N - Institut für Organische Chemie

Vorlesung "Heterozyklenchemie"
Inhalt
A. Nomenklatur
B. Dreigliedrige Ringe
C. Viergliedrige Ringe
D. Fünfring-Aromaten
E. Sechsring-Aromaten
F. Siebengliedrige Ringe
978-3-527-32747-8
2012, 646 S., € 75
978-0-470-08508-0
2011, 704 S., € 150
Heterozyklus (IUPAC):
Zyklische Verbindung mit mindestens zwei
verschiedenen Ringatomen
978-3-527-33201-4
2011, 4 Bände, 2530 S., € 610
Vorlesung "Heterozyklenchemie"
" The majority of pharmaceuticals and biologically
active agrochemicals are heterocyclic [...].
Nevertheless, it is still, in the 21st century, possible to
graduate from an American university with a Ph.D. in
organic chemistry with but a desultory knowledge of
heterocyclic chemistry (and even in extreme cases to
be proud of it!).
For many recruits to positions in the pharmaceutical
industry, a fast introduction to heterocyclic chemistry
is a must. "
(Alan J. Katritzky)
Lindel, Heterozyklenchemie
2
Vorlesung "Heterozyklenchemie"
Ca. 45% der Pharmawirkstoffe sind Heterozyklen, darunter besonders umsatzstark
(04/2014 - 03/2015):
Rosuvastatin
Esomeprazol (S-Enantiomer des
Racemats Omeprazol)
"Crestor", Astra-Zeneca/Shionogi, 21 Mrd. $/a
"Nexium", Magengeschwüre, RefluxKrankheit, Astra-Zeneca, 21 Mrd. $/a)
Inhibition der Reduktion des 3-Hydroxy-3methylglutaryl-Coenzyms A (HMG-CoA) zu
Mevalonat, und damit der Synthese von
Cholesterin
Hemmung der H+/K+-ATPase
("Protonenpumpenhemmer") in den
Belegzellen des Magens
3
Vorlesung "Heterozyklenchemie"
CF3
N
F
N
N
N
N
H
O
O
O
F
Sitagliptin ("Januvia", Merck&Co, 9 Mrd.
$/a, Hemmer der Dipeptidylpeptidase 4,
Senkung des Blutzuckerspiegels, bei
Diabetes Typ 2)
O
O O
S
N
Gefäßerweiterung
durch Hemmung der
Phosphodiesterase 5
N
Tadalafil ("Cialis", Lilly
Pharma, 7 Mrd $/a)
N
NH2 O
F
Thiotropiumbromid ("Spiriva", Boehringer
Ingelheim/Pfizer, 10 Mrd. $/a,
Anticholinergikum, bei chronischer
obstruktiver Lungenkrankheit)
O
H
N
N
HN
N
N
n-Pr
OEt
Sildenafil ("Viagra", Pfizer, 7 Mrd $/a)
4
Vorlesung "Heterozyklenchemie"
z. B. Bausteine der Nukleinsäuren
Bs:
NH2
7
6
N 5
Y
O
Bs
O
5'
1'
4'
3'
2'
HO
X

H
Bs 1'
H
OH
H
O
CH2OY
z. B. proteinogene Aminosäuren
Indol
6

N
N
H
Histidin (His, H)
1 2
N
N 5
6
O
Z
Uracil (R=H) in RNA
Thymin (R=Me) in DNA
4
1
NH
9
N 4 N
3
Z
Tetrahydrofuran
Tryptophan (Trp, W)
2
3
NH
O
7
8
N
H
9
R 5
1
Adenin
Bs = H, Y = H, X = OH: D-Ribose
X = H: D-2'-Desoxyribose

