Diapositiva 1

Dualer Wirkmechanismus als neue Therapieoption
Die Bedeutung von Glutamat beim IPS
• Beteiligung nicht dopaminerger Neurotransmittersysteme an
neurodegenerativen Krankheitsprozessen (Acetylcholin,
Noradrenalin, Serotonin, Glutamat, Adenosin, u.a.)
• Beteiligung von Glutamat, Adenosin und Serotonin an Kontrolle
motorischer Symptome; Vermittlung motorischer Komplikationen
nach langfristiger Levodopa-Gabe
Fox S.H., Drugs 2013
Chemische Struktur und Formulierung
• Monoaminoamid
• Neue chemische Entität mit dualem
Wirkmechanismus
Safinamid
• Darreichungsform: Tablette zur einmal
täglichen oralen Einnahme in einer der
beiden folgenden Dosierungen:
– 50 mg
– 100 mg
• Wasserlöslich
Caccia C. et al., Neurology 2006, 67
Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von
motorischen Parkinson-Symptomen
Safinamid reguliert verschiedene
pharmakologische Systeme:
Glutamaterge
Nervenendigung
SAFINAMID
• Dopaminerge Wirkorte
Na+ Kanäle
- Monoaminooxidase B (MAO-B)
•
Ca++ Kanäle
Nicht dopaminerge Wirkorte
- Natriumkanäle
- Kalziumkanäle
MAO B
Dopaminerge
Nervenendigung
- Glutamatfreisetzung
SAFINAMID
GABAerge MSN
MSN = „Medium Spiny“ Neurone
Safinamid ist eine einzigartige Option für die Modulation
dopaminerger und nicht dopaminerger Systeme bei der
Parkinson-Krankheit.
Caccia C. et al., Neurology 2006, 67
Safinamid: Wirkmechanismus
• Dopaminerge Mechanismen
Safinamid ist ein MAO-B-Inhibitor mit
einzigartigen Eigenschaften:
• Reversibel - MAO-B-Hemmung
ausschließlich pharmakodynamisch,
keine strukturellen Veränderungen am
MAO-B-Molekül
• Hoch spezifisch – 1.000-fach höhere
Affinität für MAO-B als für die Isoform
MAO-A
• Potent (im nanomolaren Bereich)
- vollständige Hemmung der
thrombozytären MAO-B ohne
Beeinträchtigung der MAO-A
Nicht dopaminerge
Neurotransmitterysteme
- Reduzierung der glutamatergen
Überaktivität durch Hemmung der
abnormen Glutamatfreisetzung
- Anwendungsabhängige („use dependent“)
Blockade von Natriumkanälen, starke
inhibitorische Wirkung unter pathologischen
Bedingungen, Funktionserhalt bei Ionenkanälen unter physiologischen
Bedingungen.
- Reduzierung der neuronalen Erregbarkeit
durch Kalziumkanal-Modulation
Safinamid erhöht die dopaminerge
Stimulation
Caccia C. et al., Neurology 2006, 67
Steady-State Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik im SteadyState ist dosisabhängig mit
geringer interindividueller
Variabilität
Safinamid: Dosisabhängige
Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf bei
gesunden freiwilligen Probanden
Die Zeit bis zum Erreichen
maximaler Plasmaspiegel
beträgt etwa 2,5 Stunden
Die Plasmahalbwertszeit beträgt
etwa 24 Stunden, was eine
einmal tägliche Dosierung
morgens ermöglicht
Marzo A, et al. Pharmacol Res. 2004;50(1):77-85.
