、用法･用量を変更せずに 継続 無 作 為 化 n＝187 グラルギン1日1回 （朝） ＋ グリメピリド*＋メトホルミン * 3または4mg/日 ＜混合型インスリン群＞ 混合型インスリン1日2回 （速効型30％ / NPH70％） Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 254-259 グラルギン＋OHAと混合型インスリン1日2回投与の比較 LAPTOP Study HbA1Cの変化度と低血糖発現頻度 HbA1Cの変化度 開始時 HbA1C 0 混合型 インスリン群 （n=177） 8.8％ グラルギン ＋OHA群 （n=187） 8.9％ 低血糖発現頻度 （回/患者・年） 10 混合型インスリン群 * p=0.0009 8 * Cochran-Mantel-Haenszel 検定 5.73 -0.5 HbA1C 変化度 発 6 現 頻 度 4 -1 2.62 -1.5 -1.31 2 * p=0.0449 1.04 0.51 -1.64 0 -2 （％） グラルギン＋OHA群 p=0.0003 （ANCOVA） 症候性低血糖 夜間低血糖 Janka HU, et al. Diabetes Care 2005; 28: 254-259 ミックス製剤２回で低血糖あり持効型へ変更 58M 300 250 248 214 202 202 198 200 168 164 153 150 126 108 100 104 A1c 2009.4 7.1 2009.6 6.7 50 Tx 68 mix25 10-0-8 ランタス18眠前，スターシス270mg 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 薬物治療 • ステロイド性糖尿病の薬物療法について詳し く教えていただきたい。 リウマチの患者さんがプレドニン（5）1T 内服すると 整形外科で間接内注射をしていたため 血糖が高い 薬物治療 • インスリンアレルギーの既往のある人は、他 のアナログ製剤に変更しても、交差アレル ギーが出現するのか。インスリンが枯渇して おり、インスリンによる治療が必須の場合に は、どのような対処を行うか。 インスリン抗体の測定 他のアナログへの変更やRへの変更等 薬物治療 • インスリン離脱のタイミングを教えて頂きた い。最近BOTで糖毒性を解除するケースも増 えてきているように思いますが、BOTでの糖毒 性解除についてどのようにお考えですか。 ADA/EASDコンセンサス2012 Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin Basal Bolus→BOT→内服へ：インスリンからの離脱，46F 250 201 198 184 200 164 150 100 50 182 168 154 114 108 164 144 130 118 154 142 114 A1c Tx 2009.11 6.2 ランタス8/夕 ヒューマログ6-4-6 2009.12 6.6 ランタス10/夕 セイブル50mg/毎食前 2010.2 6.3 アマリール0.5mg/朝食後 グラクティブ50mg/朝食後 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 BOTからシタグリプチン単剤へ移行し血糖改善 73M BMI25 糖尿病歴9年 300 279 250 200 232 239 194 200 186 172 154 152 148 128 150 100 50 168 BW(Kg) 67 66 66 188 172 144 131 132 A1c 開始前 8.1 ２週後 ４週後 6.7 244 Tx アマリール2mg ベイスン0.6mg ランタス10眠前 シタグリプチン100ｍｇ アマリール0.5mg シタグリプチン50mg 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 早期にインスリン を導入しステップ アップして強化療 法を行えば， インスリンからの 早期離脱も可能 薬物治療 • ランタス投与時にジャヌビアを追加投与する BOT療法の際に、ランタスの減量の目安があ れば教えてください。 • BOT療法が増えているが、どのようなメリット がありますか？また、併用する内服薬は何で も（αGI、グリニド以外）良いのでしょうか？ インスリン治療においてコントロール不十分な韓国2型糖尿病患者 へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較: CSI study 患者背景 Sitagliptin (n = 61) Insulin (n = 63) P 年齢 (歳) 58.8±14.3 59.6±13.0 NS 男性 (％) 53.7% 50.9% NS BMI (kg/m2) 25.9±3.4 25.2±3.0 NS 胴囲 (cm) 90.1±11.0 88.7±7.1 NS 空腹時血糖値 (mg/dL) 162.3±60.6 151.2±51.0 NS 食後2h血糖値 (mg/dL) 295.7±64.3 284.4±93.2 NS HbA1c (%) 9.2±1.0 9.2±1.1 NS C-ペプチド (ng/mL) 1.5±1.4 1.5±1.2 NS クレアチニン (mg/dL) 1.04±0.35 1.02±0.45 NS * AST and ALT, aspartate and alanine aminotransferase E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802 インスリン治療においてコントロール不十分な韓国2型糖尿病患者 へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較: CSI study 空腹時血糖値 HbA1c (%) (mg/dL) 食後2h血糖値 (mg/dL) 0 0 0 -0.2 -5 -20 -21.7 -0.22 -0.4 -10 -40 -0.6 -15 -60 -0.63 -0.8 -17.4 * -20 -80 -74.5 * -22.6 -1 ベースラインの値 (mean±SD) -25 9.2±1.0 9.2±1.1 シタグリプチン併用群(n=61) インスリン増量群(n=63) -100 162.3±60.6 156.5±55.6 295.7±64.3 284.4±93.2 * P<0.05 between arms E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802 インスリン治療においてコントロール不十分な韓国2型糖尿病患者 へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較: CSI study 食後２ｈ血糖値 血糖幅の変動 (mg/dL) 空腹時血糖値 350 295.7 300 284.4 263.8 250 133.4 200 235.6 127.9 129.9 91.4 156.5 162.3 150 144.2 133.9 100 HbA1c 0w 24w 0w 24w 9.2±1.0 8.5±1.1 9.2±1.1 9.0±1.3 シタグリプチン併用群 (n=61) インスリン増量群 (n=63) E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802 HbA1cが同じ値でも、 血糖日内変動を減らすことが重要 平均血糖変動幅 （MAGE） 血 糖 値 HbA1c （NGSP） 7.5% この大きな血糖変動が危険 血 糖 値 HbA1c （NGSP） 7.5% 時間 Del Prato S：Int J Obes 26（Suppl 3）, S9-S17, 2002 インスリン治療においてコントロール不十分な韓国2型糖尿病患者 へのシタグリプチン追加治療とインスリン増量の比較: CSI study 体重 C-ペプチド (ng/dL) 0.6 胴囲 (kg) (cm) (U/day) 1.5 1.5 12.5 1.2 1.1 0.4 インスリン量 10.1 10 1 1 7.5 0.2 0.2 0 -0.2 -0.1 0.5 0.5 0 0 5 2.5 0 -0.5 -0.5 -2.5 -2.5 -0.7 -0.4 ベースラインの値 (mean±SD) 1.5±1.4 -1 1.5±1.2 * -1 68.6±11.6 66.2±10.6 シタグリプチン併用群(n=61) インスリン増量群(n=63) -0.8 * 90.1±11.0 88.7±7.1 -5 * 39.6±19.1 35.4±16.3 * P<0.05 between arms E.S.Hong et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Sep;14(9):795-802 Glargine＋Sitagliptin組み合わせの期待 Glargine Sitagliptin 健常人の24時間インスリン分泌パターン 【強化インスリン療法における作用プロファイル】 過不足のない インスリン補充 朝食前 昼食前 夕食前 就寝前 Glargineの弱点である食後血糖値を是正できる可能性 DPP-4阻害薬と持効型インスリン：血糖降下+アドヒアランス維持 250 Insulin glargine plus Metformin plus sitagliptin Insulin glargine plus Metformin Mean Blood Glucose [mg/dl] 200 150 100 50 0 -60 -30 -15 15 30 45 60 90 120 150 180 210 240 270 300 360 Nominal time From Meal [min] Arnolds, S. et al.: Diabetes Care, 33(7), 1509-1515, 2010 SU薬→シタグリプチン併用→BOT(ランタス6/眠前+シタグリプチン +SU少量）とステップアップして血糖安定 69Ｍ BMI26 HbA1c 9 8.8 7.6 7 8.1 HbA1c 6.9 5 300 246 随時血糖 200 164 138 142 78 78 100 80 77.5 77.2 75 体重 70 開始前 ２月後 ４月後 ６月後 アマリール(1)1T シタグリプチン（50）1T/朝食後 ランタス6/眠前 BOT（Basal Supported Oral Therapy）にシタグリプチンの追加 が奏功 62M BMI26 糖尿病歴7年 300 264 251 250 234 218 200 195 179 166 164 150 144 133 118 106 100 A1c 開始前 7.4 ３月後 6.1 50 BW(Kg) Tx 76 ランタス10/夕前、アマリール（1）1Ｔ 75.5 ランタス12/夕前、アマリール(0.5)1T、シタグリプチン(50) 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 シタグリプチンに持効型インスリンを追加（New BOT） →1日1回の内服とインスリンでアドヒアランスが維持、78M、BMI24 500 400 406 388 402 334 300 314 288 264 222 198 218 200 174 138 100 2011.8 2011.11 A1c 10.4 8.6 Tx シタグリプチン（50）、メトフォルミン（500）、アマリール（2） シタグリプチン（50）、アマリール（1）、ランタス8単位夕前 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 薬物療法 • GLP１製剤のバイエッタとビクトーザの使い分 けや注意点等を教えてください。 DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の違い DPP-4阻害薬 GLP-1受容体作動薬 経口で投与 注射で投与 内因性の活性型 インクレチン濃度を増やす 外因性に血中GLP-1 濃度を高濃度にする 血糖値を低下させるにも かかわらず体重は増加しない 体重減少効果 低血糖が起こる可能性は 低い 特にSU薬との併用で 低血糖が起こる 可能性が高まる 吐き気や嘔吐の副作用なし 用量依存的に吐き気の 副作用が増す 大杉満 他 糖尿病 2009;52(6):433-435. 内服からビクトーザ有効例① 64M 肥満（BMI30） 糖尿病歴４年 300 288 284 258 250 224 210 200 189 189 184 174 168 168 150 146 142 126 106 104 100 102 86 50 A1c 開始前 7.9 ３月後 6.4 ６月後 5.4 BW 84 82 81.5 Tx アマリール３ｍｇ+グルコバイ300mg+アクトス30mg+メトホルミン750mg ビクトーザ0.9mg+アマリール1mg ビクトーザ0.9mg単独 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 ビクトーザからバイエッタ：血糖・体重ともに改善 58F BMI29 糖尿病歴6年 350 303 300 250 251 246 208 200 182 168 150 214 198 206 193 196 162 154 153 158 138 124 A1c 開始前 7.7 ２月後 7.3 ４月後 7 100 50 BW 77 75 74 Tx ビクトーザ0.9mg バイエッタ10mg バイエッタ10mg 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後 エクセナチドは30週以上で体重を減少 プラセボ 1日2回 エクセナチド 5 µg 1日2回 エクセナチド 10 µg 1日2回 メトフォルミン 10 20 30 0 0 スルフォニル尿素薬 10 20 メトフォルミン + スルフォニル尿素薬 30 0 10 20 30 0 -0.5 * 体重変化 (kg) -1.0 -1.5 * * * ** -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 * * * * ** ** ** 時間 (週) ** 時間 (週) ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); * P <.05 vs placebo; ** P <.001 vs placebo. Mean baseline weight ranged from 95 kg to 101 kg across all trial arms. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. 