Morbus Fabry – Eine teure Therapie I

PRAKTISCHE KARDIOLOGIE
- JOURNAL BY FAX
IN ZUSAMMENARBEIT MIT DEM BUNDESVERBAND NIEDERGELASSENER KARDIOLOGEN
Redaktion: D. JESINGHAUS, Saarbrücken; I. KRUCK, Ludwigsburg; F. SONNTAG, Henstedt-Ulzburg; N. WITTLICH, Mainz; R. ZIMMERMANN, Pforzheim
Für den BNK: N. SMETAK, Kirchheim (Erster Bundesvorsitzender); F. de HAAN, Solingen, J.-H. WIRTZ, Dinslaken (Stellvertretende Bundesvorsitzende)
12. Jahrgang 2009; Nr. xx
Morbus Fabry – Eine teure Therapie I
Vor einigen Wochen berichtete mir eine Patientin, dass jetzt
mit der Therapie des bei ihr schon seit Jahren bekannten M.
Fabry begonnen worden sei. Die Therapie sei sehr teuer, sie
koste pro Jahr 260.000 Euro. Ohne hier auf die Details des
Einzelfalles eingehen zu wollen, stellten sich folgende Fragen
von allgemeinen Interesse:
Welchen Stellenwert hat eine so teure Therapie für die Patienten mit M. Fabry? (Teil I)
Welches sind die gesetzlichen Hintergründe, dass die Kosten
übernommen werden? Welche Bedeutung haben so kostspielige Therapien im Gesamtbudget des Gesundheitssystems?
(Teil II)
Der Morbus Fabry ist eine x-chromosomal vererbte Erkrankung, bei der das Fehlen oder ein Defekt der lysosomalen Alpha-Galaktosidase zu einer Ablagerung des Substrats dieses
Enzyms, einem Glycosphingolipid (Gb3)1 in den Lysosomen
führt. Die klinische Symptomatik ist ausgesprochen variabel
mit ganz unterschiedlichem Befall der Organe. Mittlerweile
sind gut 245 unterschiedliche Mutationen bekannt, und selbst
innerhalb einer betroffenen Familie variiert der Phänotyp. Da
bei Frauen in jeder Zelle eines der X-Chromosome inaktiviert
ist, entscheidet bei den Trägerinnen das Ausmaß und die Verteilung der Aktivierung des X-Chromosom mit dem defekten
Gen auch über die Ausprägung der Erkrankung, deren Symptome meist später und milder auftreten.2
In jungen Jahren sind typische Symptome:1 Angiokeratome
(stecknadelkopfgroße, violette und erhabene Efﬂoreszenzen),
Akroparästhesien (quälend brennende Schmerzen über Minuten bis Tagen in den distalen Extremitäten), An- und Hypohidrose sowie typische Hornhautveränderungen (Cornea verticillata). Im Erwachsenenalter kommen Erkrankungen von Herz,
Niere und ZNS hinzu. Herz: Verdickung des linksventrikulären
Myokards, morphologisch nicht zu unterscheiden von einer hypertrophen Kardiomyopathie, spät möglicherweise zu einer
Herzinsufﬁzienz führend. Daneben: Reizleitungsstörungen und
supraventrikuläre Rhythmusstörungen, Ablagerungen von Gb3
in den Herzklappen mit der Folge einer Mitralinsufﬁzienz sowie
Angina pectoris-Beschwerden aufgrund einer endothelialen
Funktionsstörung. Niere: Proteinurie und Mikrohämaturie sind
früh nachweisbar. Im Alter von 30–50 Jahren wird dann häuﬁg eine Dialysebehandlung erforderlich. ZNS: Direkte Schädi-
gung von Neuronen und kleinen und größeren Gefäßen führen
zu Polyneuropathien, fokalen zerebralen Ausfällen und Ausbildung dementieller und anderer psychiatrischer Symptome.2
Der Morbus Fabry geht mit einer sehr unterschiedlichen, häuﬁg aber erheblichen Morbidität einher, die zu einer Verkürzung
der Lebenszeit um 15–20 Jahre führt.1
Therapie
Seit 2001 steht als kausale Therapie eine Enzymersatztherapie mit den Präparaten Agalsidase alfa und Agalsidase beta
zur Verfügung. In Anbetracht der Seltenheit der Erkrankung4
sollten die Ansprüche an die Studiendaten nicht zu hoch sein;
die Beobachtungszeiten sind kurz und die Patientenzahlen
klein. In einer randomisierten Studie über im Mittel 18 Monate
bei Erwachsenen hatten 14 von 51 der Behandelten und 13 von
31 in der Placebogruppe einen der Endpunkte, meist eine Verschlechterung der Nierenfunktion.5 In den Zulassungsstudien
gab es Verbesserungen bei anderen Surrogatparametern. Da
die (wenigen) Patienten mit weniger stark ausgeprägter Niereninsufﬁzienz eine langsamere Verschlechterung der Nierenfunktion hatten, wurde dieser Befund als Rationale für einen
frühen Therapiebeginn angeführt. Eine Expertengruppe, deren
Autorisierung nicht genannt wird, erklärt die Therapie als verbindlich für alle symptomatischen Genträger in frühem und fortgeschrittenen Stadium. Bemerkenswerter Nebenaspekt: Alle
Autoren der zitierten Artikel haben ﬁnanzielle Zuwendungen
von einer der beiden Herstellerﬁrmen erhalten (Genzyme und
Shire Human Genetics Therapies).
Zusammenfassung
Der M. Fabry handelt ist eine hereditäre Speicherkrankheit,
die bei im Einzelnfall sehr variablem Verlauf mit erheblicher
Morbidität und einer deutlich verkürzten Lebenszeit einhergehen kann. Mit dem gentechnisch hergestellten Enzympräparat
Agalsidase steht jetzt seit einigen Jahren eine Therapie zur
Verfügung, die kausal in das Krankheitsgeschehen eingreift.
Für einige Surrogatparametern konnte in kleineren Studien ein
Nutzen belegt werden. Vorstellbar und zu hoffen ist, dass die
Therapie die Krankheitsmanifestation verhindert und die Lebenserwartung normalisiert. Allokationsstrategien zur Nutzenmaximimierung existieren bislang nicht.
Peter Grooterhorst, Mülheim
Literatur: 1. Genauer: Die alpha-Glukosidase spaltet das membranständige Globotriaosylceramid (Gb3) in Galaktose sowie Lactosylceramid, nach: M. Cybulla, Neumann HPH (2007) M. Fabry – eine interdisziplinäre Herausforderung. Dt Med Wochenschr 132: 2271-77 2. Eng
CM et al. (2006) Fabry disease: Guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement Genet Med 8(9): 539-548
3. Kampmann C et al. (2002) Cardiac involvement in Anderson Fabry disease. J Am Soc Nephrol 13: S142-S147 4. nach 1: Häuﬁgkeit 1