Resorption und Verteilung
Zeitprofil der Plasmakonzentration von Safinamid
900 µg/kg bei gesunden männlichen Probanden im
Nüchternzustand und nach einer fettreichen Mahlzeit 1
Resorption1,2
• Schnelle und vollständige Resorption
• Hohe orale Bioverfügbarkeit (95%)
• Keine relevanten Wechselwirkungen
mit Nahrungsmitteln
Fettreiches Frühstück
Nüchtern
Verteilung
• Das orale Verteilungsvolumen von
Safinamid beträgt etwa 165 l
– Das bedeutet eine gleichmäßige
Verteilung der Substanz innerhalb
der Organe und des Gewebes
1. Marzo A, et al. Pharmacol Res 2004;50(1):77-85; 2. Seithel-Keuth A, et al. Clin Pharmacol
Drug Dev. 2013;2(1):79-89; 3. Leuratti C, et al. Pharmacology. 2013;92(3-4):207-216
Metabolisierung und Ausscheidung
Metabolisierung von Safinamid
Metabolisierung
• Die Metabolite sind inaktiv und gut charakterisiert1
• Biotransformation durch Dealkylierung; intermediäre
Schritte umfassen alpha-Oxidation durch MAO oder
Deamination durch zytosolische Amidasen1
• Geringe Beteiligung von Zytochrom (CY)P3A4, was
auf ein niedriges Risiko für Arzneimittelinteraktionen
hinweist2
Ausscheidung
• Eine extensive Biotransformation führt zu einer
geringen Ausscheidung der unveränderten
Substanz (ca. 2% in den Faeces und 7% im Urin)3
1. Leuratti C, et al. Pharmacology. 2013;92(3-4):207-216; 2. Krösser S, et al. Biopharm Drug Dispos.
2012;33(9):550-559; 3. Onofrj M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(7):1115-1125.
Arzneimittelinteraktionen
Geringe Hinweise auf CYP450-Interaktionen
• Die sog. „Cocktail“-Studie (Koffein und Midazolam beim Menschen) ergab keine klinisch
relevanten Effekte (Induktion oder Inhibition) auf Substrate des Isoenzyms CYP1A21
• Keine Effekte auf den Stoffwechsel von Safinamid durch Ketoconazol2
• CYP3A4 spielt nur eine untergeordnete Rolle bei der Biotransformation von Safinamid2
• Keine relevanten Interaktionen mit CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYD2E1 und CYP3A4 3
Studiendaten belegen, dass es keine Wechselwirkungen zwischen Safinamid
und L-Dopa gibt1
• Weder Safinamid noch seine Metabolite haben eine Wirkung auf den Aufbau von Dopamin
über die L-Dopa-Decarboxylase
1. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014;
2. Krösser S, et al. Biopharm Drug Dispos. 2012;33(9):550-559; 3. Marzo A, et al. Pharmacol Res. 2004;50(1):77-85.
Renale und hepatische Effekte
Safinamid wird nur zu einem geringen Anteil mit dem Urin ausgeschieden.1
Daher haben milde und moderate Störungen der Nierenfunktion nur
minimalen Einfluss auf die Clearance von Safinamid.
• Bei Patienten mit milden oder moderaten Nierenfunktionsstörungen sind keine
Dosisanpassungen erforderlich.
Bei Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) kann
Safinamid die Exposition um ~80% erhöhen2
• Patienten mit moderaten Einschränkungen der Leberfunktion benötigten eine niedrigere
Dosierung (50 mg/Tag)
• Eine regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht erforderlich
1. Onofrj M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(7):1115-1125;
2. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.
Keine relevanten Potenzierungseffekte für Tyramin
Keine Restriktionen bei tyraminhaltigen Nahrungsmitteln erforderlich:
• Safinamid hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf den Tyraminabbau 1-3
• 100 mg/Tag Safinamid verstärkt die Kreislaufwirkungen von oralem Tyramin
vs. Placebo um das 1,6-Fache. Eine supratherapeutische Dosis von 350
mg/Tag führte zu einer 1,8-fachen Potenzierung3
• Geringere Potenzierungseffekte als Selegilin 10 mg/Tag (2,2-fach) und Phenelzin
30 mg/Tag (6-fach)
• Keine Hinweise auf klinisch relevante postprandiale Blutdruckveränderungen
nach Verzehr tyraminhaltiger Nahrung unter Langzeittherapie mit Safinamid 4
1. Cattaneo C, et al. Clin Neuropharmacol. 2003;26(4):213-217; 2. Di Stefano AF, Rusca A. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2011;384(6):505515; 3. Marquet A, et al. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):450-457; 4. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.
