2016年5月23日 兵庫医療大学薬学部 創薬化学講義 T細胞機能の代謝・エピジェネティック制御の 理解に基づく医薬品の創出 愛媛大学大学院医学系研究科免疫学 愛媛大学医学部附属病院先端医療創生センター 愛媛大学プロテオサイエンスセンター 山下 政克 T cells: 代謝, エピジェネティクス, 老化 愛媛大学大学院医学系研究科免疫学講座・感染防御学講座 ・T細胞老化・疲弊の代謝・エピゲノム制御機構の解明 ・T細胞SASP (Senescence-associated secretory phenotype)と慢性炎症 愛媛大学プロテオサイエンスセンター免疫制御学部門 ・アレルギー性炎症新規治療戦略の確立 愛媛大学医学部附属病院先端医療創生センター免疫細胞医療部門 ・T細胞老化・疲弊抑制によるがん免疫・感染免疫の賦活化 ・制御性T細胞誘導による慢性炎症制御 愛媛大学免疫学講座における創薬研究 ・Th2細胞分化・機能調節薬（アレルギー） ・T細胞老化・疲弊阻害による新規免疫賦活化薬 （がん免疫、自己免疫疾患、感染免疫） 愛媛大学免疫学講座における創薬研究 ・Th2細胞分化・機能調節薬（アレルギー） ・T細胞老化・疲弊阻害による新規免疫賦活化薬 （がん免疫、自己免疫疾患、感染免疫） 日本人一般成人（20-44歳）喘息、鼻アレルギー有症率 アレルギー性疾患有病率の変化（1988年〜2008年） 平成22年 厚生労働省 アレルギー疾患対策報告書より アレルギー性炎症の発症メカニズム 〜アレルギー性気道炎症（喘息）を例として〜 抗原 遅発型反応 抗原提示細胞 気道上皮細胞障害 ナイーブ CD4 T 細胞 IL-5 Th2 細胞 IL-4 IL-13 メモリー Th2細胞 アレルギー 慢性化 好酸球 液性因子 杯細胞過形成 細胞障害タンパク 知覚神経刺激 神経ペプチド B細胞 上皮細胞 IgE 平滑筋細胞 気道リモデリング 気管支喘息 アトピー性皮膚炎 アレルギー性鼻炎 抗原 即時型反応 化学伝達物質 （ヒスタミンなど） 気道平滑筋の収縮 血管透過性亢進 粘液産生亢進 肥満細胞 T細胞の分化 T前駆細胞 胸腺 αβT細胞 CD4 T細胞 （ヘルパー） Th1細胞 Th2細胞 γδT細胞 CD8 T細胞 （キラー・細胞傷害性） Th17細胞 末梢組織で分化 その他 Th9細胞 Th22細胞など 制御性T細胞 （Treg） 胸腺および 末梢組織で分化 ヘルパーT（Th）細胞サブセットバランスと炎症疾患 生理的役割 抑制系 活性化系 Th2 Treg IL-10 TGFβ IL-4, IL-5, IL-13 関連疾患 寄生虫排除 アレルギー 細胞内寄生菌排除 Th1 Th17 IFNγ, IL-2, TNFα IL-17, IL-22 自己免疫疾患 細胞外寄生菌排除 自己免疫疾患 炎症性腸疾患 ヘルパーT（Th）細胞サブセットバランスや機能の調節で炎症性御ができる！！ ヘルパーT（Th）細胞は抗原とサイトカイン環境に依存して分化する 環境要因（抗原＋サイトカイン） 抗原（異物、病原体） 産生サイトカイン 転写因子 T-bet (Tbx21) Th1 Gata3 Th2 IL-4, IL-5, IL-13 Rorγt (Rorc) Th17 IL-17, IL-22 Foxp3 iTreg IL-10, TGFβ IFNγ, IL-2, TNFα IL-12 IL-4 Naive 抗原と出会った ことのないT細胞 IL-6 TGFβ IL-2 TGFβ 疑問：ヘルパーT（Th）細胞サブセットの分化はどのように制御されているのか？ エピジェネティクスに着目して研究を開始 エピジェネティクスとは？ ゲノムDNAの塩基配列を変化させることなく、細胞内外の環境に応じてゲノム の高次構造を変化させ、転写を調節する仕組みのことです 病原体、ストレス 液性因子、ホルモン、栄養分 繊維芽細胞 P シグナル シグナル DNAメチル化・ヒストン修飾・non-coding RNA 人為的なエピジェネティック変化 ゲノムDNA高次構造の変化 (クロマチンリモデリング） Me Me Me Ac Me Ac Me Ac Me Me 転写ON Ub Ub Ub 転写OFF 多くの遺伝子の協調した発現調節と記憶 iPS細胞 朝顔の絞り模様 （エピジネティクス） DNAの塩基配列だけが表現系を決めるのではない エピジェネティクス ゲノムに書かれた遺伝子情報を変更することなく遺伝子発現を制御する現象の総 称であり、このような現象を研究する学問分野の名称としても用いられる。 