個々の検定はサンプルがランダムであることを前提とする

How to check and analyze
GWA data
2007/07/19
IMS, U of Tokyo
Ryo Yamada
１マーカー１形質テスト
形質
サンプル
マーカー
ジェノタイプ
サンプルとマーカーの両方の属性で
あるジェノタイプデータを介して、形質
とマーカーの間の関連を検定する
サンプルが形質以外についてランダ
ムであることを前提にした検定である
単純な検定結
果
ゲノムワイドアソシエーション(GWA)スタディ
(複数)形質
GWA用に補正
する
複数マーカー
ランダムではないサンプル
ジェノタイプ
個々の検定はサンプルがランダムで
あることを前提とする
得られた統計量は補正される。補正
は、サンプルがランダムであることを
前提としたばらつきと、ランダムでな
いことを前提としたばらつきとの対比
によって行う。
個々の検定(マーカー)は相互に独立
ではない
相互に独立でない統計量は、全テス
トを通じて均一なゆがみを用いて補
正される。
GWA study
• バイアスのあるサンプル
– 集団構造化
• サンプリング集団が階層化している
• そこからのケース・コントロールサンプルは、階層構造に偏りが出
る(こともある)
• テスト間の非独立性
– アレル関連
• 連鎖不平衡
• 集団構造化によるアレル間の関連
– 同一のマーカーに対する検定、同一のサンプルを含んだ
テストはそれぞれ相互に独立ではない
補正は、サンプルがランダムであることを前提
としたばらつきと、ランダムでないことを前提と
したばらつきとの対比によって行う。
0.4
0.3
外れた値は、比較す
るにあたって重要
0.2
0.1
-4
-2
2
4
あきらかな原因が確認されなければデータは捨てない。
あきらかな原因が見つかった場合には、分布の美を破壊しない
ような形でデータを捨てる。
ステップ
1.
2.
3.
4.
5.
スタディデザインの確認
解析入力データの確認
解析プログラムの実行
結果の解釈
延々と続く解析依頼に負けずに、自分の
テーマと解析とを両立させる
1.
Check study design
2.
3.
4.
5.
Check input data
Run analyzing applications
Interpret the outputs
How to survive with “endless requests” along
with our own research projects?
スタディデザイン
• サンプルリスト
• 形質リスト
• マーカーリスト
• スタディデザインは単純かそうで
ないか？
– 同一マーカーを用いた複数の検
定を含む場合、同一サンプルをこ
となった群に組み入れて検定す
る場合には、テスト間は必ず非独
立
1.
Check study design
2.
Check input data
3.
4.
5.
Run analyzing applications
Interpret the outputs
集団遺伝学的側面を持つ形
How to survive with “endless requests” along
質データ
with our own
research projects?
解析対象である形質(疾患など)
マーカー・遺伝子などの
位置情報
性・民族・出生地など
入力条件
Data processing
方法
Annotation
マーカー
個人
DNAサンプル
その他のアッセイ条
件
マーカー特異的実験材
料
ジェノタイピングアッセイ
ジェノタイプデータ
検定
記述統計
1.
Check study design
2.
Check input data
3.
4.
5.
ジェノタイプデータを用いた入力デー
タのチェック
Run analyzing applications
Interpret the outputs
How to survive with “endless requests” along
with our own research projects?
• チェックする対象は：
– データレコードそのもので
はない
– レコードが作られた経緯で
ある
• 形質情報の入力はどのよう
になされたか？
• アノテーションの方法は？
• DNA、マーカー特異的材料、
その他の実験条件は？
1.
Check study design
2.
Check input data
3.
4.
5.
Run analyzing applications
Interpret the outputs
How to survive with “endless requests” along
with our own research projects?
遺伝上の知識を用いずに、チェック
• 例
– 他のマーカーと比べてあからさま
にコールレートの低いマーカーは、
マーカー特異的なアッセイ上の問
題を示唆する。
– 他のサンプルと比べてあからさま
にコールレートの低いサンプルは
そのサンプルに特異的な問題を示
唆する
– あからさまに低いコールレートを持
つ、実験単位は、その実験単位に
特異的な問題を示唆する
– # あからさまな低さはマルチプルテ
スティングの文脈で判定する
1.