N
N 4 N
3
Z
X
H
5'
8
O
4
2
NH2
NH2
3
5
6
N
1 2
N
O
Z
Guanin
Cytosin
Purin
Pyrimidin
H3N  CO2
(allgemeiner Aufbau)
H R
Imidazol
5
A. Nomenklatur - A.1. Stammsysteme
Hantzsch-Widman-System (1887/8; IUPAC seit 1957)
Ringgröße
N-haltig
unges. voll gesättigt
nicht N-haltig
unges. voll gesättigt
3
-irin
-iridin
-iren
-iran
4
-et
-etidin
-et
-etan
5
-ol
-olidin
-ol
-olan
6
-in
Perhydro-
-in
-an
7
-epin
Perhydro-
-epin
-epan
8
-ocin
Perhydro-
-ocin
-ocan
9
-onin
Perhydro-
-onin
-onan
10
> 10
-ecin
Perhydro-
-ecin
-ecan
Priorisierung u.
Präfices
ausgew.
Heteroatome
Ox(a) > Thi(a) >
Selen(a) > Az(a)
> Phosph(a) >
Sil(a) > Bor(a)
unvollst. ungesättigt:
Präfices "Dihydro-",
"Tetrahydro-" usw.
Ersetzungs-Nomenklatur
6
A. Nomenklatur - A.1. Stammsysteme
Beispiele systematisch bezeichneter Stammsysteme:
O
O
S
Oxiran
H
N
S
1,2-Oxathiolan
Unter den höchst priorisierten
Heteroatomen (z. B. Thi(a) >
Az(a)) erhält dasjenige die
Position 1, ausgehend von dem
ein minimales geordnetes Tupel
aller
Heteroatom-Positionen
abzählbar ist.
1,3-Thiazol
Aziridin
N
H
N
S
N
N
1H-Azepin
Azocin
N
N
N
N
S
N
1,3,5-Triazin
6H-1,2,5-Thiadiazin
S
Multiplizität ident. Heteroatome:
Präfices Di-, Tri-, Tetra- usw.
N
N
N 1,2,4- (nicht 1,3,4-)
Triazin
4H,6H-1,5,2-Dithiazin
nicht -1,3,4-, -1,3,6-, -1,5,47
A. Nomenklatur - A.1. Stammsysteme
Spezielle Stammsysteme, beginnend mit der niedrigsten Priorität (in Klammern):
1
S
5
1
1
2
O
5
O
6
2
8
5
4
3
4
Thiophen (Nr. 1)
3
4
7
3
6
5
4
Furan (5)
2H-Pyran (6)
1
1
H
N
5
2
4
3
1H-Pyrrol (12)
N3
4
1H-Imidazol (13)
N
5
2
6
N2
3
5
Pyridin (15)
N
2
3
6
3
S
4
2
6
1
N2
3
5
Pyrazin (16)
O
5
4
3
Isothiazol (14a)
N
4
10
9H-Xanthen (9)
1
4
O
5
3
1H-Pyrazol (14)
N
7
4
5
1
2
1
1
4
O
2H-Chromen (8)
H
N
5
2
1
6
4a
9
8
1
H
N
5
2
8a
1
N2
3
Isoxazol (14b)
1
2
6
N3
5
4
Pyrimidin (17)
N
N2
3
4
Pyridazin (18)
8
A. Nomenklatur - A.1. Stammsysteme
B.2. Stammsysteme mit Trivial-Bezeichnungen,
Fortsetzung:
7
H
N
6
7
1
6
2
5
8
7
8a
5
4a
8
N2
7
N3
6
N
4
Phthalazin (28)
8
7
6
N
N
5
5
8a
4a
4
4a
7
8
9
2
7
3
6
5
8a
4a
N
4
Chinoxalin (30)
1
8
N2
7
3
6
4a
5
8
2
7
3
6
5
8a
4a
8a
4
4a
5
8
2
7
N3
6
4
Chinazolin (31)
2
4
Chinolin (27)
1
N
1
N
3
Isochinolin (26)
1
N
8a
6
N
4
7H-Purin (24)
1,8-Naphthyridin (29)
8a
N
1
N
8
7
8
3
1H-Indazol (23)
1
6
2
H
N
5
1N
3
4
1H-Indol (22)
6
1
N2
5
3
4
H
N
8a
1
N
N2
3
5
4a
4
Cinnolin (32)
1
N
2
N3
dt. "chin..." = engl. "quin..."
4
Pteridin (33)
9
A. Nomenklatur - A.1. Stammsysteme
8
8a
7
H
N
9
2
4b 4a
6
5
8
1
9a
8a
7
3
9a
9
5
N2
3
1
7
2
6
5
4
9H--Carbolin (36)
9H-Carbazol (35)
9
8
1
4b 4a
6
4
H
N
N
10
Acridin (38)
3
4
weitere gebräuchliche Trivialnamen,
deren Verwendung in systematischen Namen von der IUPAC nicht empfohlen wird:
H
N
H
N
H
N
NH
Pyrrolidin
3-Pyrrolin
N
Imidazolidin
2-Imidazolin
Piperidin
H
N
N
H
Piperazin
O
H
N
NH
Indolin
H
N
H
N
Isoindolin
N
H
Morpholin
10
A. Nomenklatur - A.2. Anellierte Systeme
2 Ebenen:
Komponentensysteme (Stammsystem / anellierte
Ringe) und Gesamtsystem
1) Orientierung des Gesamtsystems:
(a) Zahl der Ringe in horizontaler Anordnung maximal,
(b) maximale Zahl von Ringen im rechten oberen
Quadranten.
und minimale Nummerierung
(c) der Gesamtheit der Heteroatome,
(d) höher priorisierter Heteroatome,
(e) zwei Ringen gemeinsamer C-Atome,
(f) hydrierter Atome.
(fallende Priorität der Regeln (a)-(f))
2) Benennung (Regeln nach fallender Priorität):
(a): Stammsystem N-haltig und von möglichst hoher
Priorität (s. Liste).
Nummerierung des Gesamtsystems:
Im Uhrzeigersinn; beginnend mit dem Atom in
der am weitesten links befindlichen Position des
rechten oberen Rings (kein Brückenkopfatom!).
Positionsziffern des anellierten Systems
entsprechen nicht denen der Teilsysteme!
2
10
9
a N
1
b
10b
10a
8
7
6a
4
4a
h
6
f
3
5
Benz[h]isochinolin
(nicht:
Pyrido[3,4-a]naphthalin)
[]:
Kleinbuchstabe: ermittelt aus der Positionsnumerierung d. Stammsystems ("a": zw. Atomen
1 und 2, usw.). Ziffern: beteiligte Bindung des
anellierten Systems, beginnend mit der an die
niedriger nummerierte Position des
Stammsystems geknüpften Position.
11
A. Nomenklatur - A.2. Anellierte Systeme
(b) Stammsystem bei Abwesenheit von Stickstoff
nach Priorität der Heteroatome ("O>S>P>B")
6
7
1
S
O
4
5
3
Thieno[2,3-b]furan
nicht: Furo[2,3-b]thiophen
(c) Stammsystem mit der größten Zahl von Ringen
2
3
1
N
11
9
N4
5
7
8
N
H
6
7H-Pyrazino[2,3-c]carbazol
nicht: 7H-Indolo[3,2-f]chinoxalin
Lindel, Heterozyklenchemie
1
O
6
2
5
10
(d) Stammsystem mit größtem Ring
2
O
3
4
2H-Furo[3,2-b]pyran
nicht: 2H-Pyrano[3,2-b]furan
(e) Stammsystem mit der größten
Zahl von Heteroatomen
8
7N
6O
8a
1
N
2
3
5
4a
4
5H-Pyrido[2,3-d]-o-oxazin
nicht: o-Oxazino[4,5-b]pyridin
12
A. Nomenklatur - A.2. Anellierte Systeme
(f) Stammsystem mit der größten Vielfalt von
Heteroatomen
6
O
5
N
4
H1
N
N2
3
Oxazol nicht in Liste definierter
Stammsysteme (Trivialnamen) verzeichnet
=> systematische Benennung
("O>S>Se>N>P>Si>B")
1H-Pyrazolo[4,3-d]oxazol
nicht: 1H-Oxazolo[5,4-c]pyrazol
8
N
8
7N
6N
N
2
4a
4
Allgemein zählen BrückenkopfHeteroatome zu beiden Ringsystemen
und erhalten eine eigene Nummer:
S
2
Se
1
Pyrazino[2,3-d]pyridazin
1
6
5
8a
3
5
(g) bei gleicher Vielfalt Stammsystem mit dem
höchst priorisierten Heteroatom
7
(h) sonst: Stammsystem mit der kleinsten
Zahl von Heteroatomen in der Nähe der
Ringverknüpfungen
4
7
Selenazolo[5,4-f]benzothiazol
nicht: Thiazolo[5,4-f]benzoselenazol
S
N
N
3
1
6
N
5
2
4! 3
Imidazo[2,1-b]thiazol
13
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Girard, Chaquin,
J. Phys. Chem. A 2003, 107, 10462-10470
Oxiren
O
H
O
H
H
H
H
4-Antiaromat
Singulett-Oxiren (unbek.)
45 kcal/mol
H
H
Triplett-Oxiren (unbek.)
69 kcal/mol
R
N
N
-34 kcal/mol
Wolff-Uml.
O C C
H
Triplett-Formylcarben
Triplett-Keten
41 kcal/mol
20 kcal/mol
O
H
Singulett-Keten
H
O
H
O C C
H
SingulettFormylcarben
44 kcal/mol
O
H
Wolff-Uml.
R
O
- N2
R
CH
-Diazoketon, synthetisierbar z. B. aus dem Säureanhydrid mit
TMSCHN2, oder aus dem Keton z. B. durch i) Base, ii) TosN3
Keten
O C C
H
Wolff-Umlagerung
14
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Energieprofil der Singulett-Zustände der C2H2O-Isomere (3 Rechenmethoden)
Girard, Chaquin, J. Phys. Chem. A 2003, 107, 10462-10470
Oxiren
Keten
Formylcarben
Ethinol
15
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Energieprofil der Singulett-Zustände der C2H2O-Isomere (CCSD-(T)/cc-PVTZ-Niveau)
TripletOxiren
SingletFormylcarben
(38.7 kcal/mol im
Tripletvorangehenden
Formylcarben Bild)
Triplet-Keten
SingletOxiren
TripletFormylcarben
Girard, Chaquin, J. Phys. Chem. A 2003, 107, 10462-10470
16
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Strausz et al., JACS 1970, 6654:
*
Bestrahlung einer 10-2 M
Lösung in Cyclopentan
(450 W-Lampe, Quarz,
entgast)
13C-Isotopenmarkierung
findet sich in beiden Keten-Positionen, nachgewiesen durch
Analyse der Markierung in den Endprodukten => Oxiren ist Intermediat.
17
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Thiiren: durch Isotopenmarkierung als Intermediat nachgewiesen
H
N
13
N
C
H
S
S
h
13
H
C
H
C
SH
+
+
H
Thiiren (Intermed.)
Krantz et al., JACS 1981, 486.
13
H
4-Antiaromat
H
13
C SH
13
C S
H
H
+
13
C C S
H
isotopomere Thioketene
Thiiren-1-oxide (z. B. Nakayama et al., TETL 2001, 4417):
(+ polare Grenzform!)
18
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Azirin
kommt als Teilstruktur von Naturstoffen vor
H
N
N
H 3C N C
1H-Azirin (Hf 410 kJ/mol)
2H-Azirin (275)
Methylisonitril (175)
4-antiaromatisches System kann ohne Ringöffnung durch
Tautomerisierung vermieden werden.
H3C
N
Acetonitril (75)
J. Phys. Chem. A 1998, 102, 7074
Spannungsenthalpie von 2H-Azirin ca. 190 kJ/mol (< als bei Cyclopropen: ca. 230 kJ/mol).
Synthese:
a) modif. Neber-Reaktion (1926)
de > 90 %
Azirinomycin
aus Streptomyces aureus
19
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Neber, P. W.; Huh, G. Liebigs Ann. Chem. 1935, 515, 283
Nachfolgende Hydrolyse
des gebildeten Nitrens
enantioselektiv: JACS 2002, 7640
letzter Schritt:
Hydrolyse des Azirins
20
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
b) Thermo- od. Photolyse v. Alkenylaziden über das Nitren:
Fowler, F. W.; Hassner, A.; Levy, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2077
21
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
c) durch Eliminierung aus Aziridin:
OMe
Li
via
O
O
R
N
H
Br
S Ar
Naturstoff R-(-)-Dysidazirin
aus Dysidea fragilis
O
S
-
Davis et al., JACS 1995, 3651
22
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Diazirin
kleine Spannungenergie 75 kJ/mol
H
N
N N
Diazomethan-
N
oder Carben-Bildung
N
N
1H-Diazirin
3H-Diazirin
N N
3H-Diazirine sind bei Raumtemp. normalerweise stabil:
Ph
O
O
OBn
O N
NHAc
N
Bindungslänge:
N=N = 126 pm
C-N = 147 pm
Winkel:
N-C-N = 50.8°
O-C(N2)-C = 116.0°
Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1572-1577.
Lindel, Heterozyklenchemie
23
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Synthese von 3H-Diazirinen:
3H-Diazirine sind Carben-Quellen:
Azid bleibt erhalten!
Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 637-641.
24
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
25
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Anästhetikum Etomidat: (R)-Enantiomer 10-fach stärker wirksam als (S)-Enantiomer
Bindung an den γ-Aminobuttersäure-Rezeptor Typ A (GABAARs)
Links: Photomarkierung durch
[3H]TDBzl-Etomidat: β3Val-290 in
der β3M3-Transmembran-Helix
Rechts: Photomarkierung durch
[3H]Azietomidat: α1Met-236 in
α1M1
In den αM2- und βM2-Helices
wurde keine Aminosäure
photomarkiert.
Cohen et al., Biochemistry 2012, 51, 836
26
B. Dreigliedrige Ringe - B.1. Oxiren, Thiiren, Azirin, Diazirin
Photoaffinitätsmarkierung von Proteinen (hier selektive Hydroxamat-Sonde für
Metalloproteasen mit Zn2+ im aktiven Zentrum) mit Diazirinen:
Kovalente Verknüpfung des Fluorophors an das Protein
=> leichte Identifizierung im Gel.
JACS 2004, 14435.
27
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Monocyclische Alkane: CnH2n
105°
H H
H
H
H
104°,