「epi- 」: (Greek: over, above, on)、「-genetics」 ヌクレオソーム： ヒストン8量体の周囲を146塩基対の2本鎖DNAが右回りに1.75周巻き付く構造 ①DNAメチル化 ②ヒストンテール 化学修飾 ③non-coding RNA ゲノムの後天的 （翻訳後）修飾 （エピゲノム） T細胞機能制御におけるエピジェネティクスの重要性 抗原 （病原体） サイトカイン T細胞 細胞膜 細胞質 シグナル 核膜 核 DNAメチル化・ヒストン修飾を介した転写調節による 病原体排除のための新規機能獲得（Thサブセット分化など） M e M e Me Me Ub Ub Me Ub 転写 ON A c Me A c Me A c 転写OFF ゲノム高次構造の変化による機能維持（免疫記憶） エピジェネティクス エピジェネティクス研究 ポストゲノム ポストゲノム (2003~) (2003~) 1980 1990 1995 2000 2005 2010 癌におけるゲノム全体の低メチル化 癌抑制遺伝子プロモーターCpGメチル化 DNA脱メチル化酵素 HAT精製 Histone Histone code仮説 code仮説 miRNA Microarray ヒストンDNA脱メチル化酵素 Long non-coding RNA ChIP-chip 超高速シークエンサー 高精度質量分析装置 エピゲノム：ゲノムの後天的（翻訳後）修飾 ヒストンアセチル化 ヒストン脱アセチル化 Writer Ac Reader DNA脱メチル化 TET DNA 5-mC Me ヒストンテイル DNAメチル化 Eraser ヒストンメチル化 ヒストン脱メチル化 真核細胞の染色体の基本単位 （ヌクレオソーム）の構造 コアヒストン（ヒストン８量体）の構造 H3 H4 H2B H2A H4 二本鎖DNAがヒストン８量体の周囲を1.75回転巻き付いている。 ヒストンH1はこのDNA鎖を抑えるとともに、H1同士の会合によって クロマチンファイバー（ソレノイド）を形成するのにも関与している。 H3 ヒストンの化学的修飾 P ac ac ac ub1 P N-S G R G K Q G C K A R A K… H2A …K T E S H H K A K G K…-C 1 5 ac ac 9 13 119 120 P ac ac ub1 N-P E P A K S…K G S K K…K A… H2B …K A V T K Y T S S K…-C 5 12 14 15 20 120 meac me P me me me ac P P ac me ac ac me me ac P ac me N-A R T K…R K S T…K…R K…K…R K S…K…K…K… H3 2 3 4 P me 8 9 10 11 ac ac 14 17 18 ac 23 26 27 28 36 ac me 56 79 N-S G R G K G G K G L G K G G A K R H R K V… H4 1 ヒストン修飾 3 5 ヒストンアミノ酸残基 8 12 16 20 転写への影響 アセチル化リジン H3 (9, 14, 18, 27, 56), H4 (5, 8, 12, 16), H2A, H2B リン酸化セリン/スレオニン H3 (3, 10, 28), H2A, H2B メチル化アルギニン H3 (17, 26), H4 (3) メチル化リジン H3 (4, 36, 79) H3 (9, 27), H4 (20) ユビキチン化リジン H2B (120) H2A (119) 活性化 活性化 活性化 活性化 抑制化 活性化 抑制化 Reader蛋白のヒストン修飾認識ドメイン ヒストンH3のN末端の化学修飾と転写（ヒストンコード） ヒストンH3のN末端のアミノ酸配列 me ac me ac me P me me P P ac me ac ac me me ac P ac me N-A R T K…R K S T…K…R K…K…R K S…K…K…K… H3 2 3 4 8 9 10 11 14 17 18 ac：アセチル化 23 26 27 28 36 me：メチル化 56 79 P：リン酸化 H3K9、H3K27 アセチル化：転写活性化 (開いたクロマチン：転写 ON) H3K4 メチル化：転写記憶 (開いたクロマチンの維持：転写維持) H3K27 メチル化：転写抑制 (閉じたクロマチン：転写 OFF) エピジェネティクスと疾患 〜エピジェネティクな変化は疾患の発症にも関わっています〜 疾患発症の概念図 遺伝素因 遺伝病 相互作用 エピジェネティック制御が 関わっている疾患 免疫疾患・炎症性疾患 生活習慣病、ガン 統合失調症 など 環境因子 事故 エピジェネティクスと疾患 アレルギー、自己免疫疾患、メタボリックシンドローム、ガン、統合失調症などの 多因子性疾患の多くはエピジェネティックな遺伝子発現の変化によって発症すると 考えられています コップ＜水の量 コップの大きさ 遺伝素因 転写 異常 疾患発症 正常 転写 生理的な 反応 ゲノム高次構造の エピジェネティック 変化誘導 環境要因 入れる水の量 水の量＜コップ ヘルパーT（Th）細胞分化とエピジェネティクス 環境要因（抗原＋サイトカイン） 産生サイトカイン 転写因子 Gata3 Th2 IL-4, IL-5, IL-13 T-bet (Tbx21) Th1 IFNγ, IL-2, TNFα Rorγt (Rorc) Th17 IL-17, IL-22 Foxp3 iTreg