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NASH-Leitlinie
16.06.2015
Jörg Bojunga
Medizinische Klinik 1
Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Das metabolische Syndrom der Gastroenterologie
Fettlebererkrankungen
Warum Leitlinien ?
Fettlebererkrankungen ‐ ein relevantes Risiko ?
Wer ist gefährdet, wie diagnostizieren ?
Leberbiopsie oder nicht‐invasive Verfahren ?
p
f
Welche Therapien sind sinnvoll ? 1
Definition
Die nicht‐alkoholische Fettlebererkrankung ist definiert als Steatosis hepatis ohne signifikanten Alkoholkonsum oder andere Ursachen für eine sekundäre Steatose. Das häufig verwendete Akronym ist NAFLD
(von nonalcoholic fatty liver disease). NAFLD umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, welche durch vermehrte Fettspeicherung in der Leber charakterisiert sind und von der alleinigen „blanden“ Steatosis hepatis (nicht‐alkoholische Fettleber, nonalcoholic fatty liver NAFL), über die nicht‐alkoholische Fettleberhepatitis (nonalcoholic steatohepatitis, NASH), bis zur Zirrhose und hin zum hepatozellulären Karzinom (HCC) reichen
Leberverfettung – ein relevantes Problem
2
Warum Leitlininen ?
J.Y. Lee et al. / Journal of Hepatology 47 (2007)
Überleben NASH vs. Steatosis
Musso et al. Ann Med 2010
3
Lebererkrankungen als
Todesursachen bei MetS
de Marco et al.: Diabetes Care 22:756-761, 1999
Warum Leitlininen ?
SS2k Leitlinie
et e
Nicht‐ alkoholische Fettlebererkrankungen
AWMF Register Nr. 021‐025
Roeb E, Steffen HM, Bantel H, Baumann U, Canbay A, Demir M, Drebber U, Geier A, Hampe J, Hellerbrand C, Pathil‐Warth A, Schattenberg J, Schramm C, Seitz HK, Stefan N, Tacke F, Tannapfel A, Lynen‐Jansen P, Bojunga J
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Was bedeutet S2k-Leitlinie
 S1: von einer Expertengruppe im informellen Konsens erarbeitet
 S2k: eine formale Konsensfindung hat stattgefunden
 S2e: eine systematische „Evidenz“‐Recherche hat 70% der Leitlinien der med. stattgefunden
Fachgesellschaften sind S1‐Leitlininen
 S3: Leitlinie mit zusätzlichen/allen Elementen einer systematischen Entwicklung (Logik‐,, Entscheidungs
systematischen Entwicklung (Logik
Entscheidungs‐ und und
„Outcome“‐Analyse, Bewertung der klinischen Relevanz wissenschaftlicher Studien und regelmäßige Überprüfung)
NAFLD – natürlicher Verlauf
Faktoren der Progression: Diabetes, Fibrose, BMI, Hypertonie, PNPLA3
Lutz et al, Gastroenterologe, 5: 2010
5
NAFLD –
wie die Diagnose sichern ?
Diagnose – Ultraschall
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Fettleber als Prädiktor eines Diabetes
Liver Int 2013
Fettleber –
wie diagnostizieren ?
Die nicht‐invasive Steatosebestimmung kann mittels Fatty Liver Index (FLI), Lebersonographie oder MRT erfolgen. Fatty Liver Index (FLI) oder Lebersonographie können zur kardiovaskulären Risikostratifizierung beitragen
zur kardiovaskulären Risikostratifizierung beitragen. 7
Marker für die Diagnose Steatose
Test
Components
ALT
GGT
SteatoTest
Age, BMI, sex, ALT, GGT, bilirubin,
Alfa 2-macroglobulin, Apo A1, haptoglobin,
cholesterol, triglycerides, glucose
N
AUROC
574
61
574
66
574
80
Poynard et al. Comp Hepatol 2005, Bedogni et al. BMC Gastroenterol 2006, Sasso et al. Ultrasound Med Biol 2010
FLI – was sagt mir das ?
Hepatology 2012;55:1406-1415
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Fettleber im Ultraschall –
was nun ?