Kardiale Sicherheit:
Keine Verlängerung des QT-Intervalls
QTcF-Werte unter Safinamid gegenüber
Placebo im Verlauf von 24 Stunden
Safinamid hat keinen Einfluss auf
das QT-Intervall
In therapeutischen (100 mg/Tag)
und supratherapeutischen (350
mg/Tag) Dosierungen kann
Safinamid zu einer geringen
dosisabhängigen Verkürzung des
QT-Intervals führen (~5 ms)
• Dieser Effekt hat keine klinische Relevanz
14
10
6
QTcF [ms]
• Geringes Risiko für ein substanzbedingtes
Torsades-de-pointes-Syndrome und somit
günstiges kardiales Sicherheitsprofil
18
2
-2
-6
-10
-14
-18
Tag 6: Predose
1h
2h
3h
4h
5h
6h
8h
10h
12h
24h
Zeitpunkt
100 mg Safinamid vs Placebo
350 mg Safinamid vs Placebo
400 mg Moxifloxacin vs Placebo
Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.
Safinamid: klinisches Studienprogramm
L-Dopa
Add-on
1218 Patienten
DB Extension
Studie NW 018
Studie 27919 (549 Patienten)
SETTLE
Studie NW 009 (172 Patienten)
Studie NW 015 (269 Patienten)
Dopaminagonist
Add-on
1120 Patienten
DB Extension
Studie NW 017
Studie 27918 (679 Patienten)
MOTION
DB Extension
Studie 27938
Offene Studie mit ~1250 Patienten
Studie NW 016 (669 Patienten)
Studie 016: Vollpublikation
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016
Studie 018
Primärer Endpunkt
ON
ON-Zeit
Primärer Endpunkt
Dyskinesia Rating Scale (DRS)
197
197
Screening (10 Tage)
Behandlung mit
L-Dopa
222
Placebo
Placebo
L-Dopa
Stabilisations
phase
(4 Wochen)
223
Safinamid 50 mg/d
224
Safinamid 100 mg/d
6 Monate
669 Patienten
175
201
189
196
180
142
Placebo
Safinamid 50 mg/d
148
150
Safinamid 100 mg/d
Offene Verlängerungsphase
Studie 016: Design
(doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)
18 Monate
544 Patienten
Optimierung der LevodopaDosierung;
Fortsetzung der anderen
Parkinson-Medikationen
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016:
Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien
• Männliche und weibliche Patienten
• Alter: 30 bis 80 Jahre
• Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium
• Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika
• 52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7)
• Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit ≥ 3 Jahren
• Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen
• Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF)
• Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
(mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit)
Placebo
Safinamid 50 mg
Safinamid 100 mg
Gesamt-On-Zeit pro Tag (Mittelwert ± SE)
11.5
11.0
11.0
10.6
10.5
10.4
10.3
9.5
9.4
9.3
9.9
9.6
9.0
8.5
Safinamid
50 mg
Safinamid
100 mg
LS Mittelwert (LS = Least
Square)
1,23
1,28
LS Differenz vs. Placebo
0,51
0,55
95% CI der LS Differenz
( 0,07, 0,94)
( 0,12, 0,99)
0,0223
0,0130
p-Wert (vs. Placebo)
8.0
Baseline
10.3
10.2
9.6
9.5
10.9
10.6
10.1
10.0
11.0
10.8
10.7
Wk 4
Wk 8
Wk 12
Wk 18
Wk 24/EOS *
*ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesie
* EOS = End of Study (Studienende)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
(mittlere Veränderung der täglichen OFF-Zeit)
Placebo
Gesamt-OFF-Zeit (Mittelwert ± SE)
5.5
5.0
5.2
Safinamid 50 mg
Safinamid 100 mg
5.3
4.9
5.2
4.9
4.3
4.5
4.9
4.6
4.2
4.0
3.8
4.3
4.0
4.5
4.0
4.0
3.5
3.9
3.9
3.7
3.0
2.5
2.0
Baseline
Wk 4
LS Mittelwert
LS Differenz vs. Placebo
95% CI der LS Differenz
p-Wert (vs. Placebo)
Wk 8
Wk 12
Safinamid 50 mg
-1,3
-0,6
( -0,9, -0,2)
0,0043
Wk 18
Wk 24/EOS *