nicht 109°,
nicht 60°
151 pm
H
Cyclopropan unterliegt
Ringspannung (BaeyerSpannung).
Wie bestimmt man eine
Ringspannung?
sp3
2
z
Konstruktion von jeweils
6 MOs aus 6 AOs für 6 e−
Walsh-Modell
Förster-Coulson-Modell
"Bananenbindungen"
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Oxiran
62.4°
158°
H
116°
O
147
108
H
H=2.54
Aziridin
Thiiran
S
48°
143 pm
C=39.7
H
116°
59.3°
1
182 pm
158°
108
H
H=2.27
JHC=176 Hz
Spannungsenthalpie 114 kJ/mol
Sdp. 11 °C; 7 Mio. t/a Produktion
113 kJ/mol
Sdp. 57 °C
C=18.1
148
66°
83 kJ/mol
Sdp. 55 °C
3
4
5
6
Adam, Bargon, Chem. Rev. 2004, 251.
CH2
115
111
26
0
JOC 2002, 3488
O
110
103
23
0
N
112
105
24
0
in kJ/mol; 3- und 4-Ringe etwa gleich
gespannt; Heteroatome verursachen
kaum Veränderung.
29
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Spannungsenthalpie
pro CH2-Gruppe
[kJ/mol] 40,0
38,4
35,0
kleine Ringe: 3, 4
30,0
27,4
25,0
20,0
StandardRinge: 5, 6, 7
15,0
große Ringe: ≥ 12
mittlere Ringe: 8, 9, 10, 11
10,0
5,4
5,0
0,0
5,9
5,2
3,8
4,9
4,1
0,8
0,0
‐0,2
‐5,0
3
4
5
6
7
8
9
Ringgröße
10
11
12
13
14
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Bestimmung der Spannungsenthalpie durch vergleichende Verbrennung
zweier Cycloalkane:
∆cH (Cyclohexan, g) = 3953 kJ/mol
=> Verbrennungsenthalpie pro CH2-Gruppe: ∆cH /6 = 659 kJ/mol
∆cH (Cyclopropan, g) =  2091 kJ/mol
=> Verbrennungsenthalpie pro CH2-Gruppe: ∆cH /3 =  697 kJ/mol
Annahme: Cyclohexan sei ungespannt
=> Spannungsenthalpie pro CH2-Gruppe bei Cyclopropan: 38 kJ/mol
Ringspannung von Cyclopropan = 114 kJ/mol
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Wie ermittelt man eine Spannungsenthalpie?
Cyclohexan: Standard-Bildungsenthalpie H°f(l) = -156.3 kJ/mol;
Verbrennungsenthalpie H°r(l) = -3952 kJ/mol
=> pro CH2-Gruppe: H°f(l) = -26.07 kJ/mol; H°r(l) = -658.6 kJ/mol
n-Hexan: H°f(l) = -198.7 kJ/mol gegenüber n-Pentan; H°f(l) = -173.5 kJ/mol
=> pro CH2-Gruppe: H°f(l) = -25.2 kJ/mol.
JOC 2002, 2588
Cyclohexan ist im Rahmen der Messgenauigkeit spannungsfrei.
Die Standard-Bildungsenthalpie (H°f) einer Verbindung ist die mit der Bildung eines Mols aus
den Elementen verbundene Enthalpieänderung.
H°f(l) = -277.7 kJ/mol
Die Verbrennungsenthalpie (H°f) einer Verbindung bezeichnet die mit der Reaktion eines Mols
mit reinem Sauerstoff verbundene Enthalpieänderung.
H°r(l) = -1367 kJ/mol
Alle Reaktionspartner müssen sich im Standardzustand (meist 25 °C, 1 atm) befinden. Elemente in
der unter Standard-Bedingungen stabilsten Form besitzen eine Standard-Bildungsenthalpie von 0
kJ/mol.
32
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Oxiran-Synthesen
Elektronenreiche Alkene reagieren schneller.
a) aus Halohydrinen mit Basen, z. B.
NBS/H2O
BH3-THF
NaOH
Br
OH
HO
O
b) aus Alkenen mit Persäuren, z. B.
ÜZ (z. B. Cyclopenten +
Perameisensäure):
aber
"butterfly
intermediate"
JACS 2003, 924.
33
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
c) Übergangsmetall-katalysiert
Mn(V)
+
PF6PeroxySharpless-
PeroxoHerrmann-
Oxo-Variante
Jacobsen-Epoxidierung
aus: W. Adam et al.,
J. Organomet. Chem. 2002, 661, 3.
Lindel, Heterozyklenchemie
34
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Sharpless-Epoxidierung
- 20 °C
prochiraler
Allylalkohol
L(+)-DET => S an C2 (meist)
Ein prochirales Molekül ist in einem einzigen Schritt zu einem chiralen Molekül
desymmetrisierbar. Deskriptoren der Seiten eines trigonalen Systems: Re und Si.
aus: Brückner, Reaktionsmechanismen
35
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Sharpless-Epoxidierung verläuft über zweikernigen Komplex:
Allylalkohol
K. Barry Sharpless (Nobelpreis 2001)
L(+)-DET => S an C2 (meist)
aus: Brückner, Reaktionsmechanismen
36
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Sharpless-Epoxidierung sekundärer Allylalkohole: "matched" und "mismatched"
"matched"
"mismatched"
Reagenz-kontrolliert: stereochemische Information des Substrats wird nahezu "überschrieben".
Kinetische Trennung enantiomerer sekundärer Allylalkohole ("Sharpless kinetic resolution")
TBHP, kat. Ti(OiPr)4,
kat. L(+)-DET, DCM,
-20 °C, 4 Å
R
OH
R
O
+
OH
R
OH
beide jeweils < 50%
L(+)-DET => S an C2 (meist)
37
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung
Ausbeuten nicht immer groß ...
in situ:
NaOCl
Mn(III)
Mn(V)
38
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
d) Epoxidierung von Alkenen mit Dioxiranen
2 KHSO5-KHSO4K2SO4 ("Oxon")
O
CX3
O
O O
CX3
X= H, F
DMDO
bzw. TFDO
O
Dimethyldioxiran: Murray et al.,
JACS 1984, 2462, JOC 1985,
2847. Adam et al., JOC 1987,
2800. Trifluordimethyldioxiran:
Curci et al., JOC 1988, 3890.
CX3
Reaktivität gegenüber Alkenen:
TFDO (100000, -I-Effekt) > DMDO (100)
> Peroxybenzoesäure (1).
Spannungsenthalpien:
DMDO: ca. 75 kJ/mol
Dioxiran: ca. 105 kJ/mol
TFDO: ca. 110 kJ/mol
Oxiran: ca. 115 kJ/mol
- Triebkraft: Bruch der O-O-Bindung.
- O-Elektrophilie entscheidend für
Reaktionsgeschwindigkeit.
- Ringspannung spielt keine Rolle.
DFT-Berechnung
JACS 2003, 924.
39
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Synthese
empfindlicher
Epoxide möglich:
- elektronenreichste DB reagiert.
- Diepoxid isolierbar.
Acc. Chem. Res. 2004, 497.
Stöchiometrisch-asymmetrische Variante:
kat.
Shi-Epoxidierung (1996)
Organokatalyse
z. B. Umwandlung von (E)-Stilben zum R,R-Epoxid (R1=R4=H, R2=R3=Ph).
40
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
5 mol-% RuCl3,
1.5 equiv. NaIO4,
K2CO3, Et3BnNCl,
CHCl3, H2O
Synthese des
ShiReagenzes:
HOAc-H2O
(4:1)
Carbonylhydrat:
H2O
4 equiv. Ac2O,
3 mol-% ZnCl2
41
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Enantioselektive Oxidation mit DMDO in Gegenwart eines chiralen Salen-Katalysators (Lévai, A.; Adam,
W.; Fell, R. T.; Gessner, R.; Patonay, T.; Simon, A.; Tóth, G. Tetrahedron 1998, 54, 13105)
42
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Asymmetrische nukleophile Epoxidierung von ,-Doppelbindungen
klassisch: Weitz-SchefferEpoxidierung mit H2O2/Base
Nemoto, T.; Ohshima, T.;
Yamaguchi, K.; Shibasaki, M. J.
Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2725.
Enders, D.; et al.. Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1725.
43
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Aziridin
Diastereomere, nicht trennbar
Diastereomere, trennbar
NH3
Acidität
(in H2O)
>
pKa 4.6
Reaktivität
a) gegenüber Elektrophilen:
NH
Cl
H H
N
>
8.0
CO2Et
H H
N
10.9
N
CO2Et
CN
N
CN
44
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
b) gegenüber Nukleophilen
H
NH
HO
H2 O
NH2
NH3
z. B. Schädigung von Nukleinsäuren:
O
N
N
O
NH
N
Z
HN
NH2
Cl
H2N
N
Guanin (Z=H)
N
N
N
N
N
Z
Z
NH
N
NH2
=> Vernetzung der DNA!
- Cl-
Cl
N
O
N
Cl
"N-Lost" (Senfgas)
- antitumoral
45
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
HO
HO
Krebstherapeutikum Cyclophosphamid: maskierter N-Lost
Cl
O2 /
O
N
H
O
Cl
+
O
Cy. P450
N
P
Cl
P
O
NH2
O
N
Leber
P
N
H
O
Cl
Cl
H2O
OH Retro-
NH
Michael
+
Cl
Krebstherapeutikum Mitomycin C aus Streptomyceten:
O
O
O
H 2N
- MeOH,
Red.
OCH3
N
O
O
NH2
H
O
O
NH2
O
O
H2 N
O
H2N Purin
H 2N
NH
N
NH H
OH
NH2
N
OH
NH2
DNA und Wirkstoffe: Yang, Wang, Pharmacology & Therapeutics 1999, 83, 181.
Lindel, Heterozyklenchemie
46
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Synthese von Aziridin
SOCl2
a) Cyclisierung -subst. Amine
- SO2
-HCl
O
NaN3
HO
PPh3
HO
Cl
KOH
NH3
DEAD, PPh3
NH2
N3
Staudinger-R., -N2,
über Iminophosphoran
NH
Mitsunobu-R.
H2SO4, -H2O
O3SO
KOH
NH3
b) Stickstoff-Abspaltung aus Aziden
R3
R2
R1 = Phenyl
1
R
1,3-dipolare
Cycloaddition
N
R1 N N N
R2
, - N2
R3
R1
N
N
N
R1
= Alkoxycarbonyl
R2
ein Nitren (6 e-)
, - N2
R1 N
2
R
R3
R3
47
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Chloramin T
c) Alken + Iminoiodinan
via Bromonium-Ion
TsNClNa, MeCN, 25 °C
OH
OH
N
10 mol-% PhN(CH3)3Br3
Ts
97 %
Nitren-Quelle
PhI=NTs, MeCN, 25 °C
Ph
im Kristall
(Inorg. Chem.
1995, 3210):
Ts
N
5 mol-% Cu(OTf)2
Ph
(N-Tosylimino)phenyliodinan
TsNH2
OAc
Ph
I
+ PhI
Evans et al., JOC 1991, 6744;
JACS 1994, 2742;
Dodd et al., Synlett 2003, 1571.
Fe(III)-, Mn(III)-katalysiert:
Mansuy et al. JCSCC 1984, 1161.
H2O2, Ac2O
Ph
I
OAc
48
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
enantioselektiv katalysiert:
t
Ph
PhI=NTs, PhH, 5 mol-% CuOTf
CO2 Bu
6 mol-%
oder:
Bisoxazolin-Cu-Komplexe:
Evans et al., JACS 1993, 5328.
Salen-Cu-Komplexe:
Jacobsen et al., JACS 1993,
5326.
ee nicht immer gut, da
radikalische Intermediate
beteiligt.
49
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Erstes Oxaziridin: Emmons 1957
konfigurationsstabil (trans)
(Energiebarriere 100-130 kJ/mol)
N-Sulfonyloxaziridines (Davis)
stabil,
kristallin,
trans
- konzertierter O-Transfer
- signifikante Ladungstrennung
- N-O-Bindungsspaltung bevorzugt
elektrophile
Epoxidierung
aus: Chem. Rev. 2014, 8016
50
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
86%
Fluorierte Seitenkette erhöht Elektrophilie.
zu chiralen Sulfoxiden:
aus: Chem. Rev. 2014, 8016
70%, ee 76%
51
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Corey-Chaykovsky-Reaktion mit Dimethyloxosulfoniummethylid:
Cyclopropanierung von Ketonen zu Oxiranen
Sulfonium-Ylid geht
keine Wittig-analoge
Reaktion ein!
Bei ,-ungesättigten Carbonylverbindungen: ,-Cyclopropanierung
52
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Corey-Chaykovsky-Reaktion: Mechanismus
53
B. Dreigliedrige Ringe - B.2. Gesättigte Dreigliedrige Ringe
Corey-Chaykovsky-Reaktion: Aziridinierung ebenfalls möglich
54
C. Viergliedrige Ringe - C.1. Oxet, Azet, Diazet, Dithiet
Oxet
aus: Pons et al., Tetrahedron 2001, 3099.
4
55
C. Viergliedrige Ringe - C.1. Oxet, Azet, Diazet, Dithiet
s. Friedrich, Lam, JOC 1981, 306.
Oxet-Synthesen:
a)
b)
4-elektrocyclische R.
c) Stammverbindung:
OH
O
28 %
Cl
O
59 %
OH
H3O+
Grieco, JOC 1976, 1485:
KOtBu
NaOH
Cl2
O
85 %
O
O
O
HO
nBu3P
O
ArSeCN
O
O3
Se
O
Se
NO2
NO2
DBU
O
56
C. Viergliedrige Ringe - C.1. Oxet, Azet, Diazet, Dithiet
Azet
N
isoelektronisch zu Cyclobutadien (4-Antiaromat), Stammverbindung unbekannt.
t
bekannte Derivate
(ster. Abschirmung):
t
t
Bu
t

