リツキサン治療を受ける患者さんとご家族へ ABO血液型不適合移植 BOOK 肝移植編 肝臓の働きと肝不全 Contents 1 肝臓の働きと肝不全 3 肝移植とは ・肝臓は、 大きな化学工場 ・肝臓病の最終像∼肝不全 2 肝移植とは 4 免疫と拒絶反応 ・肝移植が必要になる病気 ・生体肝移植とは ・肝移植後は免疫抑制療法が大切です 3 免疫と拒絶反応 6 ・免疫と拒絶反応にはいくつかの種類があります 4 免疫抑制療法とは 7 免疫抑制療法とは ・肝移植の際には、免疫抑制薬により拒絶反応を 抑制する必要があります 5 血液型不適合肝移植とは 8 血液型不適合肝移植とは ・ドナーと血液型が違っても生体肝移植は可能 ― 血液型不適合肝移植 6 リツキサンとは 9 ・リツキサンは、抗体関連型拒絶反応を防ぎます ・リツキサンを投与する際に注意していただきたいこと ・日常生活での注意点 ・その他、覚えておいていただきたいこと リツキサンとは 7 Q＆A Ｑ. Ｑ. Ｑ. Ｑ. 14 モノクローナル抗体とは何ですか？ リツキサンの投与はどのように行われますか？ 肝移植後の食事で注意することはありますか？ 肝移植後感染症にかかりやすくなるって本当ですか？ Q ＆ A 心当たりのある方は、あらかじめ医師に 相談してください 2 裏表紙 肝臓の働きと肝不全 1 肝臓の働きと肝不全 肝臓は、大きな化学工場 肝移植とは 肝臓は、右側の上腹部にある、体内で最も大きな臓器です。 栄養素の代謝や有害物質の解毒など、私たちが生きていく上で、 なくてはならない大切な役割を担っています。 ● 食物から取り入れた栄養素を、私たちの身体が利用しやすい形に作り かえています。また、糖や脂肪、 ビタミンなどを貯蔵し、 必要な時に必要 な臓器に送り出します。 免疫と拒絶反応 1 栄養素の合成、分解、貯蔵 2 解毒 血 液に乗って体内を巡っているアルコールや薬、栄養素の残りカス など、身体にとって有害な物質を分解して無毒化します。 3 胆汁の合成、血中コレステロールの調整 ● 肝臓病の最終像∼肝不全 硬くなり “肝硬変” と呼ばれる状態になります。硬くなった組織は、 肝臓の本来の働きができないため、 次第に肝臓全体の働きが悪く なっていき、 最終的に“肝不全” と呼ばれる状態になります。こう リツキサンとは さまざまな原因で肝臓が悪くなると、多くの場合、肝臓が徐々に 血液型不適合肝移植とは 血液中のコレステロールを取り込んで、胆汁酸と化学反応をさせ、脂肪 の消化吸収を助ける胆汁を合成します。また胆汁の材料にすることで、 血液中にコレステロールが増え過ぎないよう調整しています。 免疫抑制療法とは ● なると、肝臓で解毒できなかった有害なアンモニアが脳に到達し、 脳の働きが低下する肝性脳症を起こしたり、食道・胃に静脈瘤が 悪影響があらわれます。 3 Q ＆ A できたり、腹水・胸水などが溜まるなど、患者さんの身体に重大な 肝臓の働きと肝不全 2 肝移植とは 肝移植が必要になる病気 肝移植とは 肝移植が必要となる病気には、 生まれつきの病気、 比較的ゆっくり 進行する病気や突然起こる病気、がんなどがあります。また肝移 植を受ける患者さんは生後 数日の赤ちゃんから、60代の方まで 広範囲に及びます。 免疫と拒絶反応 肝移植の対象者 肝臓の病気が時間をかけてあるいは急に進行することによって、肝臓の働きが著しく低下し、 血液検査の異常だけではなく、黄疸や腹水や消化管出血、 さらには意識障害を起こし死に至り ます。この段階に進行した患者さんに対し、他の治療法がない場合、 健康な方から肝臓の一 部、あるいは脳死に至った方から肝臓の提供を受けて病気の肝臓と入れ替える 「肝移植」 とい う治療しか方法はありません。