Safinamid 100 mg
-1,3
-0,6
( -1,0, -0,.2)
0,0034
* EOS = End of Study (Studienende)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
(mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts)
UPDRS-III-Wert (Mittelwert ± SE)
Placebo
30.0
28.7
27.3
27.0
28.3
25.4
24.6
23.5
24.0
22.1
23.3
21.0
21.9
Safinamid 50 mg
24.0
Safinamid 100 mg
23.3
23.8
20.7
21.1
21.3
21.3
21.1
Wk 12
Wk 18
Wk 24/EOS *
21.3
18.0
15.0
12.0
Baseline
Wk 4
LS Mittelwert
LS Differenz vs. Placebo
95% CI der LS Differenz
p-Wert (vs. Placebo)
Wk 8
Safinamid 50 mg
-6,1
-1,8
( -3,3, -0,4)
0,0138
Safinamid 100 mg
-6,9
-2,6
( -4,1, -1,1)
0,0006
* EOS = End of Study (Studienende)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016: Andere sekundäre
Wirksamkeitsendpunkte
Safinamid 50mg/Tag
n= 223
Safinamid 100mg/Tag
n= 224
Behandlungsdifferenz vs. Placebo
CGI-S
p-Wert
UPDRS I
p-Wert
UPDRS II
p-Wert
UPDRS IV
p-Wert
PDQ-39-Gesamtwert
p-Wert
-0,2
-0,1
0,006
0,0448
0,0
0,0
NS
NS
-0,5
-1
NS
0.006
-0,3
-0,6
NS
0,0005
-4,6
-16,5
NS
0.036
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 018: Vollpublikation
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80
Studie 016
Studie 018
Primärer Endpunkt
ON
ON-Zeit
Primärer Endpunkt
Dyskinesia Rating Scale (DRS)
197
197
Screening (10 Tage)
Behandlung mit
L-Dopa
222
Placebo
Placebo
L-Dopa
Stabilisations
Phase
(4 Wochen)
223
Safinamid 50 mg/d
224
Safinamid 100 mg/d
6 Monate
669 Patienten
175
201
189
196
180
142
Placebo
Safinamid 50 mg/d
148
150
Safinamid 100 mg/d
Offene Verlängerungsphase
Studie 018: Design
(doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)
18 Monate
544 Patienten
Optimierung der Levodopa-Dosis;
Fortsetzung anderer ParkinsonTherapien
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80
Studie 018: Ein- und Ausschlusskriterien
In die Studie 018 wurden Patienten eingeschlossen, die:
•
die Studie 016 beendet hatten;
•
compliant waren und bereit, die Therapie fortzusetzen;
•
die Study 016 zwar unterbrochen, aber an den Untersuchungen in Woche 12 und 24
gemäß Studienprotokoll teilgenommen hatten
Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, falls:
•
sie klinisch relevante unerwünschte Wirkungen entwickelt hatten (adverse events, AEs);
•
sie in Studie 016 eine klinisch relevante Verschlechterung der motorischen Symptome
zeigten.
Die Studienteilnehmer verblieben in der selben Behandlungsgruppe, auf die
sie in Study 016 randomisiert wurden.
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80
Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRSGesamtwerts* im ON gegenüber Baseline
- 31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d
- 27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d
- 3% Reduktion - Placebo
Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in
Woche 78 betrug:
- 20,19 - Safinamid 50 mg/d
- 20,28 - Safinamid 100 mg/d
- 10,32 - Placebo
*DRS = dyskinesia rating scale
Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und
p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80
Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei
Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien
Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder milde Dyskinesien
(DRS ≤ 4), so dass kaum Raum für Verbesserungen bestand.
Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242 Patienten
durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere
Dyskinesien aufwiesen (DRS-Gesamtwert > 4).