Bu
N
N N
Bu
N
- N2
t
Bu
t
Bu
Bu
N
Me2N
Regitz 1986, Schmp. 37 °C;
[2+2]Cycloreversion thermisch verboten
N
1,2-Dihydro-1,2-diazet
CO2Me
Raumtemp.
N
nicht aromatisch
4 konrotatorisch
CO2Me
NMe2
MeO2C N
NMe2
1973
N CO2Me
Warrener, Chem. Commun. 1972, 818.
isoelektronisch zu Benzol (6-Aromat), Stammverbindung trotzdem unbekannt.
1,2-Dithiet
CF3
S8, 
80 %
CF3
F3C
S
S
F3C
F3C
S
F3C
S
F3C
S
F3C
S
ein 1,2-Dithion
57
C. Viergliedrige Ringe - C.1. Oxet, Azet, Diazet, Dithiet
Aromatizität von 6-Viergliedrige Ringen (s. Breton, JOC 2002, 6699; Budzelaar, JACS 1987, 6290)
E
planar
+ 11 kcal/mol
+ 20 kcal/mol
planar
=> 1,2-Dihydro-1,2-diazet nicht aromatisch.
Optimierte Geometrien (RB3LYP/6-311+G(2d,p)
0 kcal/mol
1,2-Dithiet:
planar im Kristall,
z. B.:
(Kamigata, JOC
1998, 6192)
– 9.5 kcal/mol
Lindel, Heterozyklenchemie
– 8.2 kcal/mol
58
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Ringspannung
O
O
Inversionsbarriere 0.18 kJ/mol =>
geringer als die Schwingungsenergie => schnelle Inversion
S
Inversionsbarriere 3.28 kJ/mol =>
oberhalb der niedrigsten 4 Schwingungsniveaus
=> langsame Inversion
=> Ring nicht als planar zu betrachten
Oxetan (Sdp. 48 °C)
S
Thietan (Sdp. 94 °C)
N
N
H
Inversionsbarriere 5.5 kJ/mol
(vgl. Cyclobutan 6.2 kJ/mol)
H
Azetidin (Sdp. 62 °C)
Verringerung der Pitzer-Spannung durch Faltung ("puckering").
Spannungsenthalpie nur 3-7 kJ/mol geringer als die der Dreigliedrige Ringe.
- gesättigte Viergliedrige Ringe durch Cyclisierung der 3-Haloverb. zugänglich.
59
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Oxetane in der Natur
O
O
NH
HN
O
N
N
O
O
h•
O
HN
O
O H
N
N
O
O
O
P
O
OH
N
N
dR
O
N
dR
O
O
O
O
N
dR
HN