肝移植の対象となる病気は以下の通りです。 免疫抑制療法とは 肝移植手術の対象となる病気 ○肝細胞がん 血液型不適合肝移植とは リツキサンとは ○肝硬変 ・ B型ウイルス性肝炎・C型ウイルス性肝炎 ・ アルコール性肝炎・非アルコール性脂肪肝炎など ○肝内胆汁 うっ滞症 ・ 原発性胆汁性肝硬変 ・ 原発性硬化性胆管炎 ・ 先天性胆道閉鎖症 ○急性肝不全 （劇症肝炎） ・ ウイルス性・自己免疫性・薬剤性・ 原因不明を含む ○先天性代謝性 肝疾患 ・ ウイルソン病・シトルリン血症・ 家族性アミロイドポリニューロパシーなど ○その他 ・ 多発性肝嚢胞症・カロリー病・ バッドキアリー症候群など ただし、 移植手術をする前に、 肝移植の 「適応」 があるかどうかを診断する必要があります。 肝疾患が進行して日常生活が極めて制限され、移植以外の治療方法では肝機能の改善が 得られない状態で、 レシピエントとドナー手術が安全にできる場合、 「適応がある」 と考えます。 肝移植実施のタイミング 日常生活に支障をきたす程、 肝障害が進んだ時が肝移植実施のタイミングです。肝硬変など Q ＆ A で徐々に肝障害が進む場合や、劇症肝炎などで数日のうちに重篤な肝不全となる場合があり ます。病気が大きく進行する前から肝移植の準備を進めておくことが望ましいといえます。 4 肝臓の働きと肝不全 生体肝移植とは し、代わりに健康な肝臓を移植する手術です。肝移植の種類には、 肝移植とは 肝移植は、役割を十 分に果たせなくなってしまった肝臓を取り出 生体肝移植と脳死肝移植の2つがあり、肝移植により新しい肝臓 をもらう患者さんを「レシピエント」、肝臓を提 供してくれる方を 生体肝移植 ● 家族や血縁者から、 肝臓の一部を提供してもらう方法で、 生体部分肝 移植とも呼ばれます。当初、 レシピエントは小児のみでしたが、 1993年 に、成人に対しても移植が行えるようになりました。 ようになれば、患者さんは健康な方とほぼ同じ生活をすることが できます。ただし、その後ほぼ一生涯にわたり、拒絶反応を抑える ための免疫抑制療法を受ける必要があります。 血液型不適合肝移植とは 肝移植を行って、新しい肝臓が患者さんの体内でしっかりと働く 免疫抑制療法とは 肝移植後は免疫抑制療法が大切です 免疫と拒絶反応 「ドナー」と呼びます。 リツキサンとは Q ＆ A 5 肝臓の働きと肝不全 3 免疫と拒絶反応 肝移植とは 免疫と拒絶反応には いくつかの種類があります 私たちの身体には、体内に入ってくる異物（自分とは異なるもの） を 排除する “免疫” という仕組みが備わっています。免疫の種類には、 大きく分けて次の２つがあります。 免疫と拒絶反応 免疫の種類 免疫抑制療法とは 細胞性免疫 Tリンパ球が、病原体そのものやウイルスなどに感染した細胞、 がん細胞などを排除すること。 液性免疫 Bリンパ球が、異物を認識した際に、抗体と呼ばれる蛋白質を 産生し、病原体を中和したり、排除したりすること。 免疫は身体を守るためにとても大切ですが、 他人から移植した肝臓は患 者さんにとっては異物なので、 免疫が移植した肝臓を攻撃し、 排除しよう とします。これが拒絶反応で、 起こる時期によって4つに分けられます。 血液型不適合肝移植とは 拒絶反応の種類 リツキサンとは 超急性 拒絶反応 移植後24時間以内に起こる激しい反応で、 人間の身体に生まれ つき備わっている自然免疫によって作られた抗体が関与してい ます。このような拒絶反応を抗体関連型拒絶反応と呼びます。 ドナーとレシピエントの血液型が一致しない場合に起こります が、肝移植では起きないといわれています。 