IL-10, TGFβ 抗原（異物、病原体） IL-4/Stat6 IL-12 Naive 抗原と出会った ことのないT細胞 IL-6 TGFβ IL-2 TGFβ エピジェネティック変化 環境要因 （抗原、サイトカイン） エピジェネティック変化 多くの遺伝子の 協調的遺伝子発現変化 Th細胞分化 転写因子GATA3 (GATA binding protein 3）の構造と機 能 転写活性化部位 構造：C4 Zinc Finger型転写活性化因子 TA1 Zinc Finger TA2 N C ノックアウトマウスの解析から： 交感神経 T細胞 副腎 ノルアドレナリン産生不全 腎管誘導と 形成不全 分化異常 副甲状腺 形成不全・ 機能異常 毛嚢 GATA3 内耳 蝸牛異常 腎臓 毛根内鞘の 形成不全 脂肪細胞 エピジェネティック制御 分化抑制 HDR症候群：副甲状腺機能低下症、感音性難聴、腎形成不全を３主徴 Th2細胞分化のマスター転写因子Gata3は Th2サイトカイン遺伝子座にエピジェネティックな変化を誘導する Th2サイトカイン遺伝子座 IL-4 IL-13 KIF3A RAD50 IL-5 20 kbp Th2サイトカイン(IL-4, IL-5, IL-13)は協調した発現制御を受けている +GATA3 ナイーブ CD4 T クロマチン免疫沈降 （ChIP） レトロウイルスベクターで 遺伝子導入 IL-4 IL-5 IL-13 ナイーブ CD4 T Th2細胞 H3K4 H3K9 アセチル化 メチル化 H3K4 H3K9 メチル化 アセチル化 DNA Close Th2 細胞 1 1/3 1 1/3 DNA IL-4 IL-4 IL-13 IL-13 IL-5 IL-5 1 1/3 活性化型 ヒストン修飾 1 1/3 Open 疑問：Gata3はTh2サイトカイン遺伝子座の特定の領域に結合しているのだろうか？ クロマチン免疫沈降（ChIP）アッセイの原理 ゲノム上の特定部位のヒストン修飾や転写因子の結合を解析するのに有効 ホルムアルデヒドによる架橋 ゲノムDNAの 単離 DNAの断片化と クロマチンの可溶化 転写調節因子に対する特異抗体 修飾ヒストン特異的抗体 免疫沈降と 免疫沈降物の精製 脱架橋と DNAの精製 PCRによる検出 PCR or qPCR ゲノム上にシーケンスをマッピング 特定のクロマチン修飾因子・転写因子とRNAの 結合を解析する同様の方法をRIP（RNA免疫沈降） といいます クロマチン免疫沈降（ChIP）とChIPシーケンス（ChIP-Seq）の原理 ホルムアルデヒドによる架橋 ゲノムDNAの 単離 DNAの断片化と クロマチンの可溶化 転写調節因子に対する特異抗体 修飾ヒストン特異的抗体 免疫沈降と 免疫沈降物の精製 次世代シーケンサーによる 網羅的シーケンシング ゲノム上にシーケンスをマッピング Mardis, E.R. Nat. Methods 4, 613-614 (2007) 脱架橋と DNAの精製 ChIP-Seq解析によるH3K4me3レベルとGata3結合部位の網羅的同定 GATA3 エピジェネティック変化の誘導 IL-4 KIF3A IL-13 RAD50 IL-5 Tag （リード）数 H3K4メチル化 GATA3結合 Gata3結合が特定の遺伝子領域で検出できた！！ v IL-4 VA エンハンサー 10 Kb v IL-4 イントロン エンハンサー v vv v IL-13エンハンサー （CGRE） Th2 LCR （Locus control region） v v v v v IL-5プロモーター 疑問：エピジェネティクスの人為的な調節で、Th2細胞分化・アレルギーの制御は可能か？ 新規チオアミド化合物SH-2251はIL-5産生を選択的に抑制す る SH-2251（石原産業） S O2N F O N H Cl N CF3 F M.W. : 489.8 Effect of SH-2251 on cytokine productions from human peripheral lymphocytes and mouse splenocytes stimulated with anti-CD3 mAb (IC50 : µM) IL-2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IFNγ TNFα Human peripheral lymphocytes >6 >6 0.02 >6 NT >6 >6 >2 >2 0.08 NT >2 >2 >2 Mouse splenocytes チオアミド系化合物SH-2251はIL-5産生Th2細胞の分化を抑制する Th2-conditions αTCRβ, αCD28 αIFN-γ, IL-2, IL-4 SH-2251 ? 