dR
DNA-(6-4)-Photoaddukt
O
O
O
Diterpenoid
O
O
O OH
O
N
H
O
O
OH
OH
O
O
O
O
Naturstoff Paclitaxel (Taxol)
Anti-Tumor-Medikament
Pazifische Eibe Taxus brevifolia
60
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Oxetan-Synthesen
a) Zyklisierung -subst. Alkohole
NC
+
b) [2+2]-Paterno-Büchi-Reaktion
O
NC
O
h
NC
NC
n->* oder ->*
aliphatische Ketone: nahezu stereospezifisch
aromatische Ketone: diastereomere Produkte über 1,4-Diradikal-Intermediate, deren relative Stabilität
auch die Regioselektivität bestimmt.
H3C
+
Ph
H3C
H3C
O
h
Ph
H3C
Dioxetanon:
O
Ph
Ph
H3C
H3 C
O
O
+
Ph
Ph
Ph
H3 C
Ph
Paterno, Gazz. Chim. Ital. 1909, 39, 341. Büchi et al., JACS 1954, 4327.
O
oder
H3C
Pyrolyse
OH
O
Et3N
Cl
O
O
C
O
CH2
C +
-
Keten
CH2
O
O
EtOH
O
EtO
Diketen
Acetessigester
61
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Oxetan-Synthesen
Carbonylierung von
Epoxiden zu Oxetanonen
(z. B. Kramer, J. W.;
Lobkovsky, E. B.; Coates,
G. W. Org. Lett. 2006, 8,
3709)
62
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Shimomura et al.,
Nature 2000, 405, 372.
1,2-Dioxetane in der Natur
O
HO
N
N
OH
O
1) Ca2+
NH
- CO2
mögl. Mech.
s. JACS 2005, 8667.
Imidazolopyrazin Coelenterazin,
R
2
R3
N
R
*
O
HN
N
HN
via Hydroperoxid
1
O
R1
2) Luciferase
O2
Coelenterazin,
ein "Luciferin".
O
N
R2
R3
N
Coelenteramid*
aequorin blue light
max 486 nm
z. B. in der Qualle Aequorea sp..
63
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Dioxetan-Synthesen
HOMO
d. angeregten Zustands
a) Dehydrohal. von -Halohydroperoxiden
b) Photooxygenierung von Alkenen
Br+,
-
H2O2
H+
O
O
h
LUMO
d. Grundzustands
Base
od. AgOAc
Br
[2+2]
Chemilumineszenz
- HBr
H
O
1O
2
80 °C
O
O
LUMO
Schmp. 76 °C
+
O
*
"HOMO*"
"Versuch":
O
OAr
ArO
O O
H2O2
-2 ArOH
O
F: z. B. 9,10-Diphenylanthracen
O
CO2 + CO2*
O
h
- CO2
F
+
F
F*
O
+
h
64
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Azetidin-Synthesen
a) Cyclisierung -subst. Amine
Br
Ts
TsNH2
ebenso
Br
KOH
NHMe
N
Br
N
H
Na, ROH
N
Azetidinone (-Lactame)
b) Cyclodehydratisierung
von -Aminosäureestern
R
c) [2+2]Cycloadditionen
Cl
Mukaiyama (1977):
(2-Pyridon-Bildung)
CO2Et
H2 N
C
HO
C
O
O
3
NEt3
O
H
C
C
N
N
- ArH, - MgBrOEt
R3
+
H
ArMgBr
Cl
CH3 I
NPr3
O
R3
R2
R3
R2
+
N
R
1
N
O
R1
Staudinger-Synthese (1907)
- Cl–
65
C. Viergliedrige Ringe - C.2. Oxetan, Dioxetan, Azetidin
Azetidinone: -Lactam-Antibiotika
H
N
O
R
S
HO2C
H2N
N
O
CO2H
R = Bn: Penicillin G
R=
Biosynthese
aus Cys und Val.
O
Wachstumshemmung von Bakterien
durch den Schimmelpilz
Penicillium notatum: Fleming 1929
: Ampicillin Reinigung: 1941
Strukturaufklärung: 1945
H
N
S
N
O
O
CO2H
O
Cephalosporin C aus
Cephalosporium acremonium
(Isol. 1955, Strukturaufkl. 1961)
H NH2
66
D. Fünfring-Aromaten
Übersicht Kap. D
D.1. Furan
D.2. Pyrrol
113 /
53
O
E
D.3. Indol
D.4. Oxazol
180 /
82
S
146 /
85
D.5. Thiazol
D.6. Imidazol
N
H
N
6-ÜberschußAromaten
150 /
100
-MO-Energieniveauschema von Furan (geringere
Symmetrie als bei Stammverb. Cyclopentadienid)
Resonanzstab. [kJ/mol] /
Bindungsl.-ausgleich [%]
S
N
N
H
zur Aromatizität: Chem. Rev. 2005, 3773
antibindend
bindend
LUMO
"Coulombintegral " (Elektron in
lokalisiertem 2p-AO )
HOMO
176 /
79
167 /
79
O
1 eV entspricht 96.5 kJ/mol
Bird, TETH 1996, 9945; 1997, 13111.
67
D. Fünfring-Aromaten
 – 1.62 

 + 0.62 
 + 2
 – 2
–

+
 + 2
"Ein reguläres n-Eck wird in einem
Kreis des Radius 2 auf die Spitze
gestellt. Die Berührungspunkte
kennzeichnen die Energienivaus."
: "Coulombintegral", erfasst die
Energie eines Elektrons in
lokalisiertem, isoliert betrachteten 2pOrbital eines Atoms.
: "Resonanzintegral", erfasst die
Energie eines Elektrons im Feld
mehrerer Kerne.
- vereinf. Annahme: ident. Orbitale an
allen Atomen (nicht genau der Fall bei
Heterozyklen).
-Elektronenenergien ( < 0)
ECyclopentadienid = 6  + 6.5 
J. Chem. Phys. 1953, 572.
Frost-Musulin-Diagramm:
Abschätzung der MOs aus  und 
EBenzol = 6  + 8 
(=> Resonanzstabilisierung gegenüber
(fiktivem) lokalisierten System = 2 
(192 kJ/mol); EHexatrien = 6  + 6 )
68
D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan
Elektrophile aromatische Substitution an Furan und Pyrrol
Furan reagiert 1011-mal schneller
als Benzol,
Pyrrol 105-mal schneller als Furan
(obwohl aromatischer).
Grund: Carbenium-IminiumMesomerie bei Pyrrol; H kleiner
als bei Furan.
Regioselektivität d. SEAr
zugunsten der 2-Position, da
a) HOMO-Koeffizient größer als
in der 3-Position;
b) -Komplex stabiler.
Pyrrol: 2-Position > 3-Position
stabilerer -Komplex
Lindel, Heterozyklenchemie
69
D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan
- Furan-2-carbonsäure aus C6-Zucker-Disäuren (z. B. Galaktarsäure);
- 5-(Hydroxymethyl)-2-furaldehyd aus Saccharose (Molisch-Probe).
Vorkommen
Pentosen
(z. B. aus Kleie, lat. "furfur")
Cu, Chinolin
H2SO4
- 3 H2O
O
CHO
- CO
O
Furfural
Sdp. 162 °C, "nachwachsender Rohstoff"
Furan-haltige Naturstoffe:
SH
O
2-Furylmethanthiol
(im Kaffee-Aroma (neben
anderen Furanen),
Geruchsschwelle 5 ppb)
O
Rosenfuran
(Duftstoffkomponente des
Rosenöls),
monoterpenoid
70
D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan
Reaktivität (Auswahl):
a) -Lithiierung
Br
n-BuLi
O
O
Li
O
O
O
H2O, H+
OH-
O
ein 1,4-Diketon
(Z)-Jasmon, ein Cyclopentenon
"an Sellerie erinnernder Jasmingeruch"
71
D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan
b) Cycloadditionen
RR
O
O
O
R
O
R
h
O
O
O
MeCN, 40 °C
O
[2+2]
[4+2]
EtO2C
Diels-Alder-Reaktionen
von Furan: TETH 1997,
14179.
O
O
+
endo,
Bildung 500-fach schneller
CO2Et
H+
O
EtO2C
O
O
O
O
exo,
8 kJ/mol stabiler
OH
EtO2C
CO2Et
O
CO2Et
H2

Thiophen
O
S
- drastischere Bed. nötig
O
EtO2C
CO2Et
EtO2C
CO2Et
72
D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan
Synthese
a) Paal-Knorr-Synthese
R3
O
R2
R4
1
R
R
2
R3
kat. Säure
über -Hydroxydihydrofuran
R1
O
R4
O
1,4-Diketon
z. B.
Br
Br
O
kat. p-TsOH
O
O
Benzol, 80 °C,
12 h, 70 %
aus -Ketoamiden:
ebenso:
R1
O
SiR3
R3Si
kat. p-TsOH
60-70 %
O
R3Si
O
O
NR2
SiR3
73
D. Fünfring-Aromaten - D.1. Furan
b) Feist-Bénary-Synthese
O
R2 +
R1
O
O
O
3
Base
R
R
4
R3
über -Hydroxydihydrofuran
R2
X
-Halocarbonylverb.
R1
O
R4
-Ketoester
z. B.
O
O
O
Cl
H
O
OCH3
+
OEt
Pyridin, rt, 5 d
O
O
O
O
OEt
Cl
KOH
+
O
OCH3
reaktiver
74
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
142 ppm
1.090
138
1.087
137
N
H
Vorkommen
1.647
Elektronendichte
RCHO/H+
FeCl3
N
H
N
H
R
N
H
CO 2H
O
O
N
H
H H
N
H
N
R
N
H
Bilirubin:
Abbauprodukt des Blutfarbstoffs in der Galle
(lat. "bilis" Galle; "ruber" rot)
NH
HN
- 2 H•
ein Pyrrolyl(pyrrol-2-yliden)methan
orange für R=Me
biologisch wichtig: Tetrapyrrole !
HO 2C
pKa 17.5 (in Wasser)
FeCl3
Biliverdin (ital./span. "verde" grün)
- 2 H•
75
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
im Blut:
Ar

