Mme Christelle Baunez

Les apports des modèles animaux au développement des stratégies
chirurgicales pour le traitement de O·DGGLFWLRQ
Christelle Baunez
Institut de Neurosciences de la Timone
UMR7289 CNRS & AMU
Marseille, France
NST et Maladie de Parkinson
Motor Cortex
1990: Hyperactivité du NST dans MP
1990:lésion du NST restaure mouvement chez le singe
MPTP (modèle de MP) (Bergman et al., Science 1990)
striatum
GLU
GP
DA
1993: Stimulation à Haute Fréquence (SHF) du
NST chez le singe MPTP: améliore la rigidité
SNc
GABA
Basal Ganglia musculaire (Benazzouz et al., EJN 1993)
STN
outputs
1995: Efficacité de la SHF du
NST chez le patient MP
montrée pour la 1ère fois par le
groupe du Pr Benabid à
Grenoble (Limousin et al 1995)
Amélioration du score
global moteur: 54%
NST et motivation
Prefrontal
Cortex
n. accumbens
GLU
VP
GABA
STN
Basal Ganglia
outputs
Rat: /¶LQDFWLYDWLRQ du NST induit
des persévérations dans la mangeoire
dans une tâche à 5 choix (Baunez &
Robbins, 1997; 1999) et augmente la
réactivité à des stimuli associés à la
nourriture (Baunez et al., 2002)
Singe: modification de O¶DFWLYLWp
neuronale dans le NST en attente de
la récompense (Matsumura et al.,
1992)
Homme:
hémorragie du NST
peut induire une hypersexualité
(Abscher et al., 2000) et une
hyperphagie (Barutca et al., 2003)
Patients MP avec SHF du
prennent du poids (Moro et al., 1999)
NST
Effets de la lésion du NST sur la consommation de substances?
Auto-administration de cocaïne en
renforcement continu (Fixed Ratio 1)
Cocaine
(250 µg/ml)
Ethanol intake (g/kg)
&RQVRG¶DOFRRO
60
50
40
30
20
10
0
Conso forcée (1h)
S. Lardeux
Sucrose
Eau
5%
10%
15% 10% no
Ethanol
30
10
0
1
2
3
4
5 sessions
Baunez et al.,2005, Nat.Neurosci. 8:484-9
75
50
25
75
50
25
0
0
EtOH vs eau
Pastis vs eau
Pastis preference
20
Pastis preference
Conso de choix
Ethanol preference
Nombre moyen G¶LQMHFWLRQV
/ session
deprivation
75
50
25
0
Pastis vs pacific
Lardeux and Baunez (2008) Neuropsychopharm33: 634-642
Augmentation de la motivation à prendre la substance: Ratio
Progressif
Nombre G¶DSSXLV requis pour obtenir la substance augmente progressivement, mesure GX³SUL[´
que O¶DQLPDO est prêt à payer pour cette substance
Cocaine
*
70
50
*
30
10
STN
16
Number of injections
Number of pellets
90
12
**
8
4
0
1 pellet
Ethanol 5%
sham
2 pellets
Baunez et al. (2005) Nat. Neurosci. 8:484-9
High Drinker
40
Breaking Point
Food
Low Drinker
*
30
20
*
10
0
Lardeux & Baunez (2008) NPP 33: 634-642
La lésion du NST augmente la motivation pour la nourriture et O¶DOFRRO chez les
grands consommateurs (non dépendants), et diminue celle pour la cocaïne et
O¶DOFRRO chez les petits consommateurs
*pQpUDOLVDWLRQjG¶DXWUHVGURJXHV"
STN lesions on nicotine SA
STN lesions on heroin SA
Sham
PR performance
FR5d12
FR5d10
FR5d8
Sham
Lesion
Breaking Point
70
60
50
40
30
