trifluoromethylation and beyond - ETH E

DISS ETH No. 23412
TRIFLUOROMETHYLATION AND BEYOND
A thesis submitted to attain the degree of
DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
NATALJA FRÜH
MSc Interdisciplinary Sciences ETH
born on June 19th, 1988
citizen of Zurich (ZH)
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Antonio Togni
Prof. Dr. Erick M. Carreira
2016
Abstract
Abstract
This thesis is concerned with the development and application of hypervalent
iodine based electrophilic trifluoromethylation and fluoroalkylation reagents. A
brief first chapter introduces the properties, structure, and syntheses of reagent 1
and 2, which have been used as effective reagents for the trifluoromethylation of a
plethora of nucleophiles.
F 3C
I
O
F 3C
I
O
O
1
2
In spite of many contributions in the literature describing the formation of a CCF3 bond, reactions leading to a quaternary carbon center upon
trifluoromethylation of a suited substrate by 1 or 2 are still rare. To this end, the
second chapter describes the successful development of the unprecedented
trifluoromethylation of silyl ketene imines leading to the formation of variously
substituted quaternary α-trifluoromethylated nitriles in good to excellent yields.
N
C
R
TBS
1) 1 (1 equiv)
[VO(salen)] (5 mol %)
neat, 0° C to rt, 24 h
2) TMSBr (1 equiv), 1 h, neat
N
R
CF 3
14 examples
50-91% yield
The reaction could be performed on a gram scale without a decrease in yield and
the corresponding α-CF3 nitrile was converted into valuable organofluorine
building blocks. The reaction proceeds under solvent-free reaction conditions
using a vanadium catalyst, these being two aspects that have never been applied
with our reagents before.
In contrast to nucleophilic trifluoromethylation, where many enantioselective
reactions have been reported, the few examples of electrophilic reagents in known
enantioselective trifluoromethylations, are substrate specific and thus not generally
applicable. In Chapter 3 an approach towards enantioselective trifluoromethylation
was attempted using BINOL-derived phosphoric acids and derivatives thereof.
Given the fact that reagents 1 and 2 can be activated by strong Brønsted acids, the
combination of such chiral acids and our reagents 1 and 2 seemed like an excellent
opportunity, in accordance to Asymmetric Counterion Directed Catalysis (ACDC).
To test our hypothesis, silyl ketene acetals (SKAs) were chosen as model substrates
for trifluoromethylation in the presence of chiral Brønsted acids. Unfortunately,
the envisioned enantioselective trifluoromethylation was not successful and only
racemic products were obtained.
IX
Abstract
R
OTMS
R
O
R
solvent
–78 °C to rt, 24 h
R'
R
O
O
S
NH
S
O
O
R
O
1 or 2 (1 equiv)
catalyst (10 mol %)
R'
O O
P
X
O
O
CF 3
0% ee
R
X = OH, NHTf
A second effort toward enantioselevtive trifluoromethylation is described in the
fourth chapter. The idea was to enantioselectively trifluoromethylate an
appropriate substrate by chiral variations of reagent 1. To this end, we successfully
developed a new class of (chiral) trifluoromethylation reagents, derived from
different 2-iodobenzamides, which can be easily accessed from commercially
available (chiral) amines. The Umpolung reaction of TMSCF3 proved to be difficult
and prevented a fast access to a large variety of reagents. However, we successfully
synthesized four benziodazole based trifluoromethylation reagents in modest to
good yields, two of which bear a stereogenic center. These chiral reagents were then
applied in known trifluoromethylation reactions. Unfortunately, in all attempts we
obtained inferior yield of the racemic product compared to the parent reagents 1
and 2.
Ph
F 3C
I
N
F 3C
O
I
O
F 3C
N
O
I
Ph
N
O
Ph
F 3C
I
N
O
Our group reported the synthesis of hypervalent iodine reagents based on the
same cyclic cores as 1 and 2, but containing a functionalized tetrafluoroethyl group
at the iodine centre. These reagents allowed for the electrophilic perfluoralkylation
of various nucleophilic substrates.