 Patienten, bei denen inzidentell eine Fettleber diagnostiziert wird und die entweder klinische Symptome bzw. Zeichen einer L b
Lebererkrankung oder auffällige Leber‐assoziierte Laborwerte k k
d
ffälli L b
ii
L b
aufweisen, sollen auf das Vorliegen einer NASH weiter evaluiert werden.  Patienten, bei denen inzidentell eine Fettleber diagnostiziert wird und die weder klinische Symptome bzw. Zeichen einer Lebererkrankung noch auffällige Leber assoziierte Laborwerte
Lebererkrankung noch auffällige Leber‐assoziierte Laborwerte aufweisen, sollen auf das Vorliegen kardio‐metabolischer Erkrankungen, Alkoholkonsum sowie Medikamentennebenwirkungen evaluiert werden. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung Fettleberhepatits
Angulo et al.: NEJM 346:1221-1231, 2002
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Diagnose – Leberbiopsie
Fibrose Marker für die Diagnose
einer fortgeschrittenen Fibrose
Test
Components
N
Studien AUROC
Age, BMI, diabetes/impaired Fasting glucose,
AST/ALT ratio, Platelet count, albumin
3064
13
85
BMI, AST/ALT ratio, diabetes
1506
6
78
Age, HA, TIMP-1, PIIINP
192
1
90
ELF + NAFLD fibrosis score
91
1
98
Bili, GGT, alfa2.MG, Apo A1,haptoglobin
386
2
88
FIB-4 score
Age, AST, ALT, platelet count
141
1
86
FibroMeter
Age, weight, fasting glucose, ALT, AST,
Ferritin, platelet count
235
1
94
NAFLD fibrosis score
(Simple Test)
BARD score
ELF score
(European Liver Fibrosis Group)
Combined Panel
FibroTest
Musso et al. Ann Med 2010, Guha et al. Hepatology 2008, Angulo et al. Hepatology 2007, Ratziu et al. BMC
Gastroenterology 2006, Harrison et al. Gut 2008
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NAFLD Fibrose-Score
NAFLD Fibrose Score NFS
Der NAFLD Fibrosis Score (NFS) kann als nicht‐
kommerziell verfügbarer einfach durchführbarer Test zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose durchgeführt werden. 11
FibroScan (Transiente Elastographie)
Geschwindigkeit
VS 
Time
z
t
Steifheit (Stiffness)
Echosens
Ultrasound flashes
E  3 VS2
Methoden zur Bestimmung der Leberfibrose
Elastogramm
Patienten‐Daten
Median
Einzel‐
Messungen
Erfolgsrate
Interpretation an Hand aktueller Studienergebnisse
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Fibrose- und Zirrhoseevaluation bei NASH
mittels transienter Elastographie
Wong et al.: Hepatology 2010
Acoustic Radiation Force Impulse Imaging
(Siemens ACUSON S2000, Virtual TouchTM tissue quantification)
Liver capsule
ROI
Longitudinaler Stoß-Puls
DetektionsPulse
ROI
Scherwellen
Shear-wave velocity
Distance between skin and upper
border of ROI
M. Friedrich-Rust, Bojunga European Journal of Radiology 81 (2012) e325–e331
13
Acoustic Radiation Force Impulse Imaging
(Siemens ACUSON S2000, Virtual TouchTM tissue quantification)
M. Friedrich-Rust, Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, e212–e219
Wie kann man Biopsien reduzieren,
ohne eine Leberfibrose zu übersehen ?
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Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose
= HCC-Screening
 Patienten mit NASH‐Zirrhose soll eine Früherkennungsuntersuchung angeboten werden, sofern sie einer HCC‐Therapie zugeführt werden können. (starker Konsens) (starke Empfehlung)
 Bei diesen Patienten soll alle 6 Monate eine Sonographie der Leber durchgeführt werden. Diese kann durch eine zusätzliche AFP‐Bestimmung erweitert werden. (starker Konsens) (starke Empfehlung)
 Patienten mit NAFLD und fortgeschrittener Fibrose, jedoch ohne Zirrhose, kann eine Früherkennungsuntersuchung angeboten werden, sofern sie einer HCC‐
Th
Therapie zugeführt werden können. (starker Konsens) (Empfehlung offen)
i
füh t
d kö
(t k K
) (E f hl
ff )
 Bei diesen Patienten sind Daten zum Intervall der Untersuchung nicht bekannt. Die Früherkennungsuntersuchung kann alle 6 Monate durchgeführt werden. (starker Konsens) (Empfehlung offen)
NASH - potentielle Therapien
Torres et al.: Gastroenterology 134:1682, 2008
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Körperliche Aktivität
Fettleber nach Diät und Sport
Petersen et al.: Diabetes 54:603-608, 2005
16
Körperliche Betätigung und NASH
Johnson et al, Hepatology 50:1105, 2009
Pioglitazon, Vitamin E oder Plazebo
bei NASH
Sanyal et al., NEJM 362:1675, 2010
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Vitamin E –
Eine Gefahr für die Gesundheit ?