Check study design
2.
Check input data
3.
4.
5.
Run analyzing applications
Interpret the outputs
How to survive with “endless requests” along
with our own research projects?
遺伝上の知識を用いて、チェック
• 例
– 通常のX領域のマーカーと男
性とのジェノタイプから、あから
さまにありえないデータが見ら
れたら、性別形質・マーカーア
ノテーションについての間違い
が示唆されうる
– サンプル同士のジェノタイプが
あからさまに似通っていたら、
DNAのコンタミネーション(や、
異常に近い近親関係)が示唆さ
れる
– # “あからさま” はマルチプルテ
スティングの文脈で判定する
補正は、サンプルがランダムであることを前提としたばらつきと、ランダムで
ないことを前提としたばらつきとの対比によって行う。
0.4
0.3
外れた値は、比較す
るにあたって重要
0.2
0.1
-4
-2
2
4
あきらかな原因が確認されなければデータは捨てな
い。
あきらかな原因が見つかった場合には、分布の美を
破壊しないような形でデータを捨てる。
1.
2.
3.
4.
5.
Check study design
Check input data
単純な検定結
Run analyzing applications
果
Interpret the outputs
How to survive with “endless requests” along
with our own research projects?
Phenotype(s)
GWA用に補正
する
検定
MarkerS
Structured Subjects
Genotypes
• あきらかに多変量のデータ。。。だが
• 多数の単変量解析 & 適切な (もしくは、適切である
ことを狙った) 補正
– 一部だけ多変量解析の要素を持ち込むか？？？
単一マーカー・単一形質テス
ト
Phenotype
Subjects
ここの連結をシャッフルす
る
c1-1
Marker
c1-2
Genotypes
c2-1
P1
c2-2
c3-1
P2
c3-2
c4-1
A1
c4-2
(1) 独立性検定 {P1,P2}
⇔{A1,A2}
(2) P1・P2間での、A1
の頻度の差の検定
c5-1
c5-2
A2
~Haplotype and Diplotype~
形質もしくは
集団
個人
染色体
c1-1
S1
ジェノタイプ(ディプロタ
アレル(ハプロタイイプ)
遺伝形式
プ)
D1
c1-2
G1
c2-1
P1
S2
D2
c2-2
G2
c3-1
S3
G3
c3-2
P2
S4
c4-1
A1
R2
c4-2
ここをシャッフ
ル！
S5
R1
c5-1
c5-2
A2
Genotype(diplotype)
Phenotype
Individual
Chromosome
Allele(haplotype)
or
Inheritance mode
c1-1
population
S1
D1
c1-2
G1
c2-1
P1
S2
D2
c2-2
G2
c3-1
S3
P2
S4
G3
c3-2
c4-1
A1
R2
c4-2
Shuffle here!
S5
c5-1
A2
c5-2
アレルについて
テスト
R1
優性遺伝形式に
ついてテスト
２ｘ３分割表につ
いてテスト
劣性遺伝形式に
ついてテスト
２ｘ３テーブルから４種類の検定
N11
N12
N13
N1*
N21
N22
N23
N2*
N*1
N*2
N*2
N**
G1
G2
G3
2x3
Any
Any
Any
Allele
g^2
g
1
Dom
g
g
1
Recc
g
1
1
検定方法
•
2x3
Any
Any
Any
Allele
g^2
g
1
Dom
g
g
1
Recc
g
1
1
分割表検定
•
漸近近似分布でテスト
•
•
ピアソンのカイ自乗統計量
傾向性に関するカイ自乗統計量
•
•
•
含、アーミテージ・コクランの傾向性検定統計量
上述の漸近近似分布のテストに対応した正確検定
個々のレコードを用いた検定
•
•
ロジスティック回帰検定
尤度比検定
観測したのは何で、どのテーブルを使
うのが適切か？
Genotype(diplotype)
Phenotype
Individual
Chromosome
Allele(haplotype)
or
c1-1
population
S1
２ｘ３
テーブ
ルの値
を用い
た分割
表検定
が適当
Inheritance mode
D1
c1-2
G1
c2-1
P1
S2
D2
c2-2
G2
c3-1
S3
P2
S4
G3
c3-2
c4-1
A1
R2
c4-2
Shuffle here!
