Internationaler Konsens zur Arzneimittelallergie (ICON) ZUSAMMENFASSUNG Internationaler Konsens zur Arzneimittelallergie (ICON) Allergy 2014, 420-437 Pascal Demoly, Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells, Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang, Hae-Sim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara, Bernard Yu-Hor Thong. Diese Zusammenfassung wurde von Dr. Rik Schrijvers und Dr. Anca M. Chiriac unter der Anleitung von Professor Pascal Demoly entworfen. Ein herzlicher Dank für die wertwolle Hilfe bei der Erstellung dieser umfassenden Zusammenstellung geht an Dr. Rik Schijvers und Dr. Anca Mirela Chiriac, 2 EAACI JMAs und FS-Empfänger. Inhaltsverzeichnis 4 VORWORT 4 DEFINITIONEN 5 KLASSIFIZIERUNG 6 PATHOPHYSIOLOGIE 7 KLINISCHES ERSCHEINUNGSBILD 8 VERLAUF 8 DIAGNOSE 10 KLINISCHER VERLAUF 10 HAUT TEST 11 ARZNEIMITTEL PROVOKATIONSTEST 12 BIOLOGISCHE TESTS 13 KRANKHEITSMANAGEMENT 15 ABKÜRZUNGEN VORWORT Arzneimittelreaktionen (ARs) beinhalten alle Reaktionen auf Arzneimittel die einer Allergie gleichen. ARs stellen 15% aller Arzneimittelnebenwirkungen dar von denen mehr als 7% der Bevölkerung betroffen sind. ARs können allergisch aber auch nicht-allergisch bedingt sein, wobei die immunologisch-verursachten ARs als Arzneimittelallergie bezeichnet werden. Sie sind typischerweise nicht vorhersagbar, sie machen Behandlungswechsel erforderlich und können sogar lebensbedrohlich werden. Eine sichere Diagnose, die eine adäquate Behandlungsweise und Vorsorgemaßnahmen ermöglichen würde, ist typischerweise nur durch eine vollständige Arzneimittelunverträglichkeits-Diagnostik zu erreichen. Es sind einige Leit- und Richtlinien zu ARs im Allgemeinen, aber auch zu ARs, die durch bestimmte Arzneimittelklassen hervorgerufen werden, erhältlich, um medizinische Entscheidungen zu Arzneimittelallergien zu stützen; wobei eine standardisierte und systematische Vorgehensweise zur Diagnose und Behandlung von ARs immer noch eine große Herausforderung darstellt. Die “International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology (iCAALL)”, die 2012 von der EAACI, AAAACI, ACAAI und WAO gegründet wurde, stellt sich dieser Herausforderung im vorliegenden Dokument “Internationaler Konsens zur Medikamentenallergie“. Das Ziel dieses Dokuments ist es: • die Kernaussagen, die in den meisten Leitlinien verankert sind, hervorzuheben. • die Unterschiede kritisch zu betrachten und zu kommentieren, um eine übersichtliche Referenz bieten zu können. 4 DEFINITIONEN •Arzneimittelreaktionen (ARs) sind Nebenwirkungen von Medikamenten, die klinisch gesehen, allergischen Reaktionen gleichen. •Arzneimittelallergien sind ARs für die ein immunologischer Mechanismus sicher nachgewiesen wurde. •Für die allgemeine Kommunikation wird die Bezeichnung AR bevorzugt, wenn eine Reaktion gegen ein Medikament vermutet wird. KLASSIFIZIERUNG Eine allgemeingültige Klassifizierung von ARs wäre hilfreich für die Behandlung, Vergleichbarkeit von Studien und die Validierung diagnostischer Methoden. Klinisch: ARs werden nach der Dauer des Auftretens während der Behandlung in sofort oder verzögert eingeteilt (Abbildung 1). ARs vom Soforttyp treten innerhalb von sechs Stunden nach der letzten Arzneimitteleinnahme auf (typischerweise innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Medikamenteneinnahme einer neuen Behandlung). Typische Symptome sind Urtikaria, Angioödeme, Konjunktivitis, Rhinitis, Bronchospasmen, gastrointestinale Symptome (Brechreiz, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen), Anaphylaxie oder anaphylaktischer Schock. ARs vom Soforttyp werden möglicherweise durch IgE-vermittelte Mechanismen ausgelöst. Die Bezeichnung “anaphylaktoide” Reaktion, die bisher in Fällen von nichtIgE-abhängigen, Anaphylaxie-imitierenden ARs herangezogen wurde, entfällt in den meisten Leitlinien und die Bezeichnung “nicht-allergische” AR wird bevorzugt. ARs vom Spättyp treten irgendwann eine Stunde nach der ersten Medikamenteneinnahme auf. Allgemeine Symptome sind makulopopulöse Exantheme und verzögerte Urtikaria. Meist ist ein verspäteter T-Zellabhängiger allergischer Mechanismus dafür verantwortlich. 