促進型 急性拒絶反応 肝移植後24時間以降から1週間以内に発生します。超急性拒絶 反応と同様、自然免疫による抗体関連型拒絶反応が中心です。 急性細胞性 拒絶反応 肝移植後1週間から3ヵ月に起こる反応で、血液中にあるリンパ 球、特にTリンパ球による攻撃が中心となります。 慢性拒絶反応 肝移植3ヵ月以降に発症し、何ヵ月、時には何年もかけてゆっくり と進行します。顕微鏡の検査で胆管消失があった場合、慢性 拒絶反応を疑います。慢性拒絶反応を抑制するお薬はなく、 予防が最も重要です。 Q ＆ A 【参考】落合武徳ほか：肝移植の進歩と免疫抑制剤の貢献.病態生理,1993,12 （4）,251-255p. 今井直彦編：腎臓内科医のための腎移植の診かた.中外医学社,2015,129-138p. 6 肝臓の働きと肝不全 4 免疫抑制療法とは 肝移植とは 肝移植の際には、 免疫抑制薬により 拒絶反応を抑制する必要があります 拒絶反応を防ぐためには、 肝移植の際に免疫抑制薬を服用して、 免疫 の働きを抑える必要があります。免疫抑制薬は一生涯服用し続ける のが基本ですが、 日数の経過とともに量を減らすことは可能です。 肝移植の際に使われる主なお薬 代謝拮抗薬 Tリンパ球およびBリンパ球の増殖を抑制します。カルシニュー リン阻害薬とともに、免疫抑制療法の中心となるお薬です。 副腎皮質 ホルモン剤 Tリンパ球増殖の抑制をはじめさまざまな作用により、免疫 反応を強く抑制します。ただし副作用も強いため、早期に減量 することが多いお薬です。 分子標的薬 （リツキサンなど） 特定の細胞などを標的に結合するように設計されたお薬。特定 の細胞を標的にすることで、 副作用をより少なく抑えながら治療 できるお薬です。分子標的薬のひとつにリツキサンがあります。 血液型不適合肝移植とは リンパ球の働きを活性化させる物質（インターロイキンⅡ）の 産生を抑制します。肝移植数日前から、代謝拮抗薬、副腎皮質 ホルモン剤と一緒に服用します。 免疫抑制療法とは カルシニューリン 阻害薬 免疫と拒絶反応 肝移植では一般的に、以下のようなお薬を何剤か併用することに より、さまざまな方向から拒絶反応を防ぎます。 お薬 の 他にも、抗 血 液 型 抗体により移 植した 肝臓が 攻撃される もあります。 リツキサンとは のを防ぐために、 肝移植を受ける患者さんの血漿交換を行う方法 Q ＆ A 7 肝臓の働きと肝不全 5 血液型不適合肝移植とは 肝移植とは ドナーと血液型が違っても 生体肝移植は可能 ― 血液型不適合肝移植 生体肝移植では、 ドナーと移植を受ける患者さん （レシピエント） の血液 型が一致していなければならないと考えている人が多いと思います。 でも実は、 下図で 「適合」 とされている組み合わせは、 血液型は異なる 免疫と拒絶反応 が輸血は可能な組み合わせで、 血液型が一致している場合とほぼ 同じ方法で肝移植が可能です。一方、 下図で 「不適合」 とされている 組み合わせは、輸血不可な組み合わせで、血液型不適合肝移植と 呼ばれ、少し難しくなります。 免疫抑制療法とは ドナーとレシピエントのABO血液型の関係 AB 適合 A AB 不適合 A B 血液型不適合肝移植とは O B O もともとO型の人はA型・B型に対する抗体を、 A型の人はB型に対する 抗体を、B型の人はA型に対する抗体をもっています。したがって、 そのまま血液型不適合肝移植を行うと、 ドナーのABO抗原とレシピ エントのもつ抗体が反応して、激しい抗体関連型拒絶反応が起こって リツキサンとは しまいます。 