2 0 Naïve Th2 IL-2, IL-4 5 (Day) -/+ SH-2251 (100 nM) Naïve CD4 T cells Assay Intracellular staining 10 10 IL-5 10 10 Control 4 6.4 3 ELISA SH-2251 6.4 0.6 1.3 75.0 0 0 12.2 10 1 10 2 10 3 69.3 IL-4 10 10 10 300 80 180 10 150 40 90 0 0 0 28.8 4 IL-13 10 IL-13 1 10 10 IL-5 IL-4 2 (ng/ml) 10 4 0.4 48.1 3 68.4 1.0 2 Th2 Control 1 51.2 0 10 0 10 30.1 0.3 1 IFN-γ 10 2 10 3 10 4 0.5 Th2 SH-2251 SH-2251のTh1/Th17細胞分化に対する作用 SH-2251 SH-2251 ? ? Naïve Th1 Naïve Th17 Th17 Th1 Control 4 10 4.1 SH-2251 33.3 5.8 3 Control 4 SH-2251 10 40.3 3 6.8 22.8 2.6 22.1 46.0 29.3 10 10 2 10 2 1 IL-2 10 0 35.2 27.4 28.0 10 0 10 1 10 IFN-γ 2 10 3 10 4 10 25.9 IL-17A 10 1 10 0 10 18.7 51,7 0 10 1 10 IL-17F 2 10 3 10 4 10 SH-2251はll5遺伝子座の活性化ヒストン修飾誘導を抑制する 10 Kbp ChIP-seq Il4 Il13 Rad50 Il5 Kif3a Control H3K4me3 SH-2251 Control H3K27ac SH-2251 ChIP-qPCR Intensity (relative) 18 H3K4me3 H3K9ac 20 50 8 10 25 0 0 0 Il4p Il5p Il13p Il4p Th2 Control Il5p Il13p Th2 SH-2251 H3K27ac Il4p Il5p Il13p SH-2251はOVA誘発アレルギー性気道炎症の発症を抑制する Normal mice Asthmatic mice SH-2251 (10 mg/kg): oral administration from day 0 to day 11 0 8 10 BALB/c OVA Imm. Infiltrated cells in BALF OVA Challenge 12 (Day) •BALF •Lung Lung histrogy Immun. Cell number (x105) 12 Vehicle Vehicle SH-2251 No immunization ** H&E ** 6 PAS 0 Eos. Neu. Lym. Mac. tota l SH-2251 No immun. Transcriptional repressor, Gfi1 and Gfi1b Tarik Möröy et al. Blood 2015;126:2561-2569 SH-2251は転写抑制因子Gfi1の発現調節を介してIL-5産生を抑制する Th2-conditions -/+ SH-2251 (100 nM ) 5 (Day) 0 Naïve CD4 T cells Gfi1 mRNA Naïve Transduction CD4 T cells of Gfi1 qRT-PCR W.B. IL-4 4 1 t 25 n 2 o C SH IL-5 IL-13 8 8 4 4 0 0 (ng/ml) SH -2 25 l nt ro Gfi1 α-Tubulin l ro Stim. aTCRb 16 hr 1 70 2 0 5 (Day) ELISA Gfi1 protein Co Gfi1 mRNA (relative) Th2-conditions -/+ SH-2251 (100 nM ) 0 2 35 0 Control -Mock SH2251Mock SH2251Gfi1 SH-2251はGfi1遺伝子座のヒストンH3K27アセチル化を抑制す る Gfi1 ChIP-seq a Primers 2 kbp bc d Control H3K4me3 H3K27ac SH-2251 Control SH-2251 ChIP-qPCR H3K4me3 H3K27ac 40 Intensity (relative) Intensity (relative) 40 20 0 20 Th2 Control Th2 SH-2251 0 a b c d a b c d T細胞特異的Gfi1欠損マウスではOVA誘発アレルギー性気道炎症が減弱する BALF中の細胞組成 0 8 OVA immunization (i.p.) 9 10 40 11 days OVA challenge (i.n.) BAL fluid Lung histology KO: Gfi1flox/flox x CD4-Cre Tg Cell number (x103) WT KO ** WT (Immunization) KO (Immunization) WT (No immunization) KO (No immunization) ** 20 * 0 Eos. 