Subsequent studies addressing the potential of these tetrafluoroethyl reagents
revealed unexpected results, which are presented in the fifth chapter. The tandem
fluoroalkylation-cyclization of a tetrafluoroethylimidazole reagent with an alkene
or alkyne in the presence of a catalytic amount of copper acetate yielded
tetrahydroimidazo[1,2-a]
pyridine
derivatives
containing
a
1,1,2,2tetrafluoroethylene unit and not the expected allylic fluoroalkylation product. The
scope of this reaction included variously substituted alkenes, alkynes, allenes, silyl
enol ethers, and lactones, successfully undergoing this reaction. Furthermore,
kinetic studies and radical trapping experiments were conducted suggesting a
radical reaction mechanism.
X
Abstract
F F
X
Y
I
N
F
F
O
O
+
CuI
X
N
Y
F
F
F
alkene or alkyne
Rn
F
The described protocol could furthermore be expanded to other partially
fluorinated heterocycles. Tetra- and dihydro pyridoindoles, benzimidazopyridines,
pyrazolopyridines, and triazolopyridines were synthesized from the corresponding
tetrafluoroethyl reagents.
XI
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die vorliegende Dissertation behandelt die Entwicklung und Anwendung von
Trifluormethylierungs- und Fluoralkylierungsreagenzien. Eine prägnante
Einleitung zeigt die Eigenschaften, Struktur und Darstellung der Reagenzien 1 und
2 auf. Diese wurden als wirkungsvolle Reagenzien zur Trifluormethylierung einer
Vielzahl von Nukleophilen eingesetzt.
F 3C
I
O
F 3C
I
O
O
1
2
Trotz zahlreichen Beiträgen in der Literatur, die die Knüpfung einer C-CF3
Bindung beschreiben, gibt es nur wenige Reaktionen, die nach
Trifluormethylierung durch 1 oder 2 zu einem quaternären Zentrum führen. Das
zweite Kapitel erläutert die erfolgreiche Entwicklung der beispiellosen
Trifluormethylierung von Silylketeniminen, die die Bildung von verschieden
substituierten α-trifluormethylierten Nitrilen in guten bis hervorragenden
Ausbeuten erlaubt.
N
C
R
TBS
1) 1 (1 Equiv)
[VO(salen)] (5 mol %)
lösungsmittelfrei, 0° C zu Rt, 24 h
2) TMSBr (1 Equiv), 1 h, lösungsmittelfrei
N
R
CF 3
14 Beispiele
50-91% Ausbeute
Die Reaktion konnte ohne Ausbeutenverlust in Grammmassstab durchgeführt
werden und das entsprechende α-CF3 Nitril wurde in wertvolle fluororganische
Bausteine übrführt. Die Reaktion verläuft unter lösungsmittelfreien
Reaktionsbedingungen mit einem Vanadium-Katalysator. Dies sind zwei Aspekte,
die bisher noch nie mit unseren Reagenzien angewandt wurden.
Im Gegensatz zur nukleophilen Trifluormethylierung, bei der über viele
enantioselektive Reaktionen berichtet wurde, sind die wenigen Beispiele, die für
elektrophile Reagenzien bekannt sind, substratspezifisch und daher nicht allgemein
anwendbar. In Kapitel 3 wird ein erster Ansatz dazu besprochen. Chirale
Phosphorsäuren und deren Derivate, abgeleitet von BINOL, wurden als Quelle von
chiralen Anionen verwendet.