Dyskinesia Rating Scale
(DRS)-Wert in Monat 24
LS Diff vs. Placebo
p-Wert vs. Placebo
Placebo
(n=69)
Safinamid
50 mg/Tag
(n=78)
Safinamid
100 mg/Tag
(n=74)
7,0 ± 3,53
0,0
N/A
6,6 ± 3,54
- 0,73
0,1999
6,4 ± 4,45
- 1,22
0,0317
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80
Studie 018: Durchschnittliche Veränderung der
Gesamt-ON-Zeit pro Tag
(Wichtigster sekundärer Endpunkt)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80
Publikationstitel der SETTLE-Studie
Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa
in mid to late Parkinson's disease
A phase III, double-blind, placebo-controlled, randomized trial to
determine the efficacy and safety of a dose range of 50 to 100
mg/day of Safinamid, as add-on therapy, in subjects with idiopathic
Parkinson’s disease with motor fluctuations, treated with a stable
dose of levodopa and who may be receiving concomitant treatment
with stable doses of a dopamine agonist, an anticholinergic and/or
amantadine
Safinamid SETTLE Study (27919)
SETTLE – Safinamid Treatment as add-on To Levodopa in idiopathic
Parkinson’s disease with motor fluctuations
R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237
SETTLE-Studie: Design
Offene Studie 28850
Screening
Visit 1
D - 38
L-dopa
Stabilisationsphase
Ausschleichperiode
Doppelblinde Behandlung mit Safinamid / Placebo 1:1
Visit 2
D - 26
Visit 4
W2
Visit 5
W4
Visit 6
W6
Visit 7
W12
Visit 8
W18
Safety
Follow Up
Visit 9
W24
Studienende
Visite 11
W29
Baseline
Randomisierung
Visite 3
Tag 0
Behandlungsende
Visite 10
W25
• Anfangsdosis 50 mg täglich
• Nach 2 Wochen (Tag14), Erhöhung der Dosis gemäß Protokoll auf 100 mg/Tag
R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237
SETTLE-Studie: Ein- und Ausschlusskriterien
Wichtigste Einschlusskriterien:
•
Alter: 30 bis 80 Jahre
•
Klinische Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms
•
Dauer der Parkinson-Krankheit: 3 Jahre
•
H&Y-Stadium 1 bis 4 in der „OFF”-Phase
•
>1,5 Stunden/Tag im „OFF” (ohne die Zeit morgendlicher Akinesien).
•
Stabile Einstellung auf Levodopa während der letzten 4 Wochen vor dem Screening.
Wichtigste Ausschlusskriterien:
•
Spätes Parkinson-Stadium mit schweren, beeinträchtigenden Peak-of-dose- oder
biphasischen Dyskinesien und/oder unvorhersehbaren symptomatischen
Fluktuationen
R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237
SETTLE-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
(Veränderung der täglichen Gesamt-'ON‘-Zeit*)
Placebo
Safinamid 50-100 mg
Gesamt-ON-Zeit pro Tag (Mittelwert ± SE)
11.5
10.9
11
10.8
10.7
10.7
10.6
10.5
10
9.5
9.7
9.3
9
9.8
9.7
9.6
9.4
9.1
8.5
Baseline
Wk 4
LS Mittelwert
LS Differenz vs. Placebo
p-Wert vs. Placebo
Wk 8
Wk 12
Wk 18
Wk 24/EOS *
Safinamid 50-100 mg/Tag
1,52
0,96 ( 0,56-1,37)
<0,001
*ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesien plus ON-Zeit mit leichten Dyskinesien
R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237
SETTLE-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
(Veränderung der täglichen Gesamt-’OFF‘-Zeit*)
Placebo
Gesamt-OFF-Zeit pro Tag (Mittelwert ± SE)
5.5
5.3
Safinamid 50-100 mg
5.4
5.1
5
4.8
4.8
4.8
4.8
4.5
3.9
4
3.9
3.7
3.7
Wk 12
Wk 18
3.8
3.5
Baseline
Wk 4
LS Mittelwert
LS Differenz vs. Placebo
p-value vs. placebo
Wk 8
Wk 24/EOS *
Safinamid 50-100 mg/Tag
- 1,65
- 1,03 (-1.,40, -0,67)
<0,001
* EOS = End of Study (Studienende)
R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237
SETTLE-Studie: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
(Veränderung des UPDRS-III-Scores)
Placebo
Safinamid 50-100 mg/day
UPDRS-III-Score (Mittelwert ± SE)
24.0
23.0
22.5
22.3
21.2
21.0
20.6
20.6
20.0
19.7
20.1
19.5
18.4
18.6
18.6
week 12
week 18
18.8
18.0
Baseline
week 4
LS Mittelwert
LS Differenz vs. Placebo
p-Wert vs. Placebo
week 8
week 24/EOS
Safinamid 50-100 mg/Tag
- 3,52
-1,82 (-3,01, -0,62)
0,003
R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237