細気管支周囲への炎症細胞浸潤 (H&E) Immunization Lym. Mac. Total 粘液過剰産生 (PAS) Immunization No immunization WT WT KO KO 200 µm Neu. No immunization 200 µm SH-2251によるIL-5産生細胞分化の選択的抑（まとめ） Normal Th2 cells H3K27ac ON Gfi1 Gfi1 SH-2251-treated Th2 cells OFF H3K27ac Gfi1 Gfi1 SH-2251 Shinnakasu R., et.al. J Biol. Chem. 2008 active histone marks ON Il5 Chromatin remodeling active histone marks OFF Il5 Chromatin remodeling 今後はSH-2251の直接の標的分子の同定が必要 Gfi1 as a regulator of p53 and a therapeutic target for ALL SH-2251 Khandanpour et al. Oncotarget 4: 374-375, 2013 SH-2251の直接の標的分子は？ アフィニティ精製によるSH-2251結合タンパク質の同定 （兵庫医療大学創薬化学研究室との共同研究） どうすればエピジェネティクスを制御できるのか？ エピゲノム関連酵素の基質や補因子は代謝産物である エピゲノム制御酵素 基質/補因子 DNA/ヒストンメチル基転移酵素 S-adenosylmethionine (SAM) ヒストンアセチル化酵素 AcetylCoA (AcCoA) DNA/ヒストン脱メチル化酵素 α-ketoglutarate (α-KG) Flavin adenine dinucleotide (FAD) ヒストン脱アセチル化酵素 Nicotineamide adenine dinucleotide (NAD+) エピゲノム関連酵素の基質や補因子は代謝産物である エピゲノム制御酵素 基質/補因子 DNA/ヒストンメチル基転移酵素 S-adenosylmethionine (SAM) ヒストンアセチル化酵素 AcetylCoA (AcCoA) DNA/ヒストン脱メチル化酵素 α-ketoglutarate (α-KG) Flavin adenine dinucleotide (FAD) ヒストン脱アセチル化酵素 Nicotineamide adenine dinucleotide (NAD+) A diagram illustrating the common catalytic reaction of Fe2+/2-oxoglutarate (α-KG)-dependent dioxygenases KDM2-7 (histone demethylases) TET1-3 (DNA demethylases) PHD1-3 (Proline hydroxylase) etc… Substrate Substrate Fe2+ + α-KG O2 Fe3+/4+ Succinate Fumarate R-2HG Co2+/Ni2+ NO + Succinate CO2 OH グルコース／グルタミン代謝とTCA回路 Glucose Extracellular Cytoplasm Glucose-6-P Pentose phosphate pathway Lipids Lactate Pyruvate Malate Malate OAA Acetyl-CoA Citrate Pyruvate Acetyl-CoA OAA Citrate Malate TCA cycle Fumalate Succinate Glutamate Glutamine α-KG Mitochondria Extracellular Glutamine 増殖が活発な細胞では嫌気的解糖とグルタミン代謝が亢進する Glucose Extracellular Cytoplasm Glucose-6-P Warburg effect （嫌気的解糖） Pentose phosphate pathway Lipids Lactate Pyruvate Malate Malate OAA Acetyl-CoA Citrate Pyruvate Acetyl-CoA OAA Glutaminolysis （グルタミン代謝） Citrate Malate TCA cycle Fumalate Succinate Glutamate Glutamine α-KG Mitochondria Extracellular Glutamine Th2細胞分化はグルタミン依存的に誘導される