Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren Therapieziele der Ersteinstellung - Rascher Wirkungseintritt - Gute Response - Gute Akutverträglichkeit - Leichte Handhabbarkeit - Verbesserung der Lebensqualität - Günstiger Langzeitverlauf !!! Therapieinitiierung - Die pharmakologische Therapie des IPS sollte frühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein. - Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlauf günstig zu beeinflussen. - Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. - Es empfiehlt sich daher die frühe Therapieeinleitung, d. h. direkt nach Diagnosestellung. DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Überlebenszeit von L-Dopa-behandelten Patienten Parkinson-Patienten mit verzögerter L-Dopa-Anwendung (n=215) 100 p<0,0001 Parkinson-Patienten mit frühzeitiger L-Dopa-Anwendung (n=565) 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 p<0,0292 20 normale Lebenserwartung 20 normale Lebenserwartung 10 tatsächlich beobachtete Lebenserwartung 10 tatsächlich beobachtete Lebenserwartung 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Jahre nach Erstdiagnose 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Jahre nach Erstdiagnose Rajput AH,et al., Parkinsonism Related Disord. 2001;8;95-100. ELLDOPA-Studie 12 10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 Plazebo 150 mg 300 mg 600 mg 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 Baseline Woche Withdrawal of study drug Änderung (%) ß-CIT-uptake Striatum (baseline-Woche 40) Change in Total Score (units) 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 Plazebo 150 mg L-Dopa 300 mg L-Dopa 600 mg L-Dopa The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508 ADAGIO – Studiendesign Rasagilin 1 mg/Tag De novo IPSPatienten ohne Therapie Rasagilin 1 mg/Tag Placebo Rasagilin 2 mg/Tag Rasagilin 2 mg/Tag Randomisierung 1:1:1:1 Woche -4 0 4 12 24 36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, placebokontrollierte Phase 36 42 48 54 60 66 72 36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78 N Engl J Med 2009; 361: 1268 ff A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's Disease C. Warren Olanow, M.D., Olivier Rascol, M.D., Ph.D., Robert Hauser, M.D., Paul D. Feigin, Ph.D., Joseph Jankovic, M.D., Anthony Lang, M.D., William Langston, M.D., Eldad Melamed, M.D., Werner Poewe, M.D., Fabrizio Stocchi, M.D., Eduardo Tolosa, M.D., for the ADAGIO Study Investigators Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78 Abschließende Bewertung der Adagio-Daten Nachweis eines langfristigen Benefits, der sich in klinisch relevanten und für den Patienten erfahrbaren körperlichen Fähigkeiten widerspiegelt. Fazit: Therapieinitiierung • Die pharmakologische Therapie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms stellt eine symptomatische Behandlung dar. • Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit. • Obwohl die Daten der ADAGIO-Studie entsprechend eines krankheitsmodifizierenden Effektes von 1 mg Rasagilin nach 72 Wochen Studiendauer interpretiert werden können, konnte der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts im weiteren Erkrankungsverlauf nicht erbracht werden. DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Parkinson-Patienten ohne Therapie geht es deutlich schlechter als denjenigen mit Behandlung PD-LIFE: multizentrische, prospektive, Audit-basierte Studie (Zwischenanalyse, n = 198) 60 Unbehandelte Patienten PDQ-39 Einzelindex Verschlechterung 50 Monotherapie mit einem beliebigen Parkinson-Medikament 40 30 20 10 0 Baseline 9 18 Nachbeobachtungszeitraum (Monate) PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire mit 39 Items Grosset et al. JNNP 2007; 78: 465-9 Therapie: Welches Medikament? L-Dopa/DDC-I • Standard • Retardiert • Duodenale Infusion COMT-Hemmer • Entacapon • Tolcapon Safinamid MAO-B-Hemmer • Rasagilin • Selegilin Dopamin-Agonisten • Non-Ergolin DA • Piribedil • Pramipexol Standard/CR • Ropinirol Standard/CR • Rotigotin transdermal • Apomorphin sc NMDA-Rezeptor-Blocker • Amantadin • Budipin Altersbezogene Besonderheiten bei der Medikationswahl Alter Patient • Alltagsfunktionen erhaltende symptomatische Wirkung • Begleiterkrankungen • Medikamenteninteraktionen • Verträglichkeitsprobleme Junger Patient • Berufsfähigkeit erhaltende symptomatische Wirkung • Vermeidung von Nebenwirkung der „Hochdosistherapie“ • Vermeidung von motorischen Spätkomplikationen DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 L-Dopa: Vorteile / Nachteile • Goldstandard - beste symptomatische Wirkung - geringste unerwünschte Nebenwirkungen • Resorption von L-Dopa anfällig für Interaktionen mit - Eiweiß (neutralen Aminosäuren) - bestimmten Antibiotika - Eisenpräparaten • Kurze Halbwertszeit - Wirkungsdauer wird kürzer und entspricht im Spätstadium dem zeitl. Verlauf des Plasmaspiegels • Pulsatile Pharmakokinetik - Dyskinesie DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf Dyskinesien Levodopa Pramipexol Cabergolin Ropinirol Patienten (%) 50 40 30 20 10 0 Pramipexol*** 4 Jahre Cabergolin* 5 Jahre Ropinirol** 5 Jahre *Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Rascol O et al. Mov Disord. 