そこで今ある抗体を除去し、 また新たに抗体が作られないように、 移植 前に血漿交換や脾臓の摘出を行います。この2つの処置を行うことに よって、 血液型不適合肝移植でも血液型一致肝移植に近い成績が得 られるようになりました。血漿交換や脾臓の摘出のみで拒絶反応の発 現リスクが排除されない場合があることから、 最近では、 肝移植の成 Q ＆ A 功率を高めるためリツキサンというお薬が併用されます。リツキサン を使うことによって、 抗体の産生を防ぐことができるようになりました。 8 肝臓の働きと肝不全 6 リツキサンとは 肝移植とは リツキサンは、 抗体関連型 拒絶反応を防ぎます リツキサンは、 分子標的薬と呼ばれるお薬のひとつです。分子標的薬 とは特定の細胞などに結合するように設計されたお薬で、 リツキサン はBリンパ球にあるCD20という蛋白質に結合します。リツキサン 排除され、 その結果抗体が作られなくなります。これによって抗体 関連型拒絶反応である超急性拒絶反応と、 促進型急性拒絶反応を 免疫と拒絶反応 が結合することで抗体を作る形質細胞になるもとのBリンパ球が 抑制することができます。 血液型不適合肝移植を行うにあたり、血漿交換や脾臓の摘出のみ 移植の成功率を高めるためリツキサンというお薬が併用されます。 免疫抑制療法とは で拒絶反応の発現リスクが排除されない場合があることから、肝 移植した肝臓 脾臓 血液型不適合肝移植とは 移植した肝臓 脾臓 リツキサンとは リツキサンを投与すると・ ・ ・ Q ＆ A 9 肝臓の働きと肝不全 6. リツキサンとは 肝移植とは リツキサンを投与する際に 注意していただきたいこと 点滴前 免疫と拒絶反応 降圧薬を使用している方は医師に相談を リツキサンによる治療が血圧に影響を与えることがあります。高血圧 に対するお薬を服用されている場合は、 あらかじめ医師や看護師に ご相談ください。 免疫抑制療法とは 点滴中 腕または手の静脈に注射針を刺して、そこからリツキサンを点滴 血液型不適合肝移植とは します。 点滴中や点滴終了後 ： めまい感や眠気を生じることがあります。 点滴の速さは、ゆっくりと開始して、時間とともにだんだん速く していきます。リツキサンの点滴開始直後や点滴速度を上げた 後に、 次のような症状があらわれる傾向があります。 リツキサンとは 副作用の主な症状 ○発熱 ○疼痛 ○ほてり ○頭痛 ○頻脈・心悸亢進＊ ○血管浮腫＊＊ ○咳・呼吸困難 ○そう痒（かゆみ） ○悪心 ○虚脱感 ○悪寒（震え） ○発疹 …など Q ＆ A ＊心拍数が著明に亢進すること ＊＊舌・喉の腫れとして認められることもあります 10 肝臓の働きと肝不全 肝移植とは 免疫と拒絶反応 点 滴 前の飲 食 などに特に 制限はありません。 点 滴 する30分 程 前に、副 作用を軽くするためのお薬 を服用していただきます。 免疫抑制療法とは 気になる症状があらわれたり、 医師や看護師にご連絡・ご相談ください。 血液型不適合肝移植とは 何か異常を感じた場合には、 リツキサンとは Q ＆ A 11 肝臓の働きと肝不全 6. リツキサンとは 日常生活での注意点 肝移植とは 毎日の生活の中でも注意していただきたいことがあります。 治療が終了した後にも、 副作用があらわれることがあります。 ご自宅や学校・職場などで以下のような症状が認められた場合 は、 担当の医師にご連絡ください。 免疫と拒絶反応 また、 インフルエンザなど学校・職場で流行することの多い感染 症には十分注意しましょう （裏表紙の「最近ワクチンを接種した 方、今後接種予定のある方へ」 もご参照ください）。 こんな症状があらわれたら医師に連絡を！ 