慢性炎症 炎症の慢性化機構の解明と 制御に向けた 基盤技術の創出 【研究開発目標】 炎症の慢性化機構の解明に基づく、 がん・動脈硬化性疾患・自己免疫疾患等の 予防・診断・治療等の医療基盤技術の創出 研究開発総括(PS) 宮坂 昌之 大阪大学未来戦略機構 特任教授/フィンランドアカデミー FiDiPro 教授 【アドバイザー】 ■稲垣 暢也 京都大学大学院医学研究科 教授 ■今村 健志 愛媛大学大学院医学系研究科 教授 本研究領域では、炎症が慢性化する機構を明らかにし、慢性炎症を早 ■植松 智 期に検出し、制御し、消退させ、修復する基盤技術の創出を目的とします。 東京大学医科学研究所 特任教授 具体的には、(1)炎症制御の破綻機構を明らかにすることにより、炎症 ■大杉 義征 の慢性化を誘導、維持する因子を同定する、(2)炎症の慢性化によりど 元中外製薬株式会社 顧問/元一橋大学イノ ベーション研究センター 特任教授 のようにして特定の疾患(がん、神経変性疾患、動脈硬化性疾患などを ■高 昌星 信州大学医学部 教授 ■髙津 聖志 含む)が発症するのか、その機序を明らかにし、制御する基盤技術を創 出する、(3)炎症の慢性化の早期発見および定量的な評価を可能にする 基盤技術を創出する、などを目指した研究を対象とします。なかでも、 富山県薬事研究所 所長 従来の基礎のみ、あるいは臨床のみの研究ではなく、十分なエビデンス ■高柳 広 に基づいた知見を高次炎症調節機構の理解にまで昇華させ、新たな先制 東京大学大学院医学系研究科 教授 医療基盤技術の開発につなげられるような視点をもつ研究を重視しま ■瀧原 圭子 す。 大阪大学 保健センター長 ■村上 正晃 北海道大学遺伝子病制御研究所・大学院医学研 究科 教授 ■横溝 岳彦 順天堂大学大学院医学研究科 教授 ■吉村 昭彦 慶應義塾大学医学部 教授 35 慢性 炎 症 平成 22年度採 択 平成 22年度採 択 RNA 階層における 次世代の 制御機構の解明 慢性炎症マクロファージの 炎症の時間軸 ●淺原 弘嗣 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 教授 慢性炎症は、私たちの健康を脅かす多くの病気に 関わりますが、そのメカニズムは未だよくわかって いません。本研究では、代表的な慢性炎症の一つであ る関節リウマチをモデルに、マイクロ RNA というタ ンパクにならずに役割を果たす新しい分子群に注目 し、新規の高速 RNA 解析装置の開発や次世代シーク エンサーの導入を通して、今まで不明であった RNA レベルでの炎症の終息もしくは遷延化機構を明らか にします。これによって、関節リウマチをはじめと した炎症疾患治療および診断に貢献することを目指 します。 生体イメージングによる 機能的解明 ●石井 優 大阪大学大学院医学系研究科 教授 メタボリック症候群やがんなどの成人病は、慢性 的な炎症によって引き起こされることが最近明らか になっています。本研究では近年の科学技術の進歩に より可能となった、体の中を生きたままで観察する 「生体イメージング」の技術をさらに発展させて、細 胞の質的変化を追跡したり、光を使って単一の細胞 機能を操作する「次世代の生体イメージング法」を 開発します。さらにこれを用いて、炎症で重要な役 割を果たすマクロファージがどのように病気の発症 に関与するのかを統合的かつ実体的に解明し、成人 病に対する画期的な治療法の開発を目指します。 平成 22年度採 択 脳内免疫担当細胞 炎症性腸疾患の 主軸とする 解明と治療戦略の ミクログリアを 慢性難治性疼痛 発症メカニズムの解明 ●井上 和秀 九州大学大学院薬学研究院 教授 世の中には痛みの原因や炎症が消失しても持続慢 性化する難治性疼痛があります。神経障害、糖尿病、 抗がん剤、がん細胞の浸潤などにより生じ、既存の 鎮痛薬が効きにくく、苦しむ患者が世界で 2,000 万 人以上もいます。私たちはこれまでに、脳内免疫担 当細胞ミクログリアがその発症に極めて重要な役割 を担うことを発見していました。本研究では、難治 性疼痛の発症・維持・慢性化メカニズムを、ミクロ グリアと免疫・炎症との関係から解明し、優れた治 療薬の創製に寄与することを目指します。 36 平成 22年度採 択 慢性化制御機構の 基盤構築 ●清野 宏 東京大学医科学研究所 教授 健常人の腸管では、腸内共生細菌と粘膜免疫担当 細胞群が巧妙かつ洗練された恒常性維持機構を構築 しています。一方、このシステムが破綻すると、クロー ン病や潰瘍性大腸炎といった難治性の慢性炎症性腸 疾患の発症に繋がります。