5 Sofort (< 1h) Verzögert (> 1h) Spät Beschleunigt Exantheme (verzögert) Urtikaria Angioödem (sofort) 0 4 8 12162024 2 4 Stunden Tage Abbildung 1 - Chronologie der AR. Die Grenze (zwischen Sofort- und Spätreaktionstyp) auf eine Stunde zu setzen, spiegelt vielleicht nicht ausreichend die Erweiterung der pathophysiologisch festgestellten Reaktion vom Soforttyp, die bis zu sechs Stunden (spät) auftreten kann, und der klinisch manifestierten Reaktion vom Spättyp, die gelegentlich zwischen acht und zwölf Stunden (verfrüht) auftreten kann, wieder. Dennoch ermöglicht dieser Ansatz die Vergleichbarkeit von Studien und soll auch helfen diagnostische Methoden zu verbessern und zu validieren. Die Verabreichungsmethode, Arzneimittel-Abbaustoffe, Präsenz von Kofaktoren oder die gleichzeitige Verschreibung anderer Medikamente, die das Auftreten oder Voranschreiten von ARs beeinflussen können, müssen beim Heranziehen dieser Klassifizierung berücksichtigt werden. 6 Mechanismus: ARs können als allergisch (Tabelle) oder nicht-allergisch definiert werden: Typ Typ der Immunreaktion Pathophysiologie Klinische Symptome Typische Chronologie der Reaktion I IgE Degranulation von Mastzellen und Basophilen Anaphylaktischer Schock, Angioödem, Urtikaria, Bronchospasmen 1-6 Stunden nach der letzten Medikamenteneinnahme II IgG und Komplement IgG und Komplementabhängige Zytotoxizität Zytopenie 5-15 Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments III IgM oder IgG und Komplement oder FcR Ablagerung von Immunkomplexen Serumkrankheit, Urtikaria, Vaskulitis 7-8 Tage für Serumkrankheit/ Urtikaria 7-21 Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments für Vaskulitis IVa Th1 (IFNy) Durch Aktivierung von Monozyten charakterisierte Entzündungsreaktion Ekzem 1-21 Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments IVb Th2 (IL-4 und IL-5) Durch Aktivierung eosinophiler Granulos charakterisierte Entzündungsreaktion Makulopapulöses Exanthem, DRESS 1 bis mehrere Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments für MPE 2-6 Wochen nach Einnahme des auslösenden Medikaments für DRESS IVc Zytotoxische T-Zellen (Perforin, Granzym B, FasL) Keratinozytenzelltod, vermittelt durch CD4 oder CD8 Makulopapulöses Exanthem, SJS/TEN, pustulöses Exanthem 1-2 Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments für Arzneimittelexanthem 4-28 Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments für SJS/TEN IVd T-Zellen (IL-8/CXCL8) Entzündung durch neutrophile Granulos Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) Typischerweise 1-2 Tage nach Einnahme des auslösenden Medikaments (kann aber auch länger dauern) DRESS: Arzneireaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen; SJS: Stevens-Johnson Syndrom; TEN: toxische epidermale Nekrolyse; MPE: makulopapulöses Exanthem. 