Wirkmechanismus und potenzieller klinischer Nutzen
von Safinamid (I)
Potenzieller Nutzen der dopaminergen Wirkung
- Vollständig reversible und selektive MAO-B*-Hemmung
• Geringe Rate dopaminerger Nebenwirkungen
• Kein Therapieabbruch vor chirurgischen Eingriffen
• Keine Tyramin-Diätrestriktion erforderlich
- Inhibierung der oxidativen Deaminierung
• Verhinderung der Bildung von Toxinen oder freien Radikalen
• Reduziert möglicherweise neurodegenerative Prozesse
* Halbwertszeit der MAO-B: 40 Tage
Wirkmechanismus und potenzieller klinischer Nutzen
von Safinamid (II)
Potenzieller Nutzen der nicht dopaminergen Wirkung
- Modulation der neuronalen Erregbarkeit
• Die “anwendungsabhängige” Hemmung resultiert in der Inhibition einer
gestörten neuronalen Aktivität, lässt jedoch eine normale Aktivität unbeeinflusst
• Wegen der selektiven Hemmung der abnormen neuronalen Aktivität werden
dämpfende Wirkungen auf das ZNS verhindert
- Schutz der Zellen vor Exzitotoxizität (Überleben der Nervenzellen) *
- Günstige Wirkungen auf motorische Spätkomplikationen
• Verringerte Glutamatfreisetzung
• Verringerte Glutamatspiegel in den Synapsen
• Verringerte postsynaptische Überstimulierung exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren
* In Untersuchung
Weitere Ergebnisse der Studie 018
Im Laufe der 2 Jahre konnten deutlich mehr Patienten, die Safinamid einnahmen,
die Levodopa Dosis reduzieren als die Patienten, die Plazebo erhielten
Post-hoc Analyse der Studie 018
Bei Analyse der Patienten mit einem DRS von >0 (n=334) wiesen mehr Patienten,
die mit 100 mg und 50 mg Safinamid behandelt wurden eine Abnahme des DRS
auf als die, die Plazebo erhalten hatten
This finding was
paralleled by lower
proportions of patients
in both safinamide
groups showing an
increase in the DRS
score compared with
placebo.
The difference between
safinamide 100 mg and
placebo was statistically
significant (p = 0.0153).
Weitere post-hoc Analyse der Studie 018
In der Patientengruppe, die Dyskinesien (DRS > 0) und keine Veränderung der LDopa-Dosis (n = 273) aufwiesen, war die Reduktion des DRS bei den SafinamidTherapierten deutlich größer als bei den Plazebo-Therapierten und die Zunahme
des DRS in beiden Verumarmen niedriger als im Plazebo-Arm.
The p value for the
comparison
safinamide 100 mg
versus placebo was
statistically borderline
(p = 0.0546).
Indikation und Dosierung von Safinamid
XadagoTM ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit
idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium und bei
Auftreten von Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis
von Levodopa (L-Dopa) alleine oder in Kombination mit anderen AntiParkinson-Medikamenten.
Startdosis: 50 mg/Tag
Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf 100 mg/Tag
Xadago SmPC
Wer ist ein «Safinamid-Patient»?
-Patienten mit LD, die mehr als 400 mg LD/CD benötigen
-Patienten mit LD, die erste motorische Komplikationen wie
wearing-off zeigen
-Patienten mit LD, die leichte Dyskinesien haben
-Patienten mit LD, die über Müdigkeit klagen (?)
-Patienten mit LD und einem MAO-B-Hemmer, die eine
Medikamentensteigerung benötigen
Xadago SmPC
Wie sieht die «Safinamid-Tablette» aus?
-Jede Tablette enthält 50 oder 100 mg Safinamid
-Die Tabletten sind rund, bikonkav, orange bis kupferrot und
weisen einen Durchmesser von 7 mm auf
Xadago SmPC
Wie soll man «Safinamid» einnehmen?
- Es handelt sich um eine oral einzunehmende Tablette,
die mit Wasser eingenommen werden sollte
-Man sollte in der Regel mit 50 mg Safinamid morgens
starten und dann nach zwei Wochen auf 100 mg erhöhen
- Sollte eine Dosis vergessen werden, sollte man am
kommenden Morgen mit der nächsten Dosis weiter
machen
- Ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung, da
auch sie keine nennenswerten Nebenwirkungen
entwickeln sollten
Xadago SmPC
Was muss man bei Patienten mit
Leberschaden beachten?