XII
Zusammenfassung
OTMS
R
O
Lösungsmittel
–78 °C zu Rt, 24 h
R'
R
O
1 oder 2 (1 Equiv)
Katalysator (10 mol %) R
O O
P
O X
O
R'
R
O
O
S
NH
S
O
O
R
CF 3
0% ee
R
X = OH, NHTf
Angesichts der Tatsache, dass die Reagenzien 1 und 2 durch starke BrønstedSäuren aktiviert werden können, schien die Kombination jener asymmetrischen
Gegenionen mit unseren Reagenzien eine ausgezeichntete Gelegenheit. Um unsere
Annahme zu prüfen, wurden Silylketenacetale als Modellsubstrate für deren
Trifluormethylierung gewählt. Leider war die angestrebte enantioselektive
Trifluormethylierung nicht erfolgreich und nur racemische Produkte wurden
erhalten.
Eine zweiter Ansatz zur enantioselektiven Trifluormethylierung ist im vierten
Kapitel beschrieben. Die grundlegende Idee bestand darin ein geeignetes Substrat
mit chiralen Varianten von Reagenz 1 enantioselektiv zu trifluormethylieren. Zu
diesem Zweck haben wir erfolgreich eine neue Klasse von (chiralen)
Trifluormethylierungsreagenzien entwickelt. Abgeleitet werden diese von
verschiedenen 2-Iodbenzamiden, die ihrerseits leicht aus käuflichen (chiralen)
Aminen hergestellt werden können. Die Umpolungsreaktion von TMSCF3 erwies
sich als umständlich, ein schneller Zugriff auf eine Vielzahl von Reagenzien wurde
dadurch
verhindert.
Dennoch
konnten
wir
erfolgreich
vier
Trifluormethylierungsreagenzien, von denen zwei ein stereogenes Zentrum
besitzen, basierend auf Benziodazolen in mittleren bis guten Ausbeuten herstellen.
Diese chiralen Reagenzien wurden dann in bekannten Trifluormethylierungen
eingesetzt. Leider erhielten wir in allen Versuchen im Vergleich zu 1 und 2
minderwertigere Ausbeuten des racemischen Produkts.
O
F 3C
I
N
F 3C
O
I
Ph
N
O
F 3C
I
Ph
N
O
Ph
F 3C
I
N
O
Unsere Forschungsgruppe berichtete über die Synthese von Reagenzien mit
derselben Grundstruktur wie 1 und 2, die jedoch eine Tetrafluorethylgruppe am
Iodzentrum besitzen. Diese Reagenzien erlaubten den Zugang zur elektrophilen
Perfluoralkylierung verschiedener nucleophiler Substrate.
Darauffolgende Studien über das Potential dieser Tetrafluorethylreagenzien
ergaben unerwartete Ergebnisse, die in Kapitel 5 besprochen werden. Die
Umsetzung eines Tetrafluorimidazolreagenz mit einem Alken oder Alkin, in
Gegenwart katalytischer Mengen Kupferacetat, ergab Tetrahydroimidazo[1,2-
XIII
Zusammenfassung
a]pyridinderivate mit einer 1,1,2,2-Tetrafluoroeinheit und nicht das erwartete
allylische Fluoralkylierungsprodukt. Der Substratbereich dieser Tandem
Fluoralkylierung-Zyklisierungssequenz umfasste verschieden substituierte Alkene,
Alkine, Allene, Silylenolether und Laktone, die alle erfolgreich umgesetzt wurden.
Desweiteren wurden kinetische Studien und Radikalfangexperimente
durchgeführt, deren Resultate auf einen Radikalmechanismus hinweisen.
F F
X
Y
I
N
F
F
O
O
+
CuI
X
N
Y
F
F
F
Alken oder Alkin
Rn
F
Ferner konnte die beschriebene Vorschrift auf die Synthese anderer teils
fluorierter Heterozyklen erweitert werden. Tetra- und Dihydropyridoindole,
Benzimidazopyridine, Pyrazolopyridine und Triazolopyridine konnten aus den
entsprechenden Tetrafluoroethylreagenzien hergestellt werden.
XIV

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