7 PATHOPHYSIOLOGIE Arzneimittelallergien sind Nebenwirkungen, die durch Antikörper und/ oder aktivierte T-Zellen, die gegen das Arzneimittel oder einen seiner Abbaustoffe gerichtet sind, entstehen. • • Allergische ARs vom Soforttyp entstehen durch die Produktion von IgE durch antigenspezifische B-Lymphozyten nach der Sensibilisierung. Gefolgt von anschließender Medikamentenexposition, wird das Antigen (vermutlich ein Hapten-Protein Komplex) von IgE, welches gebunden an Mastzellen und Basophile vorliegt, gebunden und löst die Freisetzung von gespeicherten Mediatoren (z.B. Histamin, Tryptase, Zytokine wie TNFα) und die Produktion von neuen Mediatoren (z.B. Leukotriene, Prostaglandine, Kinine, andere Zytokine) aus. Allergische ARs vom Spättyp sind meist durch die Aktivität von T-Lymphozyten gesteuert. Gemäß der Hapten-Hypothese, sollte sich ein Medikament wie ein Hapten verhalten und irreversibel an Proteine binden, um eine Reaktion auszulösen bei der Antigene generiert werden. Eine alternative Hypothese (pharmakologische Interaktion mit Immunrezeptoren (p-i) Konzept) besagt, dass Medikamente direkt mit Immunrezeptoren (T-Zell Rezeptor oder HLA-Moleküle) interagieren könnten und T-Zellen durch Veränderung der MHCPeptid-Bindestelle (z.B. Abacavir Bindung zu HLA-B*5701) aktivieren. Anmerkungen: Virale Infektionen können ARs imitieren, aber auch mit Medikamenten interferieren, was zu milden (z.B. „Ampicillin-Ausschlag“ verbunden mit EBV) und schweren Reaktionen (z.B. Verbindung zwischen HHV-6 und DRESS) führen kann. Der Pathomechanismus nicht-allergischer ARs (oftmals fälschlicherweise als echte Medikamentenallergie angesehen) kann folgendes beinhalten: • Nicht-spezifische Histamin-Ausschüttung von Mastzellen oder Basophilen (z.B. durch Opiate, Röntgenkontrastmittel und Vancomycin) • Anreicherung von Bradykinin (ACE-Hemmer) • Komplement Aktivierung (z.B. durch Protamine) • Eventuelle Veränderung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (z.B. durch Aspirin und NSAIDs) • Die pharmakologische Wirkung mancher Substanzen die Bronchospasmen auslösen (z.B. durch β-Blocker, SchwefeldioxidFreisetzung von Schwefel-enthaltenden Arzneiformen). 8 KLINISCHES ERSCHEINUNGSBILD ARs vom Soforttyp: beinhalten üblicherweise Urtikaria, Angioödeme, Rhinitis, Konjunktivitis, Bronchospasmen, gastrointestinale Symptome (Brechreiz, Erbrechen, Diarrhoe) oder Anaphylaxie, die zum kardiovaskulären Kollaps führen kann (anaphylaktischer Schock). ARs vom Spättyp: führen meist zu verschiedenen Hautsymptomen wie spät-auftretender oder verzögerter Urtikaria, makulopapulösen Eruptionen, fixen Arzneiexanthemen, Vaskulitis, blasenbildenden Erkrankung (wie TEN, SJS und generalisierte bläschenbildende fixe Arzneiexantheme), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und symmetrisches Arzneimittel-bedingtes intertriginöses und beugenlokalisiertes Exanthem (SDRIFE, symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema). Innere Organe können auch betroffen sein, wobei sie entweder alleine oder in Verbindung mit kutanen Symptomen (HSS/DRES/DiHS, Vaskulitis, SJS/ TEN) auftreten und umfassen Hepatitis, Nierenversagen, Pneumonitis, Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. VERLAUF Obwohl die IgE-Antikörper vermittelte Reaktion nicht über die Zeit persistiert, kann eine IgE Sensibilisierung für Jahre bestehen. Das T-Zell Gedächtnis scheint sogar stärker zu sein bei ARs vom Spättyp. Deshalb wird eine lebenslange Vermeidung des auslösenden Medikaments und kreuzreaktiver anderer Medikamente empfohlen, wenn vorher eine Medikamentenallergie aufgetreten ist. 9 DIAGNOSE •Eine sichere Diagnose einer AR ist in vielen Fällen nötig, um zielführende vorbeugende Maßnahmen einleiten zu können. •Eine falsche Klassifizierung, die nur auf der AR Historie beruht, kann Auswirkungen auf die individuelle Behandlungswahl haben und zum größeren Nachteil für die Patienten sein als eine vollständige Arzneimittelallergie Abklärung. •Klinische Untersuchungen die zu einer sicheren Diagnose führen, enthalten eine eingehende klinische Anamnese, standardisierte Hauttests, zuverlässige in vitro