2006 ;21(11):1844-50. ***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53. Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf das Wearing-Off-Phänomen Patienten (%) 75 Levodopa Pramipexol Cabergolin Pergolid 50 25 0 Pramipexol*** 4 Jahre Cabergolin* 5 Jahre Pergolid** 3 Jahre *Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Oertel et al., 2006. Mov Disord 21:343-353 ***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53. Initiale Therapie: Optimierung durch den Einsatz von Entacapon? 7 Tage Zeit Titrierung 6 Wochen Erhaltungstherapie bis zu 208 Wochen Stalevo® Screening Abschluss Randomisierung Herkömmliches Levodopa ScreeningVisite Visiten Visite 5 AbschlussVisite Visiten 6 - 22 (alle 13 Wochen) • Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie • Stalevo® vs. Levodopa/Carbidopa • • Levodopa-Dosisspanne 200 - 1000 mg/d (Zieldosis: 400 mg/d) • Verabreicht in vier gleichen Dosen in Intervallen von 3,5 Stunden Behandlungsdauer ~2,7 Jahre bis ~4 Jahre Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27 STRIDE-PD: Auftreten von Dyskinesien und Wearing-off unter LCE vs. LC Zeit bis zu Dyskinesien Zeit bis zu Wearing-off Ein ausgeprägter Anstieg der Dyskinesie- und Wearing-off-Rate wird bei Dosen ≥ 400 mg/Tag gesehen Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27 Häufigkeit (%) Dyskinesien: - Inzidenz nach Alter bei IPS-Diagnose (n = 91) - 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Patienten mit Dyskinesien innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre mit L-Dopa 40-59 60-69 70- Patientenalter (Jahre) Kumar N et al. 2005; Mov Disord 20: 342-344 Besonderheiten des Patienten in hohem Alter • Hohe Prävalenz neuropsychiatrischer Syndrome (Psychose, Demenz, Depression) • Dopa-resistente Symptome oft entscheidend für Einschränkungen der Lebensqualität • Additiver / potenzierender Effekt von Komorbidität auf Behinderung • Compliance und therapeutische Breite vermindert Dopaminagonisten Relative Unverträglichkeit bei Multimorbidität • Psychoserisiko • Orthostatische Dysregulation • Ödemneigung DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Initiale Therapie • Bei Krankheitsbeginn > 70 Lj oder Multimorbidität Therapiebeginn mit L-Dopa • Patienten haben niedriges Dyskinesierisiko, • höheres Psychoserisiko • Bei Krankheitsbeginn < 70 Lj Therapiebeginn mit Non-Ergot Dopaminagonist oder L-Dopa unter Abwägung des differentiellen Nebenwirkungsrisikos • Patienten haben hohes Dyskinesierisiko • Bei milder Symptomatik: MAO-B Hemmer DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Therapieoptionen bei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn Standard Monotherapie mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten Schneller Therapieeffekt erforderlich Beginn mit L-Dopa-Therapie (nach 4-6 Wochen) Beginn mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten und Reduktion/Absetzen der L-Dopa-Dosis Milde Symptomatik Monotherapie mit MAO-B-Hemmer Alternativtherapie bei milder Symptomatik (Dopaminagonisten-/L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin) DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Therapieoptionen bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn oder Multimorbidität Standard Milde Symptomatik Monotherapie Mit L-Dopa Monotherapie mit MAO-B-Hemmer Alternativtherapie bei milder Symptomatik (L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin) DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 DGN Leitlinie: Therapiefortsetzung Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten (bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde) wird zusätzlich zur Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa frühzeitig (d. h. umgehend) eingeleitet. DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012 Rationale für die retardierte und transdermale Formulierung • Bessere Compliance • einfachere und raschere Titration • optimierte