20
10
0
Session FR5d6
Session
Breaking Point
0
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
)5«
5
FR5d4
10
FR5d2
15
FR2d3
20
FR2d1
25
Lesion
FR1d11
Injections
30
FR5 FR2 FR1 FR1d9
35
Sham
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
FR1d7
Sham
Lesion
FR1d5
40
FR5 FR2 FR1d3
FR1 45
FR1d1
50
70
60
50
40
30
20
10
0
Lesion
Slone-Murphy, Baunez, Cador, in prep
Conclusion 1
/DOpVLRQGX167Q¶DIIHFWHSDVOHVSURFHVVXVFRQVRPPDWRLUHV
La lésion du NST modifie la motivation en fonction de la substance
concernée:
Diminution de motivation pour la cocaïne ou héroïne ou alcool (chez petits
consommateurs), mais augmentation de motivation pour la nourriture
VXFUpHRXO¶DOFRROFKH]JUDQGVFRQVRPPDWHXUV
3DVG¶HIIHWVVXUODPRWLYDWLRQSRXUODQLFRWLQH
En diminuant la motivation pour les drogues sans
diminuer la motivation pour tout, O¶LQDFWLYDWLRQ du NST
paraît intéressante pour le traitement de O¶DGGLFWLRQ
$XJPHQWDWLRQGHODSULVHGHGURJXHPRGqOHG¶HVFDODGH
de prise de cocaïne (Ahmed et Koob, 1998)
Mean number of
injections / 2 first h
C. Cohen
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
###
##
###
###
*
**
sham
STN
Block1
Short
access(2h)
Block
2
Block
Block
3 Long 4
access(6h)
Block
5
Pelloux,Cohen, et al. (in prep)
les rats du groupe contrôle (sham) escaladent leur consommation de cocaïne
OHVUDWVOpVpVQ¶HVFDODGHQWSDV
Æ (IIHWSUpYHQWLIGHODOpVLRQGX167VXUO¶HVFDODGH
de prise de cocaïne
0RGqOHG¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRO
(SUpVHQWDWLRQLQWHUPLWWHQWHG¶DOFRRO
Alcohol intake in g/kg
6
Dr. Y. Pelloux
5
4
3
2
Sham
1
STN Lesion
0
1
2
3
4
5 6 7
Sessions
8
9
10 11 12
/DOpVLRQGX167HPSrFKHO¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRO
$XJPHQWDWLRQGHODSULVHGHFRFDwQHPRGqOHG¶HVFDODGH
de prise de cocaïne (Ahmed et Koob, 1998)
Effet Curatif?
Mean number of injections/2h
60
##
#
#
##
#
40
C. Cohen
*
**
sham
STN
20
0
block1
block2
block3
block4
block5
block6
block7
STN lesion
Short
Access
Long
Access
Chez les rats ayant « escaladé ªODOpVLRQGX167GLPLQXHODSULVHVDQVO¶DQQXOHU
Résultats prometteurs pour application future chez toxicomanes
0RGqOHG¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRO
Alcohol intake in g/kg/14h
(SUpVHQWDWLRQLQWHUPLWWHQWHG¶DOFRRO
7
Sham
6
STN lesion
Dr. Y. Pelloux
5
*
4
3
Lesion
and alcohol
withdrawal
(20 days)
2
1
0
1
2
3
4
blocks of 5 sessions
'LPLQXWLRQGHODFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRODSUqVODOpVLRQGX167FKH]GHVUDWV
D\DQWHVFDODGpOHXUFRQVRPPDWLRQG¶DOFRRODYDQWFKLUXUJLH
Conclusion 2
/DOpVLRQGX167HPSrFKHO¶HVFDODGHGHFRQVRPPDWLRQGHFRFDwQHRX
G¶DOFRRO
4XDQGODOpVLRQHVWUpDOLVpHDSUqVO¶HVFDODGHHOOHUpGXLWOD
FRQVRPPDWLRQGHFRFDwQHRXG¶DOFRROPDLVQHO¶DQQXOHSDV
Ces résultats positionnent le NST comme une cible intéressante pour un
WUDLWHPHQWFKLUXUJLFDOGHO¶DGGLFWLRQ
&KH]O¶KRPPHOD6+)HVWSOXVDSSURSULpHFDUUpYHUVLEOHHWDMXVWDEOHTXHOD