Tests und ArzneimittelProvokationstests. •Es wird nicht empfohlen, Personen ohne eine Arzneimittelreaktion in der Anamnese einem Screening zu unterziehen. Wann sollte es untersucht werden? • Wenn es eine klinische Vorgeschichte zu ARs gibt und das betroffene und unbedingt benötigte Medikament nicht durch ein ähnlich effektives und strukturell anderes ersetzt werden kann und wenn das Verhältnis zwischen Risiko und möglichem Nutzen größer ist. • Wenn es eine klinische Vorgeschichte zu schweren ARs auf andere Medikamente gibt (der beste Weg um den Patienten zu beschützen ist der, den verantwortlichen Wirkstoff zu identifizieren) Wann sollte es nicht untersucht werden? • Fälle ohne kausalen Zusammenhang mit einer Medikamentenallergie (Symptomatik und Ablauf nicht mit einer Medikamentenallergie vereinbar, nicht vergleichbarer Ablauf, bisher noch nie eine Reaktion auf Medikamente, Auftreten der Reaktion auch ohne Einnahme des Medikaments). • alternative Diagnose (z.B. Herpesvirus Eruption, chronische Urtikaria). • eine Arzneimittel-Provokation ergab jedes Mal eine zu schwerwiegende Reaktion: nicht-kontrollierbare Reaktion und gefährliche lebensbedrohliche Reaktionen. Zeitplan • Die Abklärung der Allergie sollte idealerweise 4-6 Wochen nach dem vollständigen Abklingen aller klinischen Symptome durchgeführt werden. 10 Mögliche Arzneimittelreaktion? Nein Ja Ja Positiv Ergebnis Hauttest verfügbar*? Negativ Nein Nein ArzneimittelProvokationstest erhältlich? Ja Negativ Results Positiv * Derzeit erhältlichen biologischen Tests zur Diagnose einer Arzneimittelallergie fehlt es an Sensitivität. ** In Abwesenheit von Kontraindikationen. *** Wenn es keine Alternative gibt (z.B. neuromuskuläre Blocker, Chemotherapeutika), ist eine erneute Gabe des Arzneimittels unter Überwachung erlaubt, wenn man eine Prämedikation und/oder Desensibilisierung in Betracht zieht. 11 I. Klinische Vorgeschichte (z.B. erfasst im EAACI-DAIG/ENDA Fragebogen): • Symptomatik: Ist diese vergleichbar zu einer AR • Ablauf der Symptome: vorherige Einnahme, Verzögerung zwischen letzter Dosis und dem Auftreten der Symptome, Effekt des Behandlungsabbruchs • Andere eingenommene Medikationen: sowohl beide zum Zeitpunkt der Reaktion als auch andere Medikamente der gleichen Klasse seit dem genommen • Medizinischer Hintergrund: Einschließlich bekannter Allergien oder Neigung zu chronischer Urtikaria/chronischer Rhinosinusitis, welche sich durch die Einnahme mancher Medikamente verschlimmert (z.B. Aspirin und nicht-COX-2-selektive nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente NSAIDs). Arzneimittelunverträglichkeit Protokoll-Nr:........... Datum:........... Arzt: Name: ...................................................................... Zentrum: ........................................................................................................... Adresse: .................................................................... Tel/Fax/E-Mail: ............................................................................................... Patient: Name: ..................................................................... Geburtsdatum: ................................ Alter:……Jahre Gewicht: ……..kg Größe: ……...cm Beruf: .................................................................. Nationalität: ..................................... Geschlecht: ☐ M ☐ W Risikogruppen: ☐Medizinisches Personal ☐Pharmazeutische Industrie ☐Landwirt Anderes:…….............................................................................................................................. Aktuelle Beschwerden: .............................................................................................................................................................................................................. .............................................................................................................................................................................................................. .............................................................................................................................................................................................................. Reaktion auf Arzneimittel: Datum der Reaktion: .................................. (mehrfach Markierung möglich; Auswahl ggf. Unterstreichen, Chronologie kann durch Nummerierung gekennzeichnet werden) Symptome der Haut: Differentialdiagnose: ☐ Makulopapulöses Exanthem ☐ Makulöses Exanthem ☐ Urtikarielles Exanthem ☐ AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) ☐ Ekzematoides Exanthem ☐ Erythema exudativum multiforme ☐ Bullöses Exanthem ☐ Stevens-Johnson-Syndrom/TEN (M.Lyell) ☐ Fixes Arzneimittelexanthem ☐ Purpura -> Thrombozytenzahl: ☐ palpabel ☐ haemorrhagisch-nekrotisierend ☐ viszerale Organbeteiligung ☐ ..................................................................... ☐ ..................................................................... ☐ ..................................................................... Beteiligte Faktoren ☐ Kontaktdermatitis ☐ topische Ursache ☐ haematogene Ursache ☐ Urtikaria vasculitis ☐ NUR Pruritus ☐ Urtikaria ☐ Angioödem, Lokalisation: ☐ Konjunktivitis ☐ Andere/Beschreibung: ............................................................... Morphologie/ Lokalisation ............................................................ Effloreszenzen: Verteilung/Verlauf (⇑ ⇓) generalisiert 12 ☐ Virale Infekte ☐ Grippeähnliche Infekte ☐ Anderes: ................................................. ☐ Fieber ☐ Verdacht auf Photosensibilisierung? ☐ Nein ☐ Ja ☐ Unbekannt ☐ Stress ☐ körperliche Anstrengung ☐ Anderes/Beschreibung: .............................................. .................................................................................... Verlauf: Intensität h/Tage Gastrointestinale und respiratorische Symptome Assoziierte Symptome ☐ Übelkeit/Erbrechen ☐ Diarrhoe ☐ Gastrointestinale Krämpfe ☐ Husten ☐ Dysphonie ☐ Dyspnoe PEFT oder FeV1: ..................................................... ☐ Kurzatmigkeit/Bronchospasmus ☐ Rhinitis ☐ Rhinorrhoe ☐ Niesattacken ☐ Nasale Obstruktion ☐ Anderes/Beschreibung: ............................................................. Psychische Symptome ☐ Angst/Panikattacken ☐ Vertigo ☐ Ohnmacht ☐ Parästhesie/Hyperventilation ☐ Schweißausbruch ☐ Anderes/Beschreibung; ............................................................ ☐ Beteiligung von: ☐ Leber ☐ Niere ☐ Anderes/Beschreibung: .................................................... ☐ Fieber: ......... °C ☐ Unwohlsein ☐ Schmerzen/Brennen ☐ Lokalisation/en: .......................... ☐ Ödem ☐ Lokalisation/en: ............................................... ☐ Arthralgien/Myalgien ☐ Lokalisation/en: ...................... ☐ Lymphadenopathie ☐ Anderes/Beschreibung: .................................................... Kardiovaskuläre Symptome: ☐ Tachykardie Puls: .............. /min ☐ Hypotonie Blutdruck: .................. ☐ Kollaps ☐ Arrhythmie ☐ Anderes/Beschreibung: mmHg Beteiligung anderer Organe: (z.B. periphere Neuropathie, Lungenbeteiligung, , Zytopenie, etc.) ☐ .................................................................................. ☐ .................................................................................. ☐ .................................................................................. Klinischer Verlauf:.................