Verträglichkeit durch geringere Plasma-Konzentrations-Schwankungen • Konzept der “continuous dopaminergic stimulation” Ropinirole IR vs PR [ng/mL] Rotigotine [ng/mL] 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 time [h] Tompson & Vearer, Clinical Therapeutics 2007; 29(12):2654-66 Study SP 503; SCHWARZ PHARMA - data on file, 2004 Risiko für motorische Komplikationen und andere Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten vs. Levodopa Dyskinesien Motorische Fluktuationen Dopamin-Dysregulationssyndrom Ödeme Somnolenz Impulskontrollstörungen Halluzinationen Übelkeit Fibrose* Höheres Risiko unter Levodopa Höheres Risiko unter Dopaminagonisten *Ergot-Agonisten vs. Levodopa Antonini et al. 2009; Lancet Neurol 8: 929–937 Verhaltensauffälligkeiten unter dopaminerger Therapie Dopamin-Dysregulationssyndrom Punding Impulskontrollstörungen Tagesmüdigkeit Impulskontrollstörung unter Dopaminagonisten Multizenterstudie: 233 Patienten unter Ropinirol vs. Pramipexol vs. Rotigotin 39% ICD (91/233): 42% (ROP/PRX) vs. 19% (ROT) p<0,01 Garcia-Ruiz et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 840-844 Parkinson-Tremor: Therapie Tremortyp 1. Schritt 2. Schritt 3. Schritt 4. Schritt Klassischer Parkinson-Tremor Einstellung von Akinese und Rigor mit Dopaminergika oder anderen Parkinson-Mitteln. Wenn diese Kernsymptome befriedigend eingestellt sind, werden vor Erhöhung von L-Dopa und Agonisten die folgenden Schritte empfohlen. Anticholinergika Propranolol, Clozapin Tiefe Hirnstimulation (STN, selten Vim) Propranolol, Primidon Anticholinergika, Clozapin Tiefe Hirnstimulation (STN, selten Vim) Propranolol Anticholinergika Amantadin Ruhe- und Haltetremor unterschiedlicher Frequenz Isolierter Aktionstremor Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012, Leitlinie Tremor Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Kontraindiziert (unabh. v.d. Komedikation) sind: • Klassische Neuroleptika, Reserpin, Moxonidin, alpha-Methyldopa, MCP • Ca ++ Blocker, z.B. Flunarizin (D2-Blockade) • Thiopental (Dopaminfreisetzung ) • Opioide (Dopaminausschüttung , aber auch Dyskinesien ) • Indometacin i.v., Netilmicin, Certomycin • Inhalationsanästhetika (Katecholaminsensibilisierung bei gleichzeitiger L-DopaTherapie und Hemmung des Dopamin-Reuptakes) (Fast) alle Parkinson-Medikamente sind bei Vorliegen eines Engwinkellaukoms (relativ) kontraindiziert. Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Genussmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel • Nikotin: CYP 1A2 Induktor Wirkung von Rasagilin , Clozapin • Ethanol: Wirkung von Amantadin • Koffein: L-DOPA Resorption • Grapefruit(saft): CYP 3A4 Inhibitor Clozapin , Citalopram , Cabergolin • Proteinreiche Mahlzeit, Aminosäuren: L-DOPA Resorption • Multivitaminpräparate (Pyridoxin, B6): Metabolismus von L-DOPA • Eisenpräparate: Chelatbildung mit L-DOPA und Entacapon Resorption (bis 50% ) Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS NMDA-Antagonisten • Cave: Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung) bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Sotalol, Budipin, Memantin, Domperidon, Citalopram • Gleichzeitiger Einsatz von 2 NMDA-Rezeptorantagonisten ist kontraindiziert • Verstärkung der unerwünschten Wirkung von Anticholinergika (Psychose) • Alkoholtoleranz Gefahr toxischer Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von: Diuretika (v.a. Thiazide) und Cotrimoxazol (Amantadin Plasma Clearance ) Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS MAO-B-Inhibitoren • Kontraindikation für: Fluvoxamin, Fluoxetin, MAO-A-Inhibitoren, Triptane • Cave: u.U. Absetzen oder Dosisreduktion bei psychotischer Entwicklung notwendig COMT-Inhibitoren • Zeitgleiche Einnahme von nicht selektiven MAO Hemmern ist kontraindiziert • Entacapone hemmt P450 (2C9) Warfarin • Entacapone + NaRI orthostatische Hypotension Monitoring bei Parkinson-Erkrankung • Amantadin - Nierenfunktion - Blasenfunktionsstörung - EKG • Budipin** /Clozapin** - EKG !* - Nierenfunktion *vorgeschriebene Kontrolle **nur zur kontrollierten Verschreibung • Tolcapon** - Leberfunktion (2x/ Monat)* • Clozapin - Leukocyten* - Muskelenzyme* Zusammenfassung: Therapieinitiierung beim IPS • Derzeit symptomatische Therapieansätze • Behandle früh und effizient • Kläre auf über falsche Ängste („L-Dopa-Phobie“) • Einsatz einer „Patienten-orientierten“ Therapiestrategie • Cave: Therapie bei Multimorbidität oder „hohes Alter“ • Nebenwirkungsprofil der Parkinson-Therapie
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