免疫抑制療法とは ● 息切れや呼吸困難 ● 発疹などの皮膚の異常 ● 白目や皮膚が黄色くなる ● 喉 の 腫 れ、 咳、発 赤 や 炎 症、 排尿痛などの感染症の兆候 血液型不適合肝移植とは ● 発熱 ● 激しい腹痛、吐き気、食欲不振 ● 濃い色の尿が出る ● 身体の異常なだるさ ● 歩く時にふらつく ● ろれつが回らないなど、 上手 く話せなくなる ● 物忘れがひどい、 ぼんやりし たり意識がなくなる ● 身体の一部または全身がけい れんする ● 激しい頭痛 ● ものが見えづらい、 見えない ● 音が聞きづらい、 聞こえない …など リツキサンとは 息切れや 呼吸困難 激しい頭痛 これ以外にも気になる症状があるようでしたら、 Q ＆ A 医師・薬剤師にご相談ください。 12 肝臓の働きと肝不全 その他、覚えておいていただきたいこと 慎重に治療を行うため時間がかかります。また、副作用の出かた 肝移植とは 初めてリツキサンによる治療を行う日は、副作用に注意しながら を入念にチェックする必要から、原則入院していただきます。 主治医とご相談ください （裏表紙の「最近ワクチンを接種した方、 今後接種予定のある方へ」もご参照ください）。家庭内感染の 免疫と拒絶反応 ワクチン接種が完了していない場合は、感染症の予防について、 予防として、 ご家族にワクチン接種をお願いする場合があります。 免疫抑制療法とは 血液型不適合肝移植とは リツキサンとは Q ＆ A 13 肝臓の働きと肝不全 7 Q＆A モノクローナル抗体とは何ですか？ 肝移植とは 特定の細胞と結合するよう設計された人工の抗体です。 抗体とは、体内で作られる蛋白質の一種で、 わたしたちの身体を感染症な どから守るために働く防御システム （免疫）のひとつです。細菌などの異 物が体内へ入ってくると、抗体がその異物に結合します。すると補体など 免疫と拒絶反応 の免疫系がそれを認識して異物に対して実際の攻撃をします。モノクロー ナル抗体とは、特定の細胞などと結合するよう、遺伝子工学的に設計され た人工の抗体です。特定の細胞（分子） を標的として結合する薬剤である ことから、分子標的薬とも呼ばれます。リツキサンはBリンパ球のCD20 に結合する分子標的薬です が、CD20という特定の蛋 免疫抑制療法とは 白質に結合するように作製 された人工の抗体、 つまり モノクローナル抗体でもあ ります。リツキサンが結合 したBリンパ球は補体など に攻撃されて消失します。 血液型不適合肝移植とは リツキサンの投与はどのように行われますか？ 移植前に1回、または2回点滴投与します ※。 腕や手の静脈に注射針を刺して点滴を行います。 リツキサンとは 移植の2週間以上前に1回点滴投与します。 1回の投与で、Bリンパ球数が十分に少なく ならなかった場合には、さらにもう1回、 追加投与することがあります。 初めて点滴する日（1回目）は、 2∼8時間ほどかかります。 場合によっては、1日かかることもあります。 Q ＆ A 初回の投与は、できるかぎり入院して実施します。 ※なお、状態によって調整される場合もあります。 14 肝臓の働きと肝不全 肝移植後の食事で注意することはありますか？ 肝移植とは 脂質と塩分は控え、バランスのよい食事を 心がけましょう。 肝移植後は健康な人とほぼ同じ食事ができますが、注意しなければなら ないことがいくつかあります。まず重要なのは、 バランスのよい食事を 食事は、慢性拒絶反応の要因にもなるので控え、 また塩 分も摂りすぎな いよう注 意しましょう。 免疫と拒絶反応 心がけることです。栄養をつけることは大切です が、あまり太らないようにしましょう。