anti-TCR/anti-CD28 anti-IFN-γ/IL-2/IL-4 0 IL-2/IL-4 5 days 2 + L-Gln Intracellular staining: stim. for 8 h ELISA: stim. for 16 h Gln Gln 104 0.7 15.6 30 (ng/ml) 102 IL-4 α-KG ** 0.4 103 Glu dGln: 0.05 mM L-Gln IL-4 dGln Ctrl 43.5 Ctrl: 3 mM L-Gln assay 15 IL-5 20 ** 10 101 54.5 100 100 101 1.3 102 82.0 2.0 0 103 104 Ctrl dGln 0 IL-13 104 Lipid synthesis 3.4 3.0 0.4 20 0.1 ** IL-2 30 ** (ng/ml) 103 102 IL-5 TCA cycle Ctrl dGln IFN-γ 101 11.2 82.4 100 100 101 IL-13 102 103 104 97.6 10 15 1.9 0 Ctrl dGln 0 Ctrl dGln Th2細胞分化はグルタミン阻害剤で抑制される anti-TCR/anti-CD28 anti-IFN-γ/IL-2/IL-4 0 Gln IL-2/IL-4 5 days 2 L-Don (1 µM) Intracellular staining: stim. for 8 h assay ELISA: stim. for 16 h Gln L-Don Gls 104 Glul 0.8 11.4 0.5 2.5 82.6 5.5 2.9 0.6 0.5 12.2 96.8 2.1 IL-4 102 α-KG TCA cycle 42.1 103 Glu Glud L-Don Ctrl 101 54.6 100 100 101 102 103 104 IFN-γ 104 Lipid synthesis 3.2 103 L-Don: 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine (1 µM) IL-5 102 101 81.7 100 100 101 IL-13 102 103 104 Th2細胞分化はα-KG依存的に誘導される Gln anti-TCR/anti-CD28 anti-IFN-γ/IL-2/IL-4 0 2 IL-2/IL-4 3 5 days Intracellular staining Cell division Gln 104 Glu 31.0 dGln+ DM-α-KG dGln Ctrl 20.1 17.1 0.9 39.1 12.1 7.2 82.0 0.7 82.0 3.9 103 IL-4 α-KG 102 101 54.5 100 100 101 102 103 104 IL-13 Th2 cell differentiation 2 5 6 3 Events 4 101 102 2 4 4 100 3 103 104 Dye eFluor 670 1 1 Th17細胞分化はグルタミン依存的に誘導される In vitro Th differentiation (from naïve CD4 T cells) Th17 conditions Th1 conditions IL-2 Gln 104 dGln Ctrl 20.0 1.5 104 15.6 50.4 103 103 102 102 101 51.3 27.2 100 100 101 102 103 20.2 21.5 104 IL-17A Gln dGln Ctrl 21.8 25.0 2.0 4.9 11.8 80.1 13.0 101 41.4 100 100 101 102 103 104 IL-17F IFN-γ Glu iTreg conditions α-KG 104 dGln Ctrl 2.7 36.7 3.2 38.1 103 102 Lipid synthesis Helios TCA cycle Ctrl: 3 mM L-Gln 101 51.8 8.8 100 100 101 102 8.4 50.3 dGln: 0.05 mM L-Gln 103 104 Foxp3 iTreg分化はグルタミンに依存的しない グルタミン代謝とTh細胞分化の関係 Th1 Th2 Th17 L-Gln Naive X（代謝産物） 促進 抑制 iTreg 細胞内エネルギー代謝解析は免疫創薬研究に有用!! ヘルパーT（Th）細胞分化調節による炎症性御のための新規戦略 私たちが提唱する考え 従来の考え 治療標的 環境要因 （抗原、サイトカイン） シグナル シグナル マスター転写因子 代謝リプログラミング マスター転写因子 エピジェネティック変化 多くの遺伝子の 協調的な発現変動 Th細胞分化
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