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................... Auflistung aller Medikamente, einschließlich rezeptfreier Arzneimittel, Naturheilmittel und Zusatzstoffe, die in Lebensmitteln enthalten waren, die während der Zeit der Reaktion konsumiert wurden: .......................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................................................................... Verdächtigte Medikamente: Generischer Name +/- Zusatzstoff/ Indikation: 1. tägliche Dosis/Art der Einnahme / Therapiedauer .....mg/d; .......; ...../d 2. .....mg/d; .......; ...../d 3. .....mg/d; .......; ...../d 4. .....mg/d; .......; ...../d 5. .....mg/d; .......; ...../d 6. .....mg/d; .......; ...../d Dauer bis zur Reaktion Vorherige Therapie mit dem Medikament ☐Nein ☐Unbekannt ☐Ja Symptome:................................... ☐Nein ☐Unbekannt ☐Ja Symptome:................................... ☐Nein ☐Unbekannt ☐Ja Symptome:.................................. ☐Nein ☐Unbekannt ☐Ja Symptome:.................................. ☐Nein ☐Unbekannt ☐Ja Symptome:.................................. ☐Nein ☐Unbekannt ☐Ja Symptome:.................................. .......................................................................................................................................................................................... ☐ Derzeit eingenommene Medikamente: ............................................. ☐Antihistaminika ☐ β-Blocker II. Hauttests Für ARs vom Soforttyp wird der Haut-Prick-Test als erstes Screening empfohlen wegen seiner einfachen und schnellen Durchführung, der niedrigen Kosten und seiner hohen Spezifität. Intrakutantests werden durchgeführt wenn Haut-Prick-Tests negativ sind und sie ermöglichen eine verbesserte Sensitivität. Sensitivität und prädikativer Wert variieren und erscheinen „gut“ für ARs vom Soforttyp gegen β-Laktam Antibiotika, neuromuskuläre Blocker, Platinsalze und Heparine, aber sind nur moderat bis unzureichend für die meisten anderen Medikamente. 13 Für ARs vom Spättyp sollten Patch-Tests und/oder spät-abgelesene intrakutane Tests durchgeführt werden. Für viele Medikamente sind standardisierte und validierte Testkonditionen nur unzureichend untersucht oder werden noch in der Literatur diskutiert. Wenn das Medikament in einer ausreichend angemessen reaktiven Form nicht verfügbar ist, weil das Immunogen ein metabolisches Derivat ist und nicht das Ursprungsmedikament, sind Provokationstest unumgänglich um die Diagnose zu bestätigen. III. Arzneimittel-Provokationstest Arzneimittel-Provokationstests (APT) sind der Goldstandard für die Identifizierung des Medikaments, das die AR auslöst. Dieser Test kann eine AR bestätigen oder ausschließen, aber auch zeigen, dass eine Toleranz besteht für ein weniger-wahrscheinlich auslösendes Medikament. • es wird insbesondere für NSAIDs benötigt, lokale Anästhetika, nichtβ-Laktam Antibiotika und β-Laktame, wenn der Hauttest negativ war • wenn die klinische Vorgeschichte schon einen positiven prädikativen Wert vorhersagt, kann ein APT direkt mit einem alternativen Medikament durchgeführt werden • der orale Weg wird immer bevorzugt, wenn möglich. Die folgenden Vorsorgemaßnahmen und Kontraindikationen des APTs werden empfohlen: •APTs sind kontraindizierend in nicht kontrollierbaren und/ oder schwer lebensbedrohlichen ARs: - Schwere Hautreaktionen (z.B. SJS, TEN, DRESS, Vaskulitis, AGEP). - Systemische Reaktionen (z.B. DRESS), Beteiligung innerer Organe, hämatologische Reaktionen. - Anaphylaxie könnte nach einer Analyse des Risiko/Nutzen Verhältnisses getestet werden. •APTs sind nicht indiziert wenn: -das auslösende Medikament nicht unbedingt eingenommen werden muss und andere strukturell-nicht-verwandte Alternativen existieren. 14 - Eine schwere Begleiterkrankung oder Schwangerschaft besteht (außer das Medikament ist unerlässlich für die Behandlung der Begleiterkrankung oder wird während der Schwangerschaft oder Geburt benötigt). •APTs sollten unter höchsten Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt werden: -Qualifiziertes Personal: Kenntnisse über die Tests, bereit frühe Zeichen einer positiven Reaktion zu erkennen und ausgebildet um mit lebensbedrohlichen Reaktionen umzugehen. - Notfall Reanimation Ausrüstung sollte verfügbar sein. Anmerkungen: • Ein negativer APT kann eine Toleranz gegenüber einem Medikament nicht für die gesamte Lebensdauer beweisen, nichtsdestotrotz erscheint der negative prädikative Wert (NPW) z.B. gegenüber β-Laktam- (94-98%) oder NSAIDs-APTs (über 96%) hoch. • Desensibilisierung durch Testen als Grund für falsch-positive APTs wird zwar erwähnt, aber es wird keine Referenz hierzu in der bisherigen Literatur angegeben. • Von der β-Laktam Allergie wird eine Resensibilisierung nach einem negativen APT (z.B. ein Umwandlung zum positiven Hauttest) berichtet (bewegt sich zwischen 0,9% - 27,9%). Erneutes Testen (2-4 Wochen später) von Patienten, die an einer schweren Sofortreaktion mit negativem Ergebnis bei der ersten Beurteilung litten, ist optional (keine Einigung). IV. Biologische Tests • Arzneimittel-spezifisches IgE: oft nicht verfügbar oder ohne Nachweis von validierten Analyseverfahren für die meisten Medikamente. Validierten Analyseverfahren fehlt oft die Sensitivität, aber diese werden als ganz spezifisch angesehen (>90%). Quantitative Inhibierungstests könnten in-vitro Kreuzreaktivität zwischen verschiedenen Medikamenten untersuchen, obwohl ihr vorhergesagtes klinisches Ergebnis nicht vollständig validiert ist. 15 • Tryptase und Histamin: in Fällen von Anaphylaxie, können Histamin • • • • und/oder Tryptase in der Blutuntersuchung eine Beteiligung von Basophilen und Mastzellen bestätigen, unabhängig von der Ursache für die Degranulierung. Arzneimittel-induzierte Typ II und III Allergiereaktionen: Der Coombs-Test, in-vitro Hämolyse Test und Untersuchung von Komplementfaktoren und zirkulierenden Immunkomplexen können durchgeführt werden. Arzneimittel-spezifische IgM oder IgG sind nur von Interesse im Falle einer Arzneimittel-induzierten Zytopenie, Typ III ARs gegen Vakzine oder Allergien gegen Dextrane, obwohl nichts über die Sensitivität dieser Tests bekannt ist. Genetische Marker: HLA-B*5701 Screening reduziert das Risiko von ARs gegen Abacavir und ist notwendig vor dem Behandlungsbeginn (positiver prädikativer Wert von 55% und NVW von 100%, wenn der Patch-Test negativ ist). ARs gegen Carbamazepin in der chinesischen Han Population ist mit HLA-B*1502 assoziiert. T-Zell Analyseverfahren: vielversprechend, aber nur in Speziallaboren durchgeführt Basophilen-Aktivierungs-Test: vielversprechend, aber derzeit unter Validierung für einige Medikamente. KRANKHEITSMANAGEMENT Generelle Maßnahmen • Anaphylaxie muss sofort und angemessen behandelt werden und die Einnahme aller unter Verdacht stehenden Medikamente muss sofort gestoppt werden. • Wenn nicht-anaphylaktische Reaktionen auftreten, sollte die Einnahme der unter Verdacht stehenden Medikamente gestoppt werden, wenn das Risiko bei weiterer Einnahme des Medikaments den Nutzen überwiegt und immer, wenn Anzeichen von gravierender Gefahr auftreten. • Generelle Präventionsmaßnahmen beinhalten eine Erklärung an die Arzneimittelkommission. Individuelle Vorsorgemaßnahmen • Eine regelmäßig aktualisierte Beispielliste von Medikamenten, die man vermeiden soll und eine Liste möglicher Alternativen sollte an die Patienten mit AR ausgehändigt werden. 16 • • • Die Suche nach Alternativen kann die Durchführung von APTs in einer Klinik mit sich bringen, wenn Alternativen zur gleichen Arzneistoffklasse gehören. Die Befragung aller Patienten (um alle bisherigen Allergien durch Medikamente zu erfahren) durch jeden Kliniker vor der Herausgabe einer Verschreibung ist unabdingbar, sowohl von medizinischer als auch medizinisch-rechtlicher Seite. Präventionsmaßnahmen durch Prämedikation (z.B. langsame Injektion und Vorbehandlung mit Glukocortikosteroiden und H1-Antihistaminika) sind hauptsächlich für nicht-allergische ARs nützlich, aber Cortikosteroide und H1-Antihistaminika verhindern nicht zuverlässig eine IgE-abhängige Anaphylaxie. Arzneimittel Desensibilisierung • Arzneimittel Desensibilisierung wird als vorübergehender Zustand der klinischen Unempfindlichkeit bzw. Toleranz auf einen Bestandteil, der eine AR ausgelöst hat, bezeichnet. Desensibilisierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die auslösende Medikation unerlässlich ist und wenn es entweder keine Alternativen gibt oder diese nicht zufriedenstellend wirken. • Sulfonamide bei HIV-infizierten Patienten • Quinolon-Allergie bei manchen Patienten mit cystischer Fibrose • ernstzunehmende Infektionen mit Allergie gegen β-Laktame, antiTuberkulose Medikamente • Allergien gegen Tetanus-Vakzine • Hämochromatose mit Allergie gegen Desferoxamine • Taxan- und Platinsalz- basierte Krebs-Chemotherapeutika • monoklonale Antikörper, die bei verschiedenen Typen von hämatologischen und nicht hämatologischen Neoplasien angewendet werden • Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Aspirin und NSAIDs bei denen die Notwendigkeit zur Einnahme dieser Medikamente gegen kardiale oder rheumatische Erkrankungen besteht. Anmerkungen: • Richtlinien empfehlen einen Verweis auf erfolgreich angewendete, schon vorhandene Protokolle. • Aspirin Desensibilisierung als therapeutische Maßnahme für ausgesuchte Asthmapatienten kann bei „Exacerbated Respiratory Disease“ oder nasalen Polypen in Betracht gezogen werden. • Literatur zur Desensibilisierung bei ARs vom Spättyp ist weniger umfangreich und eher kontrovers. 17 Warnzeichen Sofort überprüfen Hypersensitivitäts-Syndrom/Arzneimittelreaktion mit Eosinopihlie und systemischen Symptomen/ Arzneimittel Hypersensitivitäts-Syndrom (HSS/DRESS/DiHS); SJS: Stevens-Johnson Syndtom; TEN: Toxische epidermale Nekrolyse. 18 List of abbreviations AAAAI: American Academy of Allergy Asthma and Immunology. ACAAI: American College of Allergy Asthma and Immunology. AGEP: Akute generalisierte exanthematische Pustulose. APT(s) : Arzneimittel Provokationstest. AR(s) : Arzneimittelreaktion. CD : Cluster of differentiation. DAIG : Drug Allergy Interest Group. EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology. ENDA: European Network of Drug Allergy. EBV : Epstein Barr Virus. HHV: Humaner Herpes Virus. HLA: Humanes Leukozyten Antigen. HSS/DRESS/DiHS: Hypersensitivitäts-Syndrom/Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen/Arzneimittel Hypersensitivitäts-Syndrom. iCAALL: International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology. ICON: Internationaler Konsens. IgE : Immunglobulin E MHC: Major histocompatibility complex MPE: Makulopopulöse Exantheme. NMBA: Neuromuskuläre Blocker. NPW: Negativer prädikativer Wert. NSAID(s): Nicht-steroidale Analgetika. SDRIFE: Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema. SJS: Stevens-Johnson Syndrom. TEN: Toxische epidermale Nekrolyse. TNFα: Tumornekrosefaktor alpha. WAO: World Allergy Organization. 19 20
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