N
H

2. Chloranil
oder O2
N
NH
1. ArCHO, H+
18
Ar
Ar
HN
N
FeIII
R1
HO2C
R1
NH
HOAc
N
X
N
H
X=OH (in situ), NMe2
CO2H
R2
R1
R2
Cl
Wenn H statt Ar: Porphin
R2
N
N
Ar
cycl. Tetrapyrrole
N
N
N
HN
R1
R2
R1
R2
Hämin aus
Hämoglobin,
erhalten durch
Abspaltung
vom Proteinteil
und Fällung
mit NaCl.
76
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
im Blatt:
zykl. Tetrapyrrole
R
R=CH3: Chlorophyll a
R=CHO: Chlorophyll b
N
N
Mg
N
PhytylO2C
Coenzym zur Methylierung:
!
N
CO2Me O
Cyanocobalamin: Corrin-Ringgerüst
Phytyl =
3
Herbst: Chlorophylle werden als
Stickstoffquelle abgebaut,
Carotinoide/Anthocyan-Farbstoffe
(Flavylium) werden sichtbar.
Katalysator v.
Alkylierungen und
Isomerisierungen
77
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
Reaktivität
Reaktion der 2-Position:
2-Halopyrrol durch Reaktion m. NCS bzw. NBS; 2,3,4,5-Tetrahalopyrrol d. R. m. SO2Cl2, NaOCl bzw. Br2;
2-Nitropyrrol d. R. m. HNO3/Ac2O bei -10 °C. ebenso b. Diazotierung, Formylierung, Acylierung, MichaelR.. Acylierung der 3-Position: vorher N-sulfonylieren (1. NaH, 2. PhSO2Cl, 3. RCOCl/(AlCl3), 4. NaOH).
Lithiierung der 2-Position: vorher N-methylieren (1. NaH, 2. MeI, 3. BuLi, 4. z. B. CO2 zum Li-Salz).
Cycloadditionen:
Aceton, h
N
OH
O
[2+2]
N
N
CH3
CH3
CH3
Cl
Cl
cheletrop
CCl2
N
Cl
N
N
Paterno-Büchi-R.
[2+2]-Cycloaddition,
wenn CCl2 wasserfrei z. B.
aus EtO2CCl3/NaOMe oder
KOtBu/CHCl3 in Et2O
H
H
H
N
H
CCl2
N
CHO
Reimer-Tiemann-R. ([2+1]),
wenn CCl2 aus CHCl3/NaOH
H
78
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
Synthese
Retrosynthese
(COX)
Hantzsch
3 Komponenten
Paal-Knorr
2 Komponenten
aus -Keto-Verb.
und Amin
(-Aminoacrylsäureester)
Knorr
2 Komponenten
erzeugt aus Keton: 1) RONO, 2) H2
Lindel, Heterozyklenchemie
79
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
a) Paal-Knorr-Synthese: 1,4-Diketon + (RNH2 oder NH3), analog zur Paal-Knorr-Furan-Synthese
zum Mech.:
Amarnath et al.,
JOC 1991, 6924
b) Hantzsch-Synthese: -Halocarbonylverb. + -Dicarbonylverb. + (RNH2 oder NH3),
analog zur Feist-Bénary-Furan-S., z. B.:
80
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
c) Knorr-Synthese
2
R
R2
O
O
+
1
R
z. B.
X
NH2
R3
X
R4
- 2 H2O
R1
R4
N
H
R3
X = O,
aber auch "X = H2"
Edukt:
SB-342219 (4) is a selective opioid receptor agonist, GlaxoSmith-Kline, OPRD 2004, 279.
81
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
d) Barton-Zard-Synthese von -Akzeptor-substituierten Pyrrolen (TETH 1990, 7587):
R2
R3
R2
O
R3
EZG
oder
NO2
AcO
NO2
N
2
R
C
EZG
Base
H
N O
R3
N
2
H
O
O
R
R
EZG
H
N
Base
3
2
H
O
R
EZG
N
C
N
O
R
N
3
O
N
R3
R2
OH
EZG
H
N
Base H
R2
R3
R2
R3
H
EZG
N
EZG
N
H
EZG: Alkoxycarbonyl,
Arylsulfonyl.
- im Unterschied zur van-Leusen-Synthese hier Eliminierung von HNO2 (statt v. HTos dort)
82
D. Fünfring-Aromaten - D.2. Pyrrol
e) van-Leusen-Synthese (1972)
Tos
N
O
O
+
C
R2
Base
R1
"TosMIC"
Toluolsulfonylmethylisocyanid
N
H
[1,5]
Mech.:
O
2
R
R
1
Ts
R3
R
H
N
C
3
2
H
O
R
R3
H
Ts 1 N
R
Base
2
H
O
R
Ts 1 N
R
R3
R2
H
H
O
-
S
O
R1
O
R3
H
N
Base H
- im Unterschied zur Barton-Zard-Synthese hier Eliminierung von HTos (statt v. HNO2 dort)
- TosMIC:
83
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Vorkommen
NH2
NH2
CO2H
HO
N
H
N
H
proteinogene Aminosäure
L-Tryptophan (Trp, W)
Neurotransmitter Serotonin
Bufotenin
Psilocin
Phosphors.-ester: Psilocybin
Psilocybin, Psilocin: Indol-Alkaloide aus dem mexikan. Rauschpilz
"Teonanácatl" ("Gottesfleisch"), halluzinogen; die orale Aufnahme
ruft Farbvisionen, ein Gefühl der Bewußtseinserweiterung, auch der
Persönlichkeitsspaltung und eine stark erhöhte Lichtempfindlichkeit
hervor. Ca. 1 % der Wirkung von LSD. Mechanismus: 5Hydroxytryptamin(=Serotonin)-Rezeptor-Agonisten (Drug and
Alcohol Dependence 1998, 189).
84
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
N
OH
O
2
N
O
R1
O
N
H
R
O
N
H
H
Ergot-Alkaloide
1
i
R = Pr: Ergotoxin-Gruppe
1
R = Me: Ergotamin-Gruppe
N
H
2
R = Phe, Leu, Val
Mutterkorn-Alkaloide aus Claviceps purpurea
O
Et2N
N
H
Krähenaugenbaum
Strychnos nux-vomica
mit Brechnuß
R
H
N
H
R
N
N
H
Lysergsäurediethylamid
O
H
H
H
O
R=H: Strychnin; R=OCH3: Brucin
85
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Reaktivität
SEAr: -Komplexe
aromatisch
=> günstig
ortho-chinoid
=> höhere Energie
=> SEAr an der 3-Position bevorzugt.
Wenn 3-Pos. blockiert: 2-Pos. > 6-Pos.
3-Chlorierung mit SOCl2 od. aq. NaOCl,
3-Bromierung mit NBS,
3-Sulfonierung mit Pyridin-SO3,
3-Formylierung nach Vilsmeier-Haack,
3-Acetylierung m. Ac2O,
Gramin-Synthese mit H2CO/HNMe2/H+;
N-Alkylierung nach Deprotonierung m. NaH.
86
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
aus dem Schnupperstudium Chemie: Synthese des Farbstoffs Indigo (A. v. Baeyer)
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
aus dem Schnupperstudium Chemie: Synthese des Farbstoffs Indigo
Adolf von-Baeyer
(1835-1917, NP 1905
"für die Entwicklung
der organischen
Chemie und der
chemischen Industrie
durch seine Arbeiten
über die organischen
Farbstoffe und die
hydroaromatischen
Verbindungen")
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Indoxyl besser aus N-Phenylglycin (Heumann-Synthese)
Aus der Purpurschnecke
Hexaplex trunculus
6,6'-Dibromindigo
Indigo-gefärbtes Tuch aus Westafrika
6-Bromindirubin-3'-oxim
(zur Konservierung von Stammzellen)
89
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
a) Fischer-Synthese (Emil Fischer, 1883/4)
(Lewis)-Säure
1852-1919
Übungsbeispiele:
Cbz
O
N
H
N
Cl
N
H
CO2Et
N
90
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Fischer-Synthese mit vorangehender Transferdehydrierung
5 mol%, 15 mol%
BIPHEP = 2,2′-bis(diphenylphosphanyl)-1,1′-biphenyl
Mechanismus (Org. Lett. 2012, 6112):
Transfer-Hydrierung
91
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Indolsynthese ausgehend von Nitrotoluol-Derivaten:
b) Reissert-Synthese
oder:
Claisen-Kond.
c) Batcho-Leimgruber-Synthese
CH-azide
92
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
d) Bartoli-Indolsynthese: Methode der Wahl für 7-substituierte Indole (TETL 1989, 2129)
Dobbs-Variante der Bartoli-Indolsynthese: 7-Brom-Substituent steigert Ausbeute (JOC 2001, 66, 638)
93
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Bartoli-Indolsynthese: Mechanismus, nur eins der 3 Äquivalente Alkenylmagnesiumbromid wird eingebaut.
SET-Mech.
Nitrosotoluol
SET-Mech.; Regioselektivität der Addition an die
NO-Gruppe begünstigt durch große oSubstituenten am Aromaten
Bartoli et al.,
Chem. Soc. Rev. 2014, 4728
94
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
e) Metall-katalysierte Hydroaminierungen
Kombination aus Sonogashira-Kreuzkupplung (1975) und Castro-Indolsynthese (1966):
Cl2Pd(PPh3)
- Substituenten-abh. Gemisch d. o-Alkinylanilins und d. Indols,
- Zyklisierung zum Indol auch in alleiniger Anwesenheit v. Pd oder Cu.
Org. Lett. 2006, 3271
Lindel, Heterozyklenchemie
95
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
z. B. Polymer-gestützte Parallelsynthese von Wirkstoffen:
Wang-Harz
O
OH
TETL 1997, 7963.
96
D. Fünfring-Aromaten - D.3. Indol
Effizientere, katalytische Varianten
97
D. Fünfring-Aromaten - D.4. Oxazol
Aufbauende Synthesen
H
N
R
a) Robinson-Gabriel-Synthese
18
R
z. B.
R
O
98proz. H3PO4
O
R
N
N
18
R
O
O O O
S
Et3N
N
OMe
ZHN-Val-Thr-OMe
1) Dess-Martin-Periodinan
2) Burgess-R.
O
MeO
R
Burgess-Reagenz (1973)
- NEt3H+, - MeO2CNHSO3-
NHZ
O
b) van Leusen-Synthese (1972):
Tos
N
TosMIC
C
ArCHO, K2CO3,
MeOH, Rückfluß Tos
H
Ar
N
O
C
Tos
N
Ar
O
N
-Tos¯
Ar
O
98
D. Fünfring-Aromaten - D.4. Oxazol
c) Erlenmeyer-Azlacton-Synthese von Oxazolonen: guter Zugang zu Aminosäuren
R1
R1
H
N
HO2C
R
O
N
Ac2O
R
-2 HOAc O
R2
O
OH
R
1) H2O
2
2) H2/Kat. R
O
H
N
R
O
O
OH
ein Azlacton (=5-Oxazolon)
R
R2
R1 Ac2O
O
N
O
wenn R2  H:
N
2
O R
O
ein Acylglycin (R=Ph: Hippursäure)
R3
R1
R3
-2 HOAc
O
R3
R2
N
R1
O
ein "Münchnon"
(Rolf Huisgen)
R
[1,3]-dipolare CA
O
NR2
O
R1
R3
R - CO
2
R
R2N
R
R
R1
ein Pyrrol
mesomeres Zwitterion
99
D. Fünfring-Aromaten - D.4. Oxazol
Reaktivität
125/7.09
139.5
N
- vergleichbar mit Furan; elektronenärmste Position C2.
135.3
129.2
- Lithiierung an C2 (+ DMF -> 2-Formylierung).
150/7.95 ppm
138/7.69
- Quaternisierung mit Haloalkanen am N.
137.0
Sdp. 70 °C
- Synthese-Intermediat auf dem Weg zu anderen Heterozyklen
O 135.7
a) nukleophiler Angriff an C2: Umwandlung in Imidazol
R
N
R
R
R
H
R
O
N
O
NH3
R
H
N
R
O
R
NH2
R
R
R
N
H
H
N
R
O
R
N
HO
R
NH2
R
- H2O
NH2
R
N
R
R
N
H
100
D. Fünfring-Aromaten - D.4. Oxazol
b) Diels-Alder-Reaktionen
Umwandlung in Pyridin:
CO2Et
N
CO2Et
O
EtO
kat. H+
- EtOH
N
O
CO2Et
EtO
N
HO
CO2Et
N
LiAlH4
CO2Et
CO2Et
HO
OH
HO
Umwandlung in Furan:
CO2Me
N
O
CO2Me
CO2Me
N
O
CO2Me
- MeCN
CO2Me
O
CO2Me
101
D. Fünfring-Aromaten - D.4. Oxazol
Reaktion mit Singulett-Sauerstoff:
Ph
N
1O
Ph
Ph
Ph
2
Ph
O
N
O
Ph
O
Ph
O
O
N
Ph
O
Ph
O
c) Cornforth-Umlagerung
O
X
EtO
O

