Epimutagen と非変異原性発癌物質 Ⅰ． 主な非変異原性発癌物質と発癌メカニズム Ⅱ． Epimutagen Ⅲ． Epigenetic制御機構 Ⅳ． Epigeneticsを導入した発癌メカニズム Ⅵ． Epimutagenesisの問題点など Ⅰ．主な非変異原性発癌物質と発癌メカニズム • ﾍﾟﾙｵｷｿｰﾑ増殖剤 Wy16,432 ，DEHP, ﾌｪﾉﾊﾞﾙﾋﾞﾀｰﾙ，ｸﾛﾌｨﾌﾞﾗｰﾄなど PPAR-α →長鎖脂肪酸産生→ ﾍﾟﾙｵｷｼｿｰﾑ →β-oxidation →H2O2 → DNA adduct? ・Ahﾚｾﾌﾟﾀｰﾘｶﾞﾝﾄﾞ B(a)P，DDT, DET, TCDDなど Ahﾚｾﾌﾟﾀｰ → CYP1A１，CYP 1A2, CYP 1B1 → ？→細胞増殖 ・ｽﾃﾛｲﾄﾞﾎﾙﾓﾝ様ﾚｾﾌﾟﾀｰﾘｶﾞﾝﾄﾞ 17αｴﾁﾆﾙｽﾄﾗｼﾞｵｰﾙ，dihydroepiandrosteron ｽﾃﾛｲﾄﾞﾎﾙﾓﾝ核ﾚｾﾌﾟﾀｰ → ﾌﾟﾛﾗｸﾁﾝ → 下垂体、子宮細胞増殖 • 金属発癌物質 ヒ素，ﾆｯｹﾙ、ｸﾛﾑなど ROS → DNAadduct, DNA修復阻害 ・細胞傷害性／炎症誘発性 物質 CCl4， ｱｽﾍﾞｽﾄ， ｼﾘｶなど HGF，IL-１，IL-6，TNFα → → 活性酸素？ met , EGFβ,TGF-β Ⅱ．Epimutagen 遺伝子配列そのものは変化していなくとも、そ の機能発現を調節するさまざまな機構があり、 その異常が発癌等に大きくかかわっている。 • Epimutagen =遺伝子発現機構に作用し、 「発現変異」を引き起こす物質 Ⅲ．Epigenetic制御機構 • ﾋｽﾄﾝ修飾 転写ｺｱｸﾁﾍﾞｰﾀｰ ﾋ ｽ ﾄﾝ ｱ ｾﾁ ﾙ 化酵素 ﾋ ｽ ﾄﾝ ｱ ｾﾁ ﾙ 化酵素 転写活性化因 子 Ac 転写活性化因 子 Ac Ac ｸﾛﾏﾁﾝﾘﾓﾃﾞﾘ ﾝｸﾞ因子 転写活性化因 子 ｸﾛﾏﾁﾝﾘﾓﾃﾞﾘ ﾝｸﾞ因子 Ac Ac 転写活性化因 子 Ac 転写開始 RNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾﾞ Ac Ac Ac • ﾋｽﾄﾝ修飾⇔DNAﾒﾁﾙ化 ﾋｽﾄﾝﾒﾁﾙ化酵 素 DNAﾒﾁﾙ化 酵素 ﾋｽﾄﾝ 脱ｱｾﾁ ﾙ化酵素 HP1 Me H3K9 M e ﾋｽﾄﾝ脱ｱｾﾁﾙ化 DNAﾒﾁﾙ化 ペルオキシソーム増殖剤 発がん機構モデル 細胞増殖、がん 化？ ＨＯ ﾘｶﾞﾝﾄﾞ ﾚｾﾌﾟﾀｰ H2O2 転写 β酸化 ペルオキソーム 長鎖脂肪 酸 ペルオキシソーム増殖剤 発がん機構モデル+ epgenetics ﾋｽﾄﾝ，CpGメチル化 複合体形成 ﾘｶﾞﾝﾄﾞ ＨＯ POLβ， XRCC1等 修復酵素 PCNA ﾚｾﾌﾟﾀｰ 細胞増殖、がん化 転写 β酸化 長鎖脂肪 酸 ペルオキソーム Ni発がん機構モデル+ epgenetics Ni（Ⅱ） 水酸化酵素 Fe(Ⅱ)，O2，２OG ﾋｽﾄﾝ脱メチル化 DNA修復 低下 HIFα ﾋﾟﾙﾋﾞﾝ酸 ﾋﾟﾙﾋﾞﾝ酸脱水素酵 素（PD） ﾋﾟﾙﾋﾞﾝ酸脱水素酵素ｷﾅｰｾﾞ （PDK） ｱｾﾁﾙCo-A ﾋｽﾄﾝｱｾﾁﾙ化 低下 OH-HIFα Ⅵ．Epimutagenesisの問題点など • Epigenetic変異感受性差 Ｂａｌｂ/ｃ ⇔ B６Ｃ57Black など細胞レベルで感受性差が ある。 → 何らかのｲﾆｼｴｰｼｮﾝの有無を反映している可能性 DNAadduct, RNA/chromatin modufication etc.? • Epigenetics維持(修復）機構 ＊CpGlslandの非メチル化→メチル化複製のエラーは 0.1％程度。 ＊ある程度のメチル化が蓄積した状態で、全体のメチ ル化をキャンセルする機構が存在する。 ＊一方、エラー率の高い場合には、全体がメチル化す る可能性がある。 ・Epimutagen 検出系 ＊ CpGIslandのメチル化部位を特異的に増幅す るPCR（MSP）を用い、ﾏｲｸﾛｱﾚｰで検出する系 ＊ methylation,／ unmethylation でGFP発光 ON/OFFの細胞系
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