脂質の多い また食材は新鮮なものを選び、 加熱する食品は中 までしっかり熱を通して、調理後は時間を置かず 肝移植後感染症にかかりやすくなるって 本当ですか？ 肝移植後に最も怖いのは拒絶反応ですが、免疫抑制薬の進歩によって、 強い拒絶反応はかなり減っています。ただし免疫抑制薬を飲むと感染症 にかかりやすくなるので、特に肝移植後最初の3ヵ月間は十分な注意が 血液型不適合肝移植とは はい。特に最初の3ヵ月間は十分注意してください。 免疫抑制療法とは に食べましょう。 必要です。 まず、外から帰ってきたら手洗い・うがいをする習慣をつけましょう。 を避けて、 十分な休養や睡眠 をとることも大切です。 リツキサンとは 人ごみの中に出るときにはマスクを着けることも必要です。動物に触れ たり、鳩のフンが多いような場所に行くことは避けてください。また、疲労 熱が出たり、下 痢をしたり、 トイレが近くなったりしたら、 感染症かもしれませんので、 Q ＆ A できるだけ早く病院にかかっ てください。 15 心当たりのある方は、あらかじめ医師に相談してください ● 肝炎にかかっている方、かかったことのある方へ リツキサンによる治療で、 ウイルス性肝炎が悪化したり、 再発することがあります。悪化や再発 の危険性を下げるために、 定期的に肝炎ウイルスの検査を行うことが推奨されています。肝炎 にかかっている方、 または過去に肝炎にかかったことのある方は、あらかじめそのことを医師 にお伝えください。 ● 心臓や肺の病気をしたことがある方、降圧薬服用中の方、 感染症にかかっている方 心臓や肺に病気のある方、感染症にかかっている方は、リツキサンの投与がこれらの病気に 影響を与える場合があります。また、降圧薬を服用中の方は、血圧に影響を与える場合があり ます。これらの方は、 リツキサンによる治療を受ける前に医師にお伝えください。 ● リツキサン治療後に発熱した方へ リツキサンによる治療後にBリンパ球が回復するまでの数ヵ月のあいだに、10%程度の患者 さんにおいて、細菌感 染から身を守るうえで重要な好中球という白血球が減少するという 副作用が発 生することが知られています。好中球 減少時には感 染 症が重症化する恐れが ありますので、リツキサン治療後に発熱した方は、医師にお伝えください。 ● 最近ワクチンを接種した方、 今後接種予定のある方へ リツキサンによる治療で、 ワクチンを接種しても期待する予防効果が得られなかったり、予防 すべき感染症にかかったりする恐れがありますので、 最近ワクチンを接種された方や今後接種 の予定がある方は、 あらかじめそのことを医師にお伝えください。 特に、 生ワクチンを接種される場合は、 接種したワクチンが原因となり感染症が発症する可能 性がありますので、 接種する前に医師に相談してください。 また、 これまでの予防接種歴につきましても、医師にお伝えください。 ● リツキサンの製造に関する注意 このお薬は遺伝子を組み換えた細胞を培養して作られています。この細胞を作る際に、 カナダ、 米国またはニュージーランド産を含むウシの血清由来成分を使用していますが、 これらは一定の 安全性が確保される目安に達していることを確認しています。しかしながら、伝達性海綿状 脳症 （TSE） の伝播の危険性を完全に否定しきることはできません。なお、 これまでに、 この お薬によってTSEがヒトに伝播したという報告はありません。 医療機関名： 担当医師名： 監修 東京女子医科大学 消化器外科 教授 江川 裕人 先生 2016年6月作成 TZNOK160205
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