F. Fischl Hyperandrogenämie Über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel Klinische Symptomatik einer Hyperandrogenämie Hyperandrogenämie muss jedoch nicht zu einer Androgenisierung führen – abhängig von Anzahl der Androgenrezeptoren in der Haut Nicht alle Patientinnen mit klinischen Zeichen einer Androgenisierung haben eine Hyperandrogenämie – rassisch, familiärer und genetischer Hintergrund Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 2 Der normale Androgenhaushalt Die biologische Wirkung ist abhängig von: Anzahl der Rezeptoren im Zielgewebe Affinität der Substanz zum Rezeptor Zellspezifische Rezeptorwirkung Aktivität und Spezifität lokaler androgenmetabolisierender Enzyme im Zielgewebe Androgenkonzentration Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 3 Androgenisierung der Frau: häufigste endokrine Erkrankung USA Deutschland Griechenland Spanien Süd- Ost - Asien bis zu 4,7 % 5 % 6,8 % 6,7 % 12 % Griebe 2003 Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 4 Nur in freier Form biologische Wirkung ! Bindung der Steroide an SHBG Freies Hormon (%) SHBGaBindung (%) CBGbBindung (%) AlbuminBindung (%) Testosteron 1,4 66 2,3 30 DHT 0,5 78 0,1 21 DHEA 3,9 7,9 0 88 Östriol 1,8 37 0 61 aSHBG: sex-hormon-bindung-globulin bCBG: corticosteroid-binding-globulin Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis (Karck et al. 2002) 5 Androgene kommen aus Ovar und Nebenniere und werden peripher konvertiert Zona glomerulosa (Außenschicht): Bildung von Aldosteron Zona fasciculata (Mittelschicht): Bildung von Cortisol Zona reticularis (Außenschicht): Hauptort der Androgensynthese Unmittelbare biosynthetische Vorstufen der vier Hauptgruppen (Mineralcorticoide, Glucocorticoide, Androgene, Östrogene) sind Pregninolon, Progesteron und 17 – OH Progesteron (C21-Steroide) NNR: Tag/Nachtrhythmus: sekretorische Aktivität vor allem in den späten Nacht und frühen Morgenstunden Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 6 Differenzialdiagnose der Ätiologie des Hirsutismus (nach Gagliardi 1987) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 7 Ursachen der Hyperandrogenämie Ovarielle Hyperandrogenämie Adrenale Hyperandrogenämie Kombinierte adrenale & ovarrielle Hyperandrogenämie Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Rittmaster et al. 1997 8 Auswirkungen von Störungen im Androgenhaushalt Übergewicht (abdominale Form) von mehr als 20% Hirsutismus, Akne, Seborrhoe Androgenetischer Haarausfall - Effluvium, Alopezie BTK: monophasisch oder später BTK-Anstieg Unausgeglichene oder mangelhafte Lutealfunktion Polyzystische, oft vergrößerte Ovarien Rezidivierende Ovarialzysten (Karck 2004) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 9 Symptomatik der Hyperandrogenämie Hyperandrogenämische Ovarialfunktionsstörung Häufigste Form der gestörten Ovarialfunktion Bei sek. Amenorrhoe: in 50 % Hyperandrogenämie Bei Oligomenorrhoe: in 35 - 40 % Hyperandrogenämie, 10 % kombinierte Formen (Hyperandrogenämie, Hyperprolaktinämie) Bei Corpus Luteum-Insuffizienz: in 10 - 20 % Hyperandrogenämie (Karck 2004) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 10 Differentialdiagnose Hyperandrogenämie in der Gynäkologie Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) „late-onset“ adrenogenitales Syndrom heterozygoter 21-Hydroxylase-Mangel Ovarielle Tumoren (Sertoli-Leydig, Granulosa-Theka und Hilus Tumoren) Nebennierenrindentumor Cushing – Syndrom (Dexametason-Hemmtest etc.) Medikamente z.B. androgene Anabolika Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 11 Diagnostik Hyperandrogenämie Hormonbestimmungen Gesamttestosteron/freies Testosteron Nachweis einer Hyperandrogenämie Dihydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) Nachweis einer adrenalen Hyperandrogenämie Sexualhormon-bindendes-Globulin (SHBG) Ermittlung der freien Androgene 17α-Hydroxyprogesteron (17α-OHP) Abklärung eines heterozygoten AGS