S5
c5-1
A2
c5-2
２ｘ３テーブルから算術的
に作成した２ｘ２テーブル
は、観測したものそのもの
ではなく、検定に直接用い
Allele test
R1
Dominant trait
test
2x3
contingency
table test
Recessive trait
test
1.
2.
3.
4.
5.
Check study design
Check input data
Test statistics
for simple
Run analyzing applications
tests
Interpret the outputs
How to survive with “endless requests” along
with our own research projects?
Phenotype(s)
GWA用の補正
MarkerS
Structured Subjects
Genotypes
• 集団構造化
• マルチプルテスティング ⇔テスト間非独立性
構造化した集団からのサンプリン
グ
２群間で均質にサン
プリングされた例
２群間で偏りが出た
サンプリングの例
Genomic control method
• 集団構造化がある場合、統計量の分散が大
きくなる(Variance inflation)
0.4
0.3
0.2
0.1
-4
-2
2
4
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1
1
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0
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0
0
0
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0
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0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
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0
0
0
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0
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0
0
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0
0
0
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0
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0
0
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0
0
0
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0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
χ2GC = λχ2 ：GC法はP値のプロットがy=xにフィットするよ
うな補正
GC法は補正はするが、構造化の情報を利用して検定パワーを上げる
ことはしない
GC法の係数λ は、構造化の程度を表すよい指標である
Eigenstratは
• SNPを代表し、サンプルを遺伝的背景によっ
て弁別する固有ベクトルを見出し、その固有
ベクトルを用いて、個々のマーカーと形質との
間の関連検定統計量を補正する。
ここまでは：
GWAでのルーチン処理
ここからは:
GWAの1次スクリーニングとして
は、オプショナルか・・・
(今のところ)オプションであるリスト
• マルチプルテスティング補正 *
• 解析マーカーパネルによるゲノムの網羅の程
度の評価 (~ Hapmap SNPs) *
• ハプロタイプ関連検定を用いた、セグメント形質関連検定 *
• 段階的スクリーニング戦略における、パワー
などの評価
• エピスタシス(複数マーカー効果)
• 複数形質に関する層別化検定*
マルチプルテスティング ⇔テスト間非独立性
Fraction(P1<0.1 or P2<0.1)
P2
1
1
1
0.9
0.9
0.9
0.8
0.8
0.8
0.7
0.7
0.7
0.6
0.6
0.6
0.5
0.5
0.5
0.4
0.4
0.4
0.3
0.3
0.3
0.2
0.2
0.2
0.1
0.1
0.1
P2
0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
P1
190/1000
1
0
0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
P1
137/1000
1
0
0.2
0.4
0.6
0.8
P1
78/1000
1
例
最小P値の累積確率分布(GWAでの例)
1
1
0.9
0.9
0.8
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0
0.E+00
1.E-05
2.E-05
3.E-05
4.E-05
5.E-05
6.E-05
7.E-05
0
1.E-08 1.E-07 1.E-06 1.E-05 1.E-04 1.E-03 1.E-02 1.E-01 1.E+00
Log
ゲノムカバー率
• ゲノムスキャンパネルは、HapMapのデータ
(など)をもとに、ある程度のLD関係にある
SNPで代用されるように選んでいる。
• 実解析データをもとに、そのカバーの程度を
再評価することもできる
• カバーの程度が甘い領域については、タイピ
ングしたマーカーを組み合わせて(ハプロタイ
プ化)、マーカー密度を上げたのと似通った効
果を求めることもできる
ハプロタイプでの検定
エピスタシス評価
• GWAスキャン規模においてのこれらの手法
は、まだ定見なし、と思います・・・
複数形質での層別化検定
• Mantel-Haenzel testが散見されます
1.
2.
3.
4.
Check study design
Check input data
Run analyzing applications
Interpret the outputs
5. 延々と続く解析依頼に負けずに、自分のテーマと
解析とを両立させる
•
•
•
公開されている各種ツールは、便利
ひとつですべての用が足りるわけではなく、
条件が合わないこともあるが、部分ごとの
処理については十二分の仕事をしてくれる
出来合いのツールでできることは済ませよ
う
例
• plink + Haploview + Eigenstrat

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