N
Ph
O
O
X
N
EtO
Ph
X
X = -NR2, Pyrazol, Imidazol, ...
O
via
N
Ph
EtO
O
Nitril-Ylid-Zwischenstufe
102
D. Fünfring-Aromaten - D.5. Thiazol
Reaktivität
- elektronenärmste Position C2.
- Lithiierung an C2 (+ DMF -> 2-Formylierung).
- Quaternisierung mit Haloalkanen am N.
- keine Diels-Alder-Reaktionen
143/7.86
137.2
N
136.7
120/7.27
171.3
S
130.4
153/8.77 ppm
171.3
Sdp. 118 °C
D.4.2. Aufbauende Synth.
a) Hantzsch-Synthese:
b) Gabriel-Synthese
103
D. Fünfring-Aromaten - D.5. Thiazol
R2
Biologische Bedeutung
N
Oxidative Decarboxylierung
von Pyruvat
H
R1
RNH2
(Base)
Acetyl-CoA
S
Thiazol-
R2 Singulettcarben
N
O
HS
OUT
1
S
R
O
R
HS
N
R1
Brenztraubensäure
OH (Salz: Pyruvat)
IN
S
O
R2
S
R1
O
R2
S
O
- CO2
S
OH
O
HN
O
N
H
N
R1
S
OH
S
H
S
S
"Lipoyl"
2
N
Organokatalyse
S
Y=PP: Thiaminpyrophosphat (Vit. B1)
Breslow 1958
O
Lys der DihydrolipoylTransacetylase
104
D. Fünfring-Aromaten - D.5. Thiazol
Acetyl-CoA
105
D. Fünfring-Aromaten - D.5. Thiazol
Anwendung: Stetter-Reaktion (1973, Organokatalyse)
Bn
N
R
HO
+
O
O
S
1,4-Diketon
R
NH3
O
O
Umpolung
Bn
HO
N
O
S
R H
Bn
Mechanismus
HO
Bn
HO
O
N
R
O
Bn
Bn
N
OH
N
OH
S
R
S
R
HO
S
OH
N
HO
S
R
O
Breslow-Intermediat
106
D. Fünfring-Aromaten - D.5. Thiazol
Stetter-Reaktion liefert Paal-Knorr-Vorstufen.
1) Grubbs’ catalyst
(30 mol%), DCM,
0.0005 M, 40 °C,
30 h
2) H2, 10%
Pd/C, THF
Tius et al., JACS 2001, 8509
107
D. Fünfring-Aromaten - D.5. Thiazol
Asymmetrische Stetter-Reaktion durch chiralen Organokatalysator
Enders et al.:
nach Umkristallisation
Rovis et al.:
108
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
Reaktivität
122/7.14
136.9
N
135.8
122/7.14
137.8
N
H
132.6
135/7.73 ppm
134.9
Festsubstanz (m. p. 90 °C (intermol. H-Brücken), extrem stabil bis 500 °C)
Elektronendichte-Vert.
- pKa (ImH2+): 7.00, pKa (ImH): 14.52 (N-Deprotonierung mit NaOEt).
- annulare Tautomerie(!): 4-Nitroimidazol, 5-Methoxyimidazol.
- Lithiierung an C2 (bei 1-subst. Imidazolen).
- Lithiierung an C5 (bei 1,2-disubst. Imidazolen).
Lindel, Heterozyklenchemie
- Metallkomplexe über "Pyridin-N"
(z. B. Häm (Fe), Vit. B12 (Co))
109
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
SEAr: N-Elektrophile
Nitrierung der 4- und 5-Position (saure Bed., langsam, ebenso wie 4-Sulfonierung):
4
5
N
H
N
H
H
N
N
H
HNO3
O2N
- H2O
H
N
parallel: reversibler elektrophiler
Angriff an den N-Positionen
N
H
größte C-Elektronendichte beim Imidazolium-Ion ImH2+ in Pos. 4, 5.
Regioisomere !
0-5 °C, 12 h
61 %
28 %
aber: leichte Diazotierung der 2-Position (schwach alkal. Bed.):
größte C-Elektronendichte in Pos. 2 des Imidazolats Im¯.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1989, 2055.
110
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
SEAr: Halogenierung
N
KI3,
NaOH
N
H
nBuLi, THF,
-78 °C; TsN3
I
N
I
N
H
1) NaSO3, nBuOH/H2O
2) TrCl, NEt3, DMF
I
N
Pd(PPh3)2Cl2, CuI,
iPr2NH, THF
N
BocHN
N
N
Tr
Tr
BocHN
N
N3
2.5 eq. Red-Al, BocHN
PhMe/THF, 0 °C,
30 min, 76 %
N
N
N
H3 N
Br
Br
N Tr
N
CCl3
N
O
Br
H
N
N
Me
N
N CPh
3
O
THF, rt, 96 h, 98 %
NH2
Br
Br
NH2
Br
Me
NH3
2 Cl
pTsOH, THF,
NH2 rt, 7 h, 78 %
Tr
Tr
HCO2H/CHCl3
(1:3), reflux,
18 h, 76 %
BocHN
H
N
N
Me
O
N
NH
Sventrin
aus Agelas sventres
111
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
Imidazol-Reagenzien
a) Imidazol als Acylgruppen-Überträger
z. B. Carbonyldiimidazol
("Staabs Reagenz")
Mesomerie-Stabilisierung bei "normalen" Amiden
keine Mesomerie-Stabilisierung wg. 6-System!
Nukleophile Katalyse:
oder z. B. sterisch gehinderte Alkohole
112
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
b) Imidazol-Carbene
- 2-Deprotonierung von N,N'-Dialkyl-(bzw. -aryl)imidazolium-Ionen: stabile Carbene!
z. B.:
DMSO,
THF
Singulett-Carben (formal leeres p-Orbital, doppelt bes. sp2-Orbital),
stabilisiert durch Delokalisierung der zwei benachbarten p-Elektronenpaare.
A. J. Arduengo III et al., JACS 1991, 361; Acc. Chem. Res. 1999, 913.
"Grubbs-Katalysatoren"
zur Alken- und Enin-Metathese
(s. Vorl. "Metallorg. Chemie")
Nobelpreis für Chemie 2005
s. Angew. Chem. 2002, 4210.
113
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
His
c) Imidazol in Enzymen
Asp
Serin-Proteasen: katalytische Triade
O
Ser
H N
N
O
H
O
HN
O
R
R'
His
His
Asp
O
Ser
Ser
H N
N
O
H
O
O
R
H2N
R'
His
Asp
Asp
O
Subtilisin, 78 pm Auflösung,
Bott et al., Biochemistry 1998, 13446.
H N
O
Ausschn. d. Mech.
Ser
N
H
O
H
O
O
R
114
D. Fünfring-Aromaten - D.6. Imidazol
Synthesen
a) "Ur-Variante", Synthese unsubst. Imidazols ("Glyoxalin") ausgehend v. Glyoxal:
b) Marckwald-Synthese v. 2-Aminoimidazolen
c) van-Leusen-Synthese
115
E. Sechsring-Aromaten
-MOs des Pyridins
Übersicht Kap. E
E.1. Pyrylium und Chromen
N
E.2. Pyridin
E.3. Chinolin
N
E.4. Isochinolin
E.5. Purin und Pyrimidin
N
O
O
116
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Synthese von 2,4,6-Trimethylpyryliumsalzen
oder: Triflat
Perchlorate (früher verwendet) generell: Explosionsgefahr
117
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Von Pyridinium zu Pyrylium:
Glutacondialdehyd
Reversible Hydrolyse:
Nukleophiler Angriff an 4-Position kinetisch bevorzugt, an 2-Position thermodynamisch:
118
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Von Pyrylium zu Pyridin: mit Ammoniak oder primären Aminen
Von Pyrylium zu Anilinen: mit sekundären Aminen
119
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Chromen
Cumarin (engl. Coumarin),
Lacton der Z-2-Hydroxyzimtsäure,
Riechstoff des Waldmeisters
("angenehmer Heublumenduft",
Gehalt 1 %, glykosidisch gebunden),
gerinnungshemmend (Verhinderung
der Bildung von Prothrombin u. a.
Gerinnungsfaktoren, Rattengift).
Benzo[b]pyrylium
(Chromenylium)
Flavylium
OH
O
O
Phenprocoumon ("Marcumar"),
nach Herzinfarkten, Vitamin K-Antagonist
Galium odoratum (L.) (= Asperula odorata)
Lindel, Heterozyklenchemie
120
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Chroman
Vitamin E (Radikalfänger)
Aesculetin
Psoralen aus der indischen Pflanze
Psoralea corylifolia: phototoxisches Furocumarin
Dicumarol
1) Epoxidierung,
2) Guanin-N7-Alkylierung (DNA)
Warfarin
(Anti-Thrombose-Mittel, Rattengift)
Cancerogenes Mycotoxin Aflatoxin B1aus Aspergillus flavus
("Fluch der Pharaonen", Schimmelpilz b. Nüssen, Mais, Mehl)
121
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
O
O
O
O
Psoralen
O
O
Angelicin
Im UV-Licht Anregung in Ps(S1), von dort entweder
[2+2]Cycloaddukt an DNA, oder ISC zu Ps(T1) und von dort aus
Bildung von Singulettsauerstoff oder des Radikalanions.
Verwendung v. Psoralen z. B. zur Photochemotherapie gegen
Psoriasis.
OCH3
OCH3
H3CO
O
O
O
Bergapten
O
O
O
Pimpinellin
Riesenbärenklau (Heracleum mantegazzianum, > 3 m)
O
O
OCH3
Xanthotoxin
O
giftig durch: Bergapten, Xanthotoxin, Pimpinellin
Dermatitis nach Bestrahlung benetzter Haut mit Sonnenlicht
Mech. der Phototoxizität: s. Eriksson et al., J. Photochem. Photobiol. 2003, 154. 235.
122
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Wechselwirkung von Psoralen mit DNA:
Photo-[2+2]-Cycloaddition
aus:
N. Kitamura et al., J. Photochem. Photobiol. C 2005, 169, 168.
123
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
unbekannte DNA,
(5'->3')-Primer,
DNA-Polymerase,
4 dNTPe, 4 ddNTPe
z. B. Farbstoffe in der Biochemie
Didesoxynucleotid-Methode
parallele DNA-Sequenzierung:
Farbstoff-codierte ddNTPe !
Xanthen-Gerüst
O
O
N
HN
R2
O
O
R1
max
R2
[Bs]
O
ddATP, ddGTP:
7-Carbapurin-7-Pos.
R1
A-512
G-505
T-526
C-519
R1
H
H
CH3
CH3
R2
CH3
H
CH3
H
ddTTP, ddCTP:
Pyrimidin-5-Pos.
124
E. Sechsring-Aromaten - E.1. Pyrylium und Chromen
Pechmann-Synthese von Cumarinen:
O
O
O
O
O
O
O
1 Äquiv.
N
ZnCl2 (1 M in Et2O, 1.27 Äquiv.),
EtOH, , 24 h
OH
O
N
O
40%
zum Mechanismus:
OH
Zn2+
O
O
1
R
OH
O
R2
O
O
OH
R2
OH
H2O
R1
OH
O
R1
O
R2
O
4
O
X
OH
R1
O
O
R2
H2O
R1
O
O
z. B. R1 = NMe2
R2 = CH2COOEt
125
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Reaktivität
Resonanzstab.-energie 137 kJ/mol
(Benzol: 150 kJ/mol).
höchste Elektronendichte am N,
gefolgt von C-3/5.
SEAr bevorzugt an C-3/5 (schwierig),
SNAr bevorzugt an C-2/6.
Bindungslängenausgleich 86 %
Elektronenreicher 6-Aromat Pyrrol
Elektronenarmer 6-Aromat Pyridin
126
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
SEAr
SEAr schwierig;
regioselektiv i. d. 3/5-Position;
nur dann weist keine
mesomere Grenzformel des
kationischen -Komplexes
eine Nitrenium-Teilstruktur auf.
drastische Bedingungen (SEAr):
Nitrierung in HNO3/H2SO4 bei 300 °C mit 15 % Ausb.
an 3-Nitropyridin; 70 % mit N2O5 in SO2.
3-Sulfonierung in Oleum/kat. Hg(II) bei 250 °C (70 %).
3- Halogenierung mit Cl2 oder Br2 ab 200 °C.
127
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
SNAr: bevorz. i. d. 2/4-Position.
Additions/Eliminierungs-Mech. bei unsubst. Pyridinen:
X = Halogen, H;
Nu = NH2¯, OH¯, OR¯, SR¯ , RM, H¯.
z. B.:
Tschitschibabin-Reaktion
Toluol
Eliminierungs/Additions-Mech. bei 3-Chlorpyridinen:
128
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Ziegler-Reaktion
RMgX führt zu Gemisch aus 2- und 4-Produkt.
SNAr ca. 106-fach schneller bei Pyridinium-Salzen:
z. B.:
Reduktion von NAlkylpyridiniumsalzen zu NAlkyldihydro- und tetrahydropyridinen
mit NaBH4.
Hydrolyse von
Pyridinium-Ionen:
129
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Pyridin-N-Oxid: andere Reaktivität
Zugang durch Oxidation von
Pyridin mit Persäuren,
Deoxygenierung mit
Phosphanen.
SEAr und SNAr in
der 2- und 4Position.
leichter Zugang zur 4Nitropyridin und
Folgeprodukten !
"N-Oxid-Trick"
130
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Reduktion des Aromaten
Birch-Reduktion von Pyridin mit Na in protischem Medium:
Einzel-Elektronen-Transfer über das Radikal-Anion, gefolgt von 1,2- oder 1,4Addition eines Protons und folgend eines Elektrons.
Lindel, Heterozyklenchemie
131
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
4-Dimethylaminopyridin
("Steglichs Reagenz")
DMAP: W. Steglich, G. Höfle, Angew. Chem. 1969, 1001.
3: M. R. Heinrich, H. S. Klisa, H. Mayr, W. Steglich, H. Zipse, Angew. Chem. 2003, 4975.
z. B.
planar-chiral
aus: G. Fu,
Acc. Chem. Res. 2004, 542.
trans-Anordnung d. größten Subst.
132
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Zyklus der DMAPkatalysierten AlkoholVeresterung
aus:
Angew. Chem. 2004, 5552.
133
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Oxidation mit
"NAD+"
(bzw. Reduktion mit
O
"NADH/H+")
N
OH
N
N
O
NH2
N
HO
NH2
O
O O O
P
P
O
O
O
O
N
N
O
OH
N
N
Nicotinsäure
Nicotin
X = H:
Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid ("NAD+")
X = OPO3H–: ("NADP+")
OX
HO
+ H–
O
+ H+, + 2 e–
CH3
H
H
- H–
NH2
"NADH" bzw. "NADPH"
N
Hydrid-Donor
R
134
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Vitamin B6
CO2H
CO2H
RedoxTransaminierung
O
Transaminierung via
Coenzym
Phenylbrenztraubensäure
Salz: Phenylpyruvat
O
HO
Glu
H2N
HO2C
CO2H
Phe
O
-Ketoglutarat
OPO3H2
H
Pyridoxalphosphat (Vit. B6)
CO2
R
N
HO
N
N
OPO3H2
N
CO2
R
H
H2O
HO
OPO3H2
usw.
N
H
chinoid
135
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Pyridin-Synthesen
a) Hantzsche
Pyridin-Synthese
(1882)
R1 = COR, CO2R
R2, R3 = Alkyl, Aryl, H
4-KomponentenReaktion über 1,4Dihydropyridine
NO2
MeO2C
mehrere
Synthesewege
möglich !
CO2Me
N
H
Nifedipin: Ca2+-Kanal-Antagonist
(gegen Bluthochdruck, Bayer AG)
136
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
b) BohlmannRahtz-Synthese
(1957)
Michael-Addition
v. Enaminen an
acetylenische
Ketone.
c) durch Cycloaddition:
BönnemannSynthese (1978)
Cyclotrimerisierung des Alkins kann durch Überschuß an Nitril unterdrückt werden.
Takahashi et al.,
JACS 2000, 4994.
Verwendung zweier verschiedener Alkine möglich.
137
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Mech. d. Bönnemann-Synth.:
Bsp.:
Neunhöffer-Boger-Synth.:
138
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Pyridin-Alkaloide, z. B.:
Epibatidin
Cl
N
H
N
H
wird von südamerikanischen
Pfeilgiftfröschen mit der Nahrung
aufgenommen. 200-fach
analgetische Wirkung von Morphin,
allerdings als Acetylcholin-Agonist
auf die Nicotin-Rezeptoren.
Isolierung 1992 durch Daly et al.,
Synthese z. B. durch Corey et al.
(1993).
Nicotin
Hauptalkaloid der Tabakpflanze Nicotiana tabacum
N
N
CH3
wirkt als Acetylcholin-Agonist, also als
Neurotransmitter, auf die Nicotin-Rezeptoren.
Tödliche Dosis: 100 mg für den Menschen.
außerdem: Piperidin-Alk. Coniin aus dem Schierling (s. Sokrates)
139
E. Sechsring-Aromaten - E.2. Pyridin
Epibatidin und Nicotin:
Vorbilder für das Insektizid Imidacloprid
(ein Neonicotinoid, Nitroguanidin)
aus:
Matsuda et al., Trends
Pharmacol. Sci. 2001, 573.
140
E. Sechsring-Aromaten - E.3. Chinolin
Biol. Bedeutung
H
HO
8S
9R
H3CO
3R
H
7
4S
N
1
6
N
O
N
N
(–)-Chinin (engl. quinine; Analogon ohne Methoxygruppe: (–)Cinchonidin)
aus der Rinde subtropischer Bäume der Gattungen Cinchona und
Remija, isoliert 1820 von Pelletier und Caventou, eingesetzt als
Chemotherapeutikum gegen Malaria, Konstitutionsbeweis durch
Totalsynthese (Woodward, Doering 1944).
Hemmung des Wachstums der ungeschlechtlichen Formen des
Malaria-Erregers Plasmodium falciparum.
(+)-Chinidin: 8R,9S-Diastereomer von Chinin (Analogon ohne
Methoxygruppe: (+)-Cinchonin).
Lindel, Heterozyklenchemie
O
HO
O
Camptothecin
aus Camptotheca acuminata
DNA-Topoisomerase I-Inhibitor,
seit 1996 zugelassen zur
Therapie versch. Krebsarten
141
E. Sechsring-Aromaten - E.3. Chinolin
wichtige Pharmaka auf Chinolin-Basis:
N
HN
F3 C
HO
N
H
Cl
N
N
Mefloquin ("Lariam")
Chloroquin ("Resochin")
O
F
N
HN
CO2H
N
CF3
Chinin-Mimetika, wirksam
gegen Schizonten des
Malaria-Erregers
Plasmodium sp.
Ciprofloxacin ("Ciprobay")
antibakterieller GyraseHemmstoff.
Gyrase: eine DNATopoisomerase II, verantwortl.
für das negative
"Supercoiling" der DNA und
die Packung der DNA
während der Replikation.
142
E. Sechsring-Aromaten - E.3. Chinolin
Synthesen