時間 (週) * * 薬物療法 • 新しく発売されたトレーシーバについて、超持 効型製剤で作用持続時間が42時間も持続す るとの事ですが、効果面と安全面（特に心血 管イベントなど）について教えてください。 インスリン自己注射の内訳 Ota’s outpatient 超速効型：45％ 持効型：45％ ミックス：5％ （３回4% 2回1%） RとN：5％未満 from NEJM 357;17,2007 日本人1型糖尿病患者を対象とした反復投与試験 トレシーバ®の作用持続時間※ 日本人1型糖尿病患者における定常状態のトレシーバ®の26時間血中グルコース濃度 プロファイル(平均値) (mg/dL) 300 トレシーバ®0.4単位/kg(n=21) ※作用持続時間は、治験薬投与後に血中グルコース濃度が 150mg/dLを超えるまでの時間と定義した。 250 200 150 100 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 （時） 時間 対 方 象 ：日本人1型糖尿病患者22例 法 ：無作為割り付け、二重盲検、2期クロスオーバー試験にて、トレシーバ®またはインスリン デテミルを1日1回0.4単位/kg、6日間皮下投与し、 薬物動態及び薬力学的作用の特性を検討した。薬力学的作用の評価のため、投与後6日目に定常状態における26時間グルコースクランプを実施した。 グルコースクランプ時の目標とする血中グルコース濃度は、100mg/dLとした。 安 全 性 ：有害事象については、トレシーバ®で計3例（14％）3件、インスリン デテミルで計1例（5％）1件報告された。 申請時評価資料 1日1回投与による持効型インスリン製剤の作用プロファイルのイメージ ■作用時間が24時間以内の場合（例：24時間） GIR 注 入グ 速ル 度コ （ー ス ） 0 24 48 72 96 120 144 （時） 120 144 （時） 経過 ピーク濃度（濃度の頂）への上昇からトラフ濃度（濃度の谷間）までの低下をくり返す 血糖降下作用が不十分な時間帯がある ■作用時間が24時間を超える場合（例：72時間） GIR 注 入グ 速ル 度コ （ー ス ） 0 24 48 72 96 経過 定常状態に到達後、複数回の投与による血糖降下作用が重なり合い、ピーク濃度とトラフ濃度の比が減少する Heise T et al.: Diabetes 61(Suppl 1):A259, 2012 平坦でより安定した血糖降下作用を得るには、トレシーバ®のように 24時間を超える作用プロファイルをもつ持効型インスリン製剤が不可欠 監修：東海大学医学部内科学系腎内分泌代謝内科 准教授 鈴木 大輔 先生 第三相臨床試験結果まとめ 臨床試験 日本人参 加 日本人参 加 日本人参 加 海外 海外 投与期間 （ W） 対照薬 対象者 治療法 すべての低血 夜間低血 糖 糖 BBT1 デテミル １型 BB 26 2%↓ 34%↓ BBT1延長 ONCE ASIA BBT1 LONG ONCE LONG デテミル グラルギ ン グラルギ ン グラルギ ン １型 BB 52 5%↓ 33%↓ ２型 BOT 26 18%↓ 38%↓ １型 BB 52 7%↑ 25%↓ ２型 BOT 52 18%↓ 36%↓ 優位差あり 優位差なし • 病院・開局の立場から、連携という点で成功 事例・お困りの事例を教えてください。 • 外来通院時のコンプライアンスや低血糖など のエピソードについて情報が頂けると良いの ですが。 • 病院・開局薬剤師へのご要望がございました らご記入下さい。 • 連携というものに対する難しいというか、ハー ドルの高さみたいなものが潜在的にあると思 います。気軽に情報提供し合える環境を互い に整えていきましょう。 • 生活習慣病は継続的な指導が治療への鍵と なります。病院・薬局の連携をますます深め ていきましょう。 • 医師の立場から調剤薬局に求める事が知り たい。連携の成功事例など、『薬局から、 ○○○してもらって、治療に助かった』という 事例があれば教えてください。 • 開局薬剤師が糖尿病患者に対して、服薬指 導する時に患者の検査データで特に必要と 思われるものがあれば教えてください。 ２型糖尿病 BOTでインスリン導入 52M会社員 BMI24.8 400 350 A1c 2008.6 8.4 2008.11 6.8 2009.5 7.1 BW 72 72.5 71.4 Tx グルファスト30mg，ベイスン0.9mg，メルビン150mg レベミル10-0-0 ベイスン0.9mg, メルビン150mg レベミル12-0-0 ベイスン0.9mg, メルビン150mg 311 300 284 266 250 277 228 200 150 201 188 181 161 189 138 100 50 0 朝前 朝後 昼前 昼後 夕前 夕後
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