本研究では、腸管組織内 共生細菌、上皮細胞糖鎖、腸管粘膜自然免疫細胞を ターゲットとし、腸管の恒常性維持および破綻のメ カニズムを解明する事により、慢性炎症性腸疾患の 新規治療・予防・診断法の開発を目指します。 平成 22年度採 択 平成 22年度採 択 炎症の慢性化における プロスタグランジンを 前駆細胞ニッチの 炎症慢性化機構の 造血幹細胞・ 役割とその制御 ●長澤 丘司 大阪大学大学院生命機能研究科 教授 引き金とする 解明 ●成宮 周 京都大学大学院医学研究科 特任教授 従来の慢性炎症の研究では、炎症局所での病変が プロスタグランジンは、急性炎症の痛みや腫れ、 注目されてきましたが、慢性炎症の主役となる免疫 発熱などを起こす物質です。最近の私たちの研究に 担当細胞の産生と動員を調節する造血ニッチと呼ば より、この物質が、免疫病やアレルギー、肺線維症、 れる司令塔の役割を理解することも大変重要です。造 脳動脈瘤など慢性炎症関連疾患にも関わっているこ 血ニッチの実体は長年不明でしたが、私たちはケモ とが明らかになってきました。本研究では、プロス カイン CXCL12 を高発現する突起を持った CAR 細 タグランジンによる遺伝子発現制御を介した炎症慢 胞が造血ニッチであることを発見しました。そこで、 性化機構を明らかにし、炎症により促進されるがん、 慢性炎症における CAR 細胞の働きを解明することに 代謝病、精神疾患への関与を検討します。また、こ より、新しい視点からその病態の理解を大きく進め、 の過程に関わる分子群の構造解析を行い、炎症の慢 ニッチを標的とした新しい治療法の樹立につなげる 性化を制御する薬物の開発基盤の構築を目指します。 研究を提案します。 平成 22年度採 択 平成 23年度採 択 慢性炎症に伴う 老化関連疾患に 細胞基盤 病態生理学的意義の 臓器線維化の分子・ ●松島 綱治 東京大学大学院医学系研究科 教授 慢性炎症に伴う臓器の線維化は、重篤な機能障害 をもたらします。本研究では、線維化の中心細胞で ある筋線維芽細胞の起源を検証し、その分化・動員 経路をケモカインやその他の液性因子などを中心に 解析します。また、臓器線維化に伴うエピゲノム変 化に基づく遺伝子発現制御を明らかにします。さら に、これらの情報に基づき、マウス線維症モデルで の治療実験ならびに臨床での検証を行い、ヒト線維 化疾患の予防・治療への応用を目指します。 おける慢性炎症の 解明 ●赤澤 宏 東京大学大学院医学系研究科 講師 老化に伴っておこる慢性炎症が、心不全・糖尿病・ 動脈硬化など、加齢により増加する疾患の発症と関 連することがわかってきましたが、その機序につい てはよくわかっていません。私たちは、炎症分子で ある補体 (C1q) が加齢により増加し、心不全や糖 尿病の発症に関与することを発見しました。そこで 本研究において、C1q が増加する機序とその増加が 疾患を発症させる機序を明らかにすることによって、 慢性炎症による老化関連疾患の新しい治療法の開発 を目指します。 37 慢性 炎 症 平成 23年度採 択 平成 23年度採 択 気道炎症の 慢性炎症による 病態制御治療戦略の 構造基盤 慢性化機構の解明と 基盤構築 ●中山 俊憲 疾患発症機構の ●濡木 理 東京大学大学院理学系研究科 教授 千葉大学大学院医学研究院 教授 本来個体の生命維持に必須な生理反応が過剰に起こ 成人の気管支喘息や慢性アレルギー性鼻炎は難治 性で、現在のところ有効な治療法はありません。こ れらの慢性炎症疾患ではアレルゲンなどに対する免 疫記憶が成立し、異なったサイトカインを産生する ヘルパー T(Th)細胞分画(Th1/Th2/Th17 等) が記憶 Th 細胞となり病態形成に関与すると考えられ ています。そこで、これらの記憶 Th 細胞分画のサイ トカイン産生制御機構に着目した解析を行うことで 気道炎症の慢性化のメカニズムを解明し治療戦略の 基盤構築を目指します。 る、あるいはウイルスや細菌などによりこの生理反応が 撹乱されることで、慢性的に炎症が惹起され、最終的に 癌や糖尿病、動脈硬化など様々な生活習慣病が引き起 こされると考えられています。本研究では、① GPCR を介して慢性炎症を惹起する脂質メディエーター産生 酵素、② Toll 様受容体と、細胞内で本受容体の下流で 自然免疫に働くシグナル伝達タンパク質、③核内にお いて細胞内シグナルを末梢で制御する転写調節因子タ ンパク質、を中心に、タンパク質(複合体)の立体構 造を X 線結晶構造解析により解明し、立体構造から提 唱される作業仮説を検証するため機能解析を行うこと で、慢性炎症のメカニズムを原子分解能レベルで解明 します。 