C 
 C
C 
N

(ehemalige) Polarisierung der zu Chinolin führenden Synthesebausteine.
Fast immer Anilin als Edukt.
ausgehend v. Zimtsäureaniliden,
v. -Diketonen od. -Ketoaldehyden (Combes),
v. -Ketoestern (Knorr, Konrad-Limpach),
v. Alkoxymethylenmalonestern (Gould-Jacobs).
C
"Anilin + C3-Baustein"
(sortiert nach 1. Retroschnitt):
C
N
Sonderweg über Dimere:
v. Glycerin/Acroleinen (Skraup/Doebner-Miller)
C
ausgehend v. o-Aminocinnamoylverb.,
v. (o-Aminophenyl)inonen (Marinelli)
"Anilin + C1- + C2-Baustein":
Fall 1:
Fall 2:
C
N
v. N-Acylanilin und
DMF/POCl3 (Meth-Cohn)
C
C
offen:
v. o-Acylanilin und
Keton (Friedländer)
C
N
C
v. Aldehyd und
-Ketocarbonsäure (Doebner),
v. Phenylimin und Alkin/Alken
(Makioka).
C
v. o-Alkenylphenylimin (Quiang)
v. Isatin und Keton (Pfitzinger)
beide mögl.: ausg. v. o-Acyl-N-acylanilin (Camps)
143
E. Sechsring-Aromaten - E.3. Chinolin
Knorr-S.
(-> Chinoline),
Konrad-Limpach-S.
(-> 4-Chinolone)
Verbesserung der Knorr-Synthese:
z. B. Verwendung von Thioestern.
6
144
E. Sechsring-Aromaten - E.3. Chinolin
Skraup-Synthese
(urspr. ausg. v. Glycerin),
Doebner-MillerSynthese:
z. B. von
O 2N
N
Br
OH
alternativer Mech. (Eisch, JOC 1989, 1269):
145
E. Sechsring-Aromaten - E.4. Isochinolin
Biologische Bedeutung
20.000 Mohnkapseln liefern 1 kg Opium.
Rohopium: zu 20-30 % bestehend aus ca. 40 (50) verschiedenen,
überwiegend als Salze der Mekonsäure sowie der Milchsäure, Fumarsäure
und Schwefelsäure vorliegenden Alkaloiden vom Morphinan- und
Benzylisochinolin-Typ; vom Morphinan-Typ insbesondere Morphin (3-23 %),
Codein (0.2-3.5 %) und Thebain (0.2-1.0 %), vom Benzylisochinolin-Typ
Papaverin (0.5-3.0 %), Noscapin (= Narcotin, 2-12 %) und Narcein (0.1-0.7 %).
Morphinwirkungen, u. a.:
zentral wirksames Analgetikum durch Angriff an Opioid-Rezeptoren
(analgetisch wirksame Dosis 10 mg, sedativ-hypnotische Wirkung bei einer
Dosierung von 10 mg, narkotische Wirkung bei Dosierung von 50-100 mg.
R1O
O
Morphin (R1, R2 = H)
Codein (R1 = CH3, R2 = H, in Hustensäften)
Heroin (R1, R2 = Ac).
O
H
N
R2O
OH
CH3
Mekonsäure
HO2C
O
CO2H
146
E. Sechsring-Aromaten - E.4. Isochinolin
Synthesen
ausgehend v.
Benzaldehyden und Aminosäureacetalen
(Pomeranz-Fritsch)
1. Retroschnitt:
N
ringerweiternde Umlagerung von
Phthalimiden (Gabriel-Colman)
außerdem: (2-Formylphenyl)ethanale
+ prim. Amine (und Analoga)
ausg. v. o-Carbonyl-azidozimtsäureester
(Aza-Wittig-Weg)
ausgehend von
N-Acyltyramin (Bischler-Napieralski, Pictet-Gams, Pictet-Huber),
v. Tyramin und Aldehyden (Pictet-Spengler)
147
E. Sechsring-Aromaten - E.4. Isochinolin
a) Bischler-Napieralski-S.
PictetGams-S.
z. B.:
JOC 1996, 4062.
148
E. Sechsring-Aromaten - E.4. Isochinolin
b) Pictet-Spengler-S.
enantioselektiv katalysierte Pictet-Spengler S. (Jacobsen et al., JACS 2004, 10558):
149
E. Sechsring-Aromaten - E.4. Isochinolin
NH2
3
Ethidiumbromid
(IUPAC: 3,8-Diamino-5-ethyl-6-phenyl-phenanthridiniumbromid)
H2N
8
N
6
5
Br
Quantifizierung von DNA und RNA nach der Gelelektrophorese
(bis zu 3 Moleküle je 10 Basen) auf Basis der Erhöhung der
Fluoreszenz der Verbindung nach Interkalation (erstmals 1973).
Struktur des Ethidium-(5-Ioduridylyl(3'-5')-Adenosin)Komplexes im Kristall (Sobell et al., PNAS 1975, 72, 628).
150
E. Sechsring-Aromaten - E.5. Purin und Pyrimidin
Thymin
Watson-Crick-Basenpaarung
Adenin
O
O
P
O
O
H
N
N
O
5'
H
H
N
N
O
O
N
3'
N
O
O
O
N
O
H
O
O
N
O
O
3'
N
N
N
N
Guanin
O
N
O
P
H
N
H
O
N
O
O
H
O
P
H
Cytosin
5'
O
P
O
O
O
O
+ 2'-Desoxynucleoside: Adenosin, Guanosin, Cytidin, Thymidin
Lindel, Heterozyklenchemie
151
E. Sechsring-Aromaten - E.5. Purin und Pyrimidin
O
H3C
O
CH3
N
N
N
N
Koffein (= 1,3,7-Trimethylxanthin)
Isolierung: Runge, 1820.
Coffein hemmt die Phosphodiesterase, die cyclisches AMP
(Adenosinmonophosphat) in AMP umwandelt, besitzt somit eine
erregende Wirkung auf das ZNS.
CH3
Nicht verarbeitete Kaffeebohnen.
Leitner, CHIUZ 2003, 32.
152
E. Sechsring-Aromaten - E.5. Purin und Pyrimidin
Reaktivität
SEAr: geringe Reaktivität (ähnlich 1,3-Dinitrobenzol, 3-Nitropyridin) steigerbar
durch elektronenspendende Substituenten, z. B:
N
OH
N
N
N
O
OH
HNO3, HOAc,
20 °C
O 2N
OH
O 2N
N
N
NH
N
H
OH
Reaktivität wie Benzol
O
SNAr: bevorzugt an C4 und C6 (z. B. Organometallverb.)
Alkylierung:
6
5
1N
2
H
N
7
8
N
4
3
N
9
Me2SO4, H2O
N
N
N
N
H
N
N
N
N
CH3
OAc
N
N
+
7H-Purin
N
N
N
N
N
N
Tschitschibabin-R.: an C-6.
153
E. Sechsring-Aromaten - E.5. Purin und Pyrimidin
Pyrimidin-Synthesen
a) Pinner-Synthese: Kondensation "Amidin + -Ketoester"
O
NH
O
Na2CO3,
H2O-EtOH
NH2
OEt +
OH
N
N
Cl
Cl
b) Traube-Synthese: Kondensation "4,5-Diaminopyrimidin + X-CHO"
X
X
KNH2/
NH3(fl.)
N
Y
N
Y
N
X
NH2
NH2
N
Y
N
NH2
O
N
Y
O
NH2
X
H
X
Red.
N
HNO2
N
N
Traube 1904
N
N
Z
Y
Z = OH, NH2; Vilsmeier
Z
N
N
H
154
E. Sechsring-Aromaten - E.5. Purin und Pyrimidin
Tschitschibabin-Reaktion von Pyrimidin
Mech.:
Ph
N
N
4 Äquiv. KNH2,
NH3(l), -33 °C, 70 h
Ph
N
H2N
Ph
+
N
60 %
N
N
NH2
15 %
aus: van der Plas, JOC 1979, 4678.
155
F. Siebengliedrige Ringe - F.1. Oxepin
6-elektrozykl. R.,
disrotatorisch, thermisch erlaubt
O
O
Oxepin
Toyota et al., J. Phys. Chem. A 2003, 107, 2749.
Benzoloxid
8, lokalisierte C=C-Bindungen (Bindungslängenalternanz), gewinkelt (Boot-Cs-Geometrie)
=> Nicht-Aromat
Racemisierung (G = 87 kJ/mol):
O
HO2C
O
CO2H
156
F. Siebengliedrige Ringe - F.1. Oxepin
Naturstoff Psammaplysin A aus dem
Meeresschwamm Psammaplysilla purpurea
Br
MeO
Scheuer, Clardy, JACS 1985, 2916.
O OH
Br
O
N
O
Biosynthese?
H
N
Br
O
Br
NH2
157
F. Siebengliedrige Ringe - F.1. Oxepin
Synthese von 2,7-Diphenyloxepin:
Ph
Br2, CH2Cl2,
-78 °C
Ph
DBN,
THF, 0 °C
Br
Br
Ph 3,5-DNPBA,
CH2Cl2
Ph
Br
Ph
O
Br
Ph
Ph
O
Ph
Röntgenstrukturanalyse
Boyd et al., JOC 1986, 2784.
3,5-DNPBA: 3,5Dinitroperbenzoesäure
DBN: 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
158
F. Siebengliedrige Ringe - F.2. Azepin
F.2. Azepin
Säure od. Base
N
H
N
instabil
1H-Azepin
3H-Azepin
Toyota et al., J. Phys. Chem. A 2003, 107, 2749.
8, lokalisierte C=C-Bindungen (Bindungslängenalternanz), gewinkelt (Boot-Cs-Geometrie)
=> Nicht-Aromat
stabiler: N-subst. 1H-Azepine:
O
H3CO
R
N
(aus dem Azid)
(via Aziridin)
O
N
OCH3
N
N
4H-Azepin
2H-Azepin
159
F. Siebengliedrige Ringe - F.2. Azepin
2H-Azepin als Teilstruktur des Naturstoffs Chalciporon aus dem Pfefferröhrling Chalciporus piperatus:
leichte Umlagerung
Synthese von 2H-Azepin:
Steglich et al., ACIE 1995, 1469.
a) THF, -78 -> -50 °C, verd. HOAc b) NaBH4, MeOH, 0 °C. c)
Ac2O, Pyridin, cat. DMAP, DCM: d) DME, kat. PPTS, 70 °C.
e) H2 (1 bar), Lindlar. f) DMP, DCM. g) TFA, DCM, -10 °C;
dann DMAP or DABCO.
160
F. Siebengliedrige Ringe - F.2. Azepin
Ein Azepinon: Mariner Naturstoff
Debromhymenialdisin aus dem
Schwamm Hymeniacidon sp.
1. i) Cl3COC(O)Cl, PhMe,
PhNMe2
ii) H2N(CH2)2CO2Et, CH2Cl2
N
H
2. i) NaOH, EtOH; ii) PPA, P2O5
29%
O
N
H
NH
O
Thiohydantoin,
31%
BF3-Et2O,
Et3N, THF
H2 N
S
N
O
HN
NH
O
HN
t-BuOOH,
NH4OH, EtOH
N
H
NH
O
74%
N
H
NH
O
De Nanteuil, G. et al. TETL 2003, 9263
161
F. Siebengliedrige Ringe - F.2. Azepin
Synthesen des Marinen Naturstoffs Hymenialdisin, eines Kinase-Inhibitors
SEM: [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl
Annoura, H.; Tatsuoka, T. TETL 1995, 413
162
F. Siebengliedrige Ringe - F.3. Diazepine
1) NH2OH
Cl
O
Cl
2)
O
Cl
NH2
N
Cl
N
Cl
O
MeNH2
Cl
N
N
H HN
O
Cl
N
Cl
NHMe
"Librium"
Lindel, Heterozyklenchemie
N
OH
N
Cl
N
Leo
Sternbach
Cl
O
Cl
1955 gab man
das Projekt auf.
1957 entdeckte
man bei
Aufräumarbeiten
ein Gefäß,
welches ein
Chinazolinoxid
enthalten sollte
und dessen Inhalt
sich in einem
letzten Test als
Tranquillans
herausstellte.
Weitere
Untersuchungen
revidierten die
Struktur.
N
NHMe
N
H3C
O
Diazepam, ("Valium",
10x aktiver)
163
F. Siebengliedrige Ringe - F.3. Diazepine
Ugi-4-Komponenten-Reaktion
Ivar Ugi (1930-2005)
O
1
R
OH
3
R
O
MeOH, rt
1
R2
R4 N C
O
ohne Amin:
Passerini-3-Komponenten-Reaktion
MeOH, rt
Übersicht: Ugi, Pure Appl. Chem. 2001, 73, 187.
R1
H
N
N *
R
R2 NH2
R3
O
H
N
O *
1959
ein Dipeptid
O
R3
R
4
R4
1921
O
164
F. Siebengliedrige Ringe - F.3. Diazepine
1,3-Diazepine
N-frei:
N
N
N
N
N
N
N
N
Wentrup et al., Perkin Trans. 2, 1997, 1851.
165

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