Basisbestimmung der Gonadotropine (LH, FSH), Östradiol, Progesteron, Schilddrüsenhormone, Prolaktin Ausschluss einer Hypo-/Hyperthyreose Nachweis einer hyperprolaktinämischen Ovarialinsuffizienz Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 12 Diagnostik Hyperandrogenämie Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen Hyperandrogenämie: ACTH-Test: Überschießender Anstieg von 17α-OHP Verd. auf 21-Hydroxylasedefekt Anstieg von 17α-OHP < 2,5 ng/ml: Ausschluss 21-Hydroxylasedefekt Kein Anstieg von Cortisol: NNR-Insuffizienz Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 13 Diagnostik Hyperandrogenämie Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen Hyperandrogenämie: Dexamethasonhemmtest Dexamethason hemmt die ACTH-Freisetzung und damit die endogene Steroidproduktion. Indikation: DD Hyperandrogenämie, DD Cushing-Syndrom Cushing-Syndrom ausgeschlossen, wenn Cortisolspiegel im Nüchternblut < 50 ng/ml Langzeittest zur Therapiekontrolle bei Suppression der NNR Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 14 Diagnostik Hyperandrogenämie Hirsutismus/Ovarfunktionsstörung Typische Anamnese Keine Virilisierung Normale Menstruation Anamnese/Status +/- Kurze Anamnese Virilisierung Oligo-/Amenorrhoe ) Testosteron und/oder DHEA-S leicht erhöht Testosteron normal DHEA-S normal Suppression durch OC erhöhtes LH Erhöhtes 17-OHP Idiopathischer Hirsutismus PCOS AGS Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis Testosteron und /oder DHEA-S stark erhöht LH / 17-OHP normal MRI/CT Sono Tumor DST Cortisol erhöht 15 Cushing Late onset AGS Late-onset-AGS Heterozygoter Enzymdefekt Manifestation: Adoleszenz, junges Erwachsenenalter Klinik: Virilisierungserscheinungen wie Hirsutismus und Akne, sekundäre Amenorrhoe Pat. mit late-onset-AGS: Hirsutismus bei sonst weibl. Habitus Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 16 Seltene Differentialdiagnosen : Nebennierentumor Amenorrhoe Testosteron von 1,7 pg/ml Androgenisierungserscheinungen Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 17 PCOS – Polycystisches Ovar Syndrom (Früher Stein-Leventhal Syndrom) Erste Publikation PCO -1935 Leitsymptome: amenorrhoea, infertility and enlarged polycystic ovaries American Journal of Obstetrics and Gynecology (1935), 29:181-191 Klinische Manifestation Beginn der Erkrankung peripubertal Vollbild meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr Je länger die Symptome bestehen, desto geringer die therapeutischen Erfolge Compliance eher niedrig Adäquate Therapie nur in weniger als 40% ( Lobo) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 18 Langzeitprognose (nach Lobo 2003) Nachbeobachtung 20 Jahre Sterilität Diabetes Mellitus Hypertonie Kardiovaskuläre Komplikationen Infarktrate Endometriumhyperplasie Endometriumkarzinom Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 88 % 62 % 56 % 31 % 17 % 11 % 3% 19 Vorteile der Gewichtsreduktion um 10 kg bei Adipositas bei PCOS nach Bischop (2009) Senkung RR um 7 mm HG sys und 3 mm HG diastolisch Abnahme der Nüchternglukose um 25 mg/dl Senkung des HbA1c um 1- 3 % Senkung des Gesamtcholesterins um 10% Senkung des LDL - Cholesterins um 15 % Erhöhung des HDL - Cholesterins um 8% Senkung der Triglyceride um 30 % Senkung des Colonkarzinomrisikos um bis zu 30% Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 20 Therapie bei PCO ohne Kinderwunsch Gewichtsreduktion bei Übergewicht > 20% Orale Ovulationshemmer Modifiziertes Hammersteinschema Belara ggf. mit zusätzlichem CMA Alternativen: Spironolacton / GnRh und andere Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 21 Nebenwirkungen von CPA-Therapie: 25 – 30 % Müdigkeit Libidoverlust Gewichtszunahme Mastodynie Schwindel Therapieerfolg: Therapie mind. über 6 Monate Nach einem Jahr CPA-Therapie ist keine Besserung mehr zu erwarten. Hoch dosierte CPA-Therapie: Erfolg 65 – 85% Niedrig dosierte CPA-Therapie: Erfolg 60% (Kuhl 1995, Jung-Hoffmann et al. 1993) Lange bestehender Hirsutismus spricht schlechter an. Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 22 30ug EE und CMA (Chlormadinonacetat) Zyklus stabiler Gleich wirksam mit weniger unerwünschten Effekten z.B. Belara (30 ug EE und 2 mg CMA) ggf. zusätzlich CMA 2 bis 4 mg kombinieren Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 23 Therapie bei PCOS und Kinderwunsch Gewichtsreduktion bei Adipositas Gewichtsreduktion von 8 % führt zur Verdopplung der Ovulationen und steigert deutlich den Erfolg von Stimulationsverfahren Kiddy, 1993) 128 kg Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 158cm 24 PCOS und Clomifen Ovulationen in 65 bis 70 % aller Patientinnen Kumulative Schwangerschaftsraten etwa 35 % Diskrepanz durch Antiestrogen – neg. Effekt an Cervix und Endometrium, wenn Endometrium < 8 mm prognostisch schlechte Ausgangslage Nie ohne Monitoring – Mehrlingsrisiko etwa 25% Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 25 PCOS und low-dose FSH Üblicherweise nach Clomifenversagen 37,5 IU - 50 IE – max 75 IU rFSH Innerhalb 6 Zyklen kumulative Schwangerschaftsrate bis zu 75% (Review: Hamiliton, 2003) Monofollikulär nur in 40 % Cave: Trotz Monitoring - Mehrlingsrisiko bis zu 35% Ausgeprägte Überstimulationen bei low dose in 10 % Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 26 PCOS und high dose FSH Etwa 10% Non Responder Längere Stimulationsdauer Bis zu 25 % Überstimulationen (Übersicht bei Hamilton 2003) Eizellqualität schlechter Abortrate hoch bis zu 25% Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 27 Neue Therapieansätze In Vitro Maturation (IVM) zur Vermeidung von Überstimulationen Keine FSH und/oder Metformingabe !!! Gabe von HCG bei 1 cm großen Follikeln Follikelpunktion Oocytenreifung in Spezialmedien Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 28 Erreichbare Therapieziele Fertilität und PCOS Androgenämie Gewichtsabnahme Ovulation Stoffwechsel ++ ++ +++ Metformin + ++ +++ Clomifen - ++ (-) FSH low-high - +++ - - ++ - +++ (+) Cave Überstim. In Vitro Maturation (IVM) Laparaskopische Oberflächenkoag. + + Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 29 Störungen im Androgenhaushalt - Haut Indizien für eine verstärkte androgene Wirkung am Endorgan „HAUT“ Hirsutimus Akne Seborrhoe Androgenetischer Haarausfall Klassifikation n. Ferriman und Gallwey (1961): alle 9 Körperregionen werden von 0 - 4, kein ausgeprägter Hirsutismus graduiert. Klin.: leicht, mittelgradig, schwer infolge Einteilung nach Ludwig (1977) Erhöhter Androgenexposition androgenetische Alopezie Erhöhter Empfindlichkeit des Endorgans Haut (Rezeptoren ) (Cassidenti et al. 1991) Erhöhter Aktivität der 5⍺-Reduktase Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 30 Aktuelle Therapien- Zielsetzung Abhängig von Symptomkonstellation – Zyklusstörungen – Kinderwunsch – Androgenisierung mit Akne Hirsutismus auch ein kosmetisches Effluvium Problem Seborrhoe – Ausmaß des metabolischen Syndroms – Langzeitprävention Förderung der Compliance wichtig Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 31 Therapie der Hyperandrogenämie Die Therapie richtet sich nach der Ursache der Erkrankung und deren Auswirkungen (sowohl medizinisch, wie auch kosmetisch) Androgen-produzierender Tumor chirurgische Entfernung Adrenaler Ursache Glucocorticoidbehandlung; Suppression der Nebennierenfunktion (Cave: Cushing-Schwelle) PCO-Syndrom: Androgenexzess ist auf ovarielle Überfunktion zurückzuführen Therapie der Wahl: wenn kein Kinderwunsch Suppression mit oralen Kontrazeptiva Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 32 Therapie der Hyperandrogenämie Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie 1. Schritt Ausschalten der Androgenquelle Orale Kontrazeptiva GnRH-Analoga Hydrocortison Dexamethason 2. Schritt Senken der freien Verfügbarkeit der Androgene durch Steigerung des SHBG Orale Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol und einem Gestagen ohne androgene Partialwirkung (Desogestrel, Gestoden, Norgestimat) (Goldfien et al. 1997) Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 33 Therapie der Hyperandrogenämie Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie 3. Schritt Blockieren der Androgene durch orale Kontrazeptiva mit integriertem Antiandrogen - CMA, CPA, Dienogest, Drosperinone (z. B. Diane 35, Belara®) 4. Schritt Alleinige oder zusätzliche Gabe von weiteren Antiandrogenen - CMA, CPA, Spironolactone, Flutamid, Finasterid 100 % 5. Schritt Im Falle der Insulinresistenz Einsatz von Insulinsensitizern Metformin 80 Antiandrogene Wirksamkeit von Gestagenen im Hershberger Test 60 40 20 0 CPA Dienogest Drosperinone Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis CMA 34 Therapie der Hyperandrogenämie ohne Kinderwunsch Idiopathischer Hirsutismus Da Ursache der Störung unbekannt, keine kausale Therapie möglich Es wurden verschiedene Therapieansätze beschrieben: Orale Kontrazeptiva (Givens et al 1976, Wiebe et al. 1984) Medroxyprogesteronacetat (Gordon et al. 1972) Glucocorticoide (Abrahahm et al. 1976) Spironoloacton (Wild et al. 1991) Cyproteronacetat (Dumont et al. 1992) Chlormadinonacetat Minoxidil (Regaine®), Alfatradiol (Ell-Cranell®) - lokal 17 Estradiol-Haarwasser (Effluvium) - lokal Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 35 Weitere Alternativen Spironolacton Aldosteron-Antagonist, der kompetitiv mit Dihydrotestosteron Androgenrezeptoren im Gewebe besetzt. Außerdem Hemmung der adrenalen Androgenproduktion. Verbesserung des Hirsutismus bei 2/3 der behandelten Frauen NW: Meno/Metrorrhagien, Hyperkaliämie Cave : Teratogen ? Flutamid Suffiziente Wirkung bei Hirsutismus- und Aknepatienten (Ibenez et al. 1985) - in höheren Dosen hepatotoxisch Finasterid Hemmung der 5a-Reduktase. Keine Anwendung im reproduktionsfähigen Alter, da Anomalien an äußeren Geschlechtsorganen von männlichen Feten auftreten können. Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 36 Weitere Alternativen GnRH-Analoga GnRH-Analoga unterdrücken die hypophysäre LH- und FSH- Sekretion und damit die ovarielle Steroidproduktion (De Leo et al. 2000) In Kombination mit Substitutionstherapie (Östrogen-Gestagen-Präparat), wird durch Stimulation des SHBG aus der Leber ein Ansteigen des freien Testosterons vermieden. Insulinsensitizer (Metformin, Troglitazone) Bei Pat. mit PCOS und Insulinresistenz (Azzia et al. 2001, Ibanez et al. 2000) z.Z. nur für insulinresistente PCO – Patientinnen bei off label use Patientenaufklärung und Dokumentation wichtig Therapie führt zur Normalisierung der Ovarialfunktion mit subsequenter Verbesserung der Hyperandrogenämiesymptomatik Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 37 Lokale Therapien der Hyperandrogenämie Zusätzliche kosmetische Behandlungsverfahren Bleichen der Gesichtshaare Rasur Phototherapie Epilation – Depilation Nadelepilation – schmerzhaft, Gefahr von Narbenbildung Pinzettenepilation – mäßiger Effekt, Laser – versch. Laser stehen heute zur Verfügung, aufwendig, teuer Harzen – Wachsbehandlung, heiß, kalt etc. Fruchtsäuretherapie (AHA) - Akne Roacutan-Kuren - Akne Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 38 Zusammenfassung - Hyperandrogenämie Abklärung der Hyperandrogenämie Bei über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel (T, Androstendion, DHEA-S, 17-OHP) Differenzierte Behandlung nach Ursachen und Auswirkungen auf Zielorgan (z.B. Haut und Haare) systemisch lokal oder beides Bei Symptomlosigkeit am Zielorgan, vor allem Haut, unter Umständen keine Therapie nötig ! Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 39 Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde - AKH Abt. für gynäkologische Endokrinolgie & Reproduktionsmedizin [email protected] Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis 40
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