平成 23年度採 択 臓器特異的 稀少遺伝性炎症疾患の 病態解明による 基づく炎症制御法の 自己免疫疾患の 慢性炎症制御法の開発 ●松本 満 徳島大学疾患酵素学研究センター 教授 原因遺伝子同定に 開発 ●安友 康二 徳島大学大学院医歯薬学研究部 教授 私たちの身体には、外敵(非自己)の侵入から身 本研究では、慢性炎症疾患の家系例のゲノム解析 (自己)を守る手段として免疫システムが備わってい から、炎症応答の進展に決定的な役割を持つ遺伝子 ます。ところが、何らかの原因により免疫システム 変異を同定し、その遺伝子機能を明らかにすること が自分自身の身体に攻撃をしかけるようになり、自 を目的としています。本研究の成功は、これまで知 己免疫疾患と呼ばれる難治性の慢性炎症が発生しま られていなかった炎症応答の進展機構を明らかにで す。本研究では、免疫システムが「自己」と「非自己」 きる可能性があると同時に、慢性炎症性疾患に対す を見分ける能力を獲得する際にはたらく AIRE 遺伝 る画期的な分子標的治療法の開発に大きく貢献でき 子を研究対象に選び、自己免疫疾患において、持続 ると考えられます。 的かつ過大な炎症が発生するメカニズムを探ります。 それによって、原因に基づく新たな治療法の開発を 目指します。 38 平成 23年度採 択 平成 23年度採 択 平成 24 年度採 択 環境応答破綻が 消化器がんの発生・ 慢性化機構と 慢性炎症の誘導と もたらす炎症の 治療戦略 ●山本 雅之 東北大学大学院医学系研究科 教授 進展過程における 役割の解明 ●大島 正伸 金沢大学がん進展制御研究所 教授 私たちの生活環境には、化学物質、紫外線、病原 多くのがん組織は炎症反応を伴っていますが、そ 微生物、食餌性毒物など様々なストレス要因が存在 の誘導機序や役割については明らかになっていませ します。これら環境ストレスに対する防御の破綻が ん。本研究では、炎症をともなうがんを発生するマ 種々の病態を誘発することも明らかになってきまし ウスモデルおよび臨床検体を用いた研究により、発 た。本研究では、環境応答機構の破綻が慢性炎症病態 がんの初期および悪性化進展過程で、炎症反応が誘 を誘発するメカニズムの解明に挑みます。また、炎 導されて遷延化するメカニズムを明らかにし、炎症 症の治療戦略として、ストレス応答系の修復・正常 反応ががん細胞の増殖や浸潤を促進する分子機序を 化の有用性を検討します。本研究の成果は、環境要 解明することを目指しています。研究の成果は、慢 因と慢性炎症病態との関係の理解を進め、難治性慢 性炎症の制御による発がん・悪性化の制御につなが 性疾患の効率的な治療技術の確立をもたらすものと ることが期待されます。 期待されます。 平成 24 年度採 択 平成 24 年度採 択 慢性炎症における 制御性T細胞による 病的意義の解明と 開発 ガイダンス因子の その制御 ●熊ノ郷 淳 大阪大学大学院医学系研究科 教授 セマフォリンは当初神経ガイダンス因子として発 見された分子群ですが、現在では神経変性疾患、骨 代謝疾患、免疫疾患、網膜色素変成症、がんなどの「病 気の鍵分子」 であることが示されています。私たちは、 これまで免疫反応に関わるセマフォリンの存在を世 界に先駆け明らかにしてきました。本研究では、慢 性炎症におけるセマフォリンの関与を解明し、 「ガイ ダンス因子による慢性炎症制御」という新たな治療 慢性炎症制御技術の ●坂口 志文 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 特任教授 制御性T細胞は、ほとんどの免疫応答の抑制的制 御に関与するリンパ球です。制御性T細胞を標的と して、自己免疫病などの慢性炎症、臓器移植におけ る慢性拒絶をいかに抑制するか、あるいは腫瘍免疫 のようにがん抗原に対する免疫応答をいかに引き起 こすかについて研究します。本研究の成果は、新し い免疫応答制御法の開発、さらには次世代の免疫抑 制剤、免疫賦活剤の開発につながるものと期待され ます。 戦略に基づいた疾患制御の開発につながる成果を目 指します。 39 慢性 炎 症 平成 24 年度採 択 自然免疫における 転写後調節を介した 慢性炎症抑制 メカニズムの解析 ●竹内 理 京都大学ウイルス研究所 教授 マクロファージや樹状細胞などにより担われる自 然免疫は、感染に対する初期応答に重要であり、そ の活性化と抑制機構がバランス良く調節されていま す。しかし、自然免疫活性化が長引くと、慢性炎症 性疾患の発症につながります。本研究では、自然免 疫細胞の活性化調節メカニズムを、転写の観点だけ でなく、私たちの同定したRNA分解酵素を足がか りに転写後制御の観点から再定義して、新規炎症制 御法開発につなげていくことを目指します。 40
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