- Safinamid sollte bei Patienten mit einer schweren
Leberschädigung nicht angewandt werden
-Bei Patienten mit einem leichten Leberschaden muss keine
Dosisangleichung erfolgen
- Bei Patienten mit einem moderaten Leberschaden wird die
Anwendung der niedrigeren Safinamid-Dosis, d.h. 50
mg/Tag empfohlen. Sollte aber der Patient darunter eine
schwere Leberschädigung entwickeln, muss Safinamid
abgesetzt werden.
Xadago SmPC
Was muss man bei Patienten mit
Nierenschaden beachten?
- Bei Patienten mit einer Nierenschädigung müssen keine
Dosisanpassungen oder gar ein Absetzen vorgenommen
werden.
Xadago SmPC
Gibt es Kontraindikationen für die
Verwendung von Sainamid?
- Wie bei allen Medikamenten kann es gegen den Wirkstoff
oder die Beimengungen zu Allergien kommen, die ein
Sistieren der Gabe erzwingen
- Anwendung weiterer MAO-Hemmer
- Anwendung von Pethidin
- Patienten mit schwerer Leberschädigung
- Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Retinaschaden
Xadago SmPC
Gebrauch von Sainamid bei Patienten mit
pschiatrischen Medikamenten?
- Man sollte stets die niedrigst wirksame Dosis eines SSRI
verwenden
- Die Anwendung zusammen mit Fluoxetin und Fluvoamin
sollte vermieden werden oder zumindest die niedrigst
möglichen Dosen verwendet werden
- Wenn man den bisher verwendeten SSRI absetzen
will/kann sollte eine wash-out Zeit von 5
Plasmahalbwertszeiten gewählt werden
- Man sollte zumindest 7 Tage warten, bis man nach dem
Absetzen von Safinamid mit einem SSRI zu therapieren
beginnt
Xadago SmPC
Gebrauch von Sainamid und ImpulskontrollStörungen
- Bislang gibt es keinerleit Hinweise darauf, dass Safinamid
eine Erhöhung der ICD-Häufigkeit bewirkt
- Trotzdessen ist ein Dopaminergikum, so dass man
Patienten und Betreuer auf die Symptome einer ICD
aufmerksam machen sollte.
Xadago SmPC
Gebrauch von Safinamid und ImpulskontrollStörungen
- Bislang gibt es keinerleit Hinweise darauf, dass Safinamid
eine Erhöhung der ICD-Häufigkeit bewirkt
- Trotzdessen ist ein Dopaminergikum, so dass man
Patienten und Betreuer auf die Symptome einer ICD
aufmerksam machen sollte.
Xadago SmPC
Safinamid und Fahrtauglichkeit
- Safinamid hat keinen negativen Effekt auf die
Fahrtauglichkeit oder das Verwenden von Maschinen
- Trotzdessen sollten Patienten, die Autofahren wollen oder
gefährliche Maschinen benutzen zu Beginn der SafinamidTherapie aufmerksam bzgl. möglicher Nebenwirkungen
sein
Xadago SmPC
Nebenwirkungsprofil von Safinamid
- Das Sicherheitsprofil von Safinamid basiert auf der
Anwendung von über 3000 Personen, von denen mehr als
500 länger als 2 Jahre behandelt wurden
- Schwere NW wurden selten mit SSRIs, SNRIs, tri/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmere
gesehen. Dazu gehörten hypertensive Krisen, ein
neuroleptisches malignes Syndrom, serotonerges
Syndrom und Hypotension.
- 1,5% der therapierten Patienten entwickelten schwere
Dyskinesien
Xadago SmPC
Pharmakokinetik von Safinamid
- Die Resorption von Safinamid ist rasch mit einer Tmax
nach 1.8-2,8 Stunden
- Die Bioverfügbarkeit beträgt 95%
- Die Plasma-Proteinbindung beträgt 90%
- Amidasen metabolisieren das Safinamid, das renal
ausgeschieden wird
- Der Metabolismus ist nicht cyt P450 abhängig
Xadago SmPC

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