OpVLRQ«
Motivation pour la drogue:
SHF du NST sur le test de
Ratio Progressif
130 Hz, 60µs, 50-150 µA
60
12
50
40
20
30
20
10
10
0
0
OFF
118
*
10
77
50
8
32
6
20
4
10
2
3
0
0
ON
Rouaud*, Lardeux*, et al., 2010,PNAS 107:1196-1200
Cocaine
Reversibility of STN DBS
14
#
OFF
ON
ratio
14
ratio
Number of rewards
30
70
Number of rewards
*
40
Cocaine
Number of rewards
Food
12
10
*
##
*
8
6
4
2
0
OFF ON
ON OFF
*,**: / sham
#,##: / prev. situation
La SHF du NST réduit de manière réversible la motivation à fournir un effort
pour obtenir la cocaïne, mais augmente celle pour la nourriture sucrée
45
40
35
ShA
LgA
*
OFF
ON
30
25
20
15
10
5
0
1
2
3
5-day-blocks
4
Perseverative responses
over the first 2 hours
Cocaine infusions
over the first 2 hours
SHF du NST et augmentation de prise de
FRFDwQHPRGqOHG¶HVFDODGH
45
40
35
ShA
Dr. Y. Pelloux
LgA
*
OFF
ON
30
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5-day-blocks
Pelloux,Cohen, et al. (in prep)
rats OFF stimulation escaladent leur prise de cocaïne
OHVUDWVVRXPLVj6+)GX167Q¶HVFDODGHQWSDVHWPRQWUHQWPRLQVGHFRPSRUWHPHQW
persévératif HQDFFRUGDYHFO¶HIILFDFLWpGHOD6+)GX167VXUFRPSRUWHPHQWFRPSXOVLI
chez patients TOC (Mallet et al 2008))
Conclusion 3
La SHF du NST reproduit les résultats observés après lésion du
NST, suggérant que la SHF du NST pourrait constituer une
stratégie chirurgicale intéressante pour le traitement de la
dépendance à la cocaïne, au moins pour les critères de
consommation excessive et motivation accrue (la prise malgré les
conséquences négatives est actuellement testée)
Données cliniques favorables: Effets bénéfiques de la SHF du NST
FKH]SDWLHQWV03GLDJQRVWLTXpV6''µsyndrôme de dérégulation
Dopaminergique)(Witjas et al., 2005; Lhommée et al 2012; Eusebio
et al 2013)
Conclusion Générale
La lésion comme la SHF du NST induisent des effets qui positionnent le
NST comme une cible thérapeutique intéressante pour un traitement chirurgical
par SHF de O·DGGLFWLRQ
Le NST semble jouer un rôle critique dans le traitement des informations liées à
O·LQIOXHQFH de la présence G·XQcongénère
Collaborators-Fundings
INT, CNRS UMR7289, Marseille
LNC, CNRS UMR6155, Marseille
Paul Apicella
Jean-Philippe Azulay
Emmanuel Breysse
Candie Cohen
Yann Duclos
Alexandre Eusebio
Elodie Giorla
Kevin Marche
Julie Meffre
Simon Nougaret
Yann Pelloux
Sabrina Ravel
Tatiana Witjas
Scripps Clinic, La Jolla, USA
George F Koob
Olivier Georges
Emmanuel Breysse
Carrie Wade
Marianne Amalric
Patricia Arecchi
Yassine Darbaky
Sylvie Lardeux
Dany Paleressompoulle
Nicolas Panayotis
Rémy Pernaud
Tiphaine Rouaud
Cambridge University, UK
Trevor W Robbins
Dawn Eagle
Catharine Winstanley
Fundings:
Drawings
by S. Lardeux
CNRS, Bordeaux
Serge Ahmed
Martine Cador
Carine Dias
Catherine Le Moine
Julia Slone-Murphy

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