Miller et al., Ann Intern Med 2005;142:37
JNK-1 und FXR
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FXR-Rezeptoragonist OCA
bei NASH: FLINT-Studie
Lancet 2015; 385: 956–65
Metformin bei LCI und Diabetes – sinnvoll !
Hepatology May 2014 epub
19
Metformin bei LCI und Diabetes – sinnvoll !
Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2013; 48: 78–87
Exenatide – Steatosis hepatis
Ding Hepatology 43:173-181, 2006
20
Liraglutid 1,8mg
Plazebo
Anteil Pa
atienten mit Fibroseregressio
on
0
-10
-20
-30
-40
-50
SGLT2-Inhibitoren –
ein verblüffend einfaches Prinzip
Steigerung des Urinvolumens um ca. eine zusätzliche Blasenentleerung pro Tag (~375 ml/Tag) in einer 12-wöchigen
Studie mit gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2 Diabetes.
verstärkte Ausscheidung überschüssiger Glukose mit dem Urin (~70 g/Tag), entsprechend 280 kcal/Tag
Bojunga, Arzneimitteltherapie 2015
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Canagliflozin: Körpergewicht
Veränderung der Körperzusammensetzung
Gewichtsverlust über die Zeit
(DXA-Analyse-Subgruppe) n=312
-5,2%*
(-4,4 kg)
-5,7%*
(-4,7 kg)
Change from baseline (kg)
LS mittlere prozentuale Veränderung
L
gegenüber Baseline ± SE
Körpergewicht
Mittleres Baseline-Körpergewicht (kg)
86,6
n =1,450
3
Glimepirid
2
1
0
‐1
‐2
CANA
100 mg
CANA
300 mg
1,02
1,06
‐0,89
‐1,12
‐2,89
‐2,51
‐3
‐4
‐5
Woche BL 4 8 12 18
26
36
44
Fettfreie Masse
52
Fettmasse
(Lean mass)
Glimepirid
CANA 300 mg
Auf Basis eines ANCOVA-Modells, Daten vor Notfalltherapie (LOCF)
Lancet 2013;382(9896):941-950.
100
ALT % des Ausgangsswertes
* p <0,001
CANA 100 mg
80
60
40
20
0
Prä-Behandlung
Woche 12
22
AT-1 Blocker und NASH
Hirose Hepatology 2007;45:1375
 Es sollen Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden, die auf das Erreichen risikoadaptierter Zielwerte für den arteriellen Blutdruck, HbA1c und LDL Cholesterin abzielen.
d LDL Ch l t i b i l
 Eine indizierte Statintherapie kann zulassungskonform bei Leberwerterhöhungen bis zum 3‐fachen des oberen Normwertes fortgesetzt werden
 Stoffwechselneutrale Antihypertensiva sollten im Falle einer behandlungsbedürftigen Hypertonie bevorzugt eingesetzt werden in behandlungsbedürftigen Hypertonie bevorzugt eingesetzt werden ‐
in
erster Linie Hemmstoffe des Renin‐Angiotensin‐Aldosteron Systems.  Bei manifestem Typ‐2‐Diabetes kann bis zum Stadium Child A Metformin als orales Antidiabetikum der 1. Wahl auch bei erhöhten Transaminasen eingesetzt werden. 23
Zusammenfassung
 Fettlebererkrankungen sind sowohl starker Prädiktor als auch relevante Komorbidität des Diabetes mellitus 2 sowie kardiovaskulärer Krankheiten
 Neue nicht‐invasive Verfahren zur Abschätzung der Verfettung und des N
i ht i
i V f h
Ab hät
d V f tt
dd
Fibrosegrades sind empfohlen: ‐ Einschätzung der Steatose (FLI)
‐ Einschätzung des Fibrosegrades (NAFLD Fibrosescore)
 Bei intmed./hohem Risiko der Scores: weitere Leberdiagnostik an einem Zentrum sinnvoll, ggf. FibroSan™
 Bei gesicherter Diagnose: moderate Gewichtsreduktion ‐ Umstellung der Ernährungsgewohnheiten und körperliche Betätigung  Behandlung der Komorbiditäten: Diabetes, Dyslipidämie, Hypertonie, Atherosklerose
NASH-Leitlinie
16.06.2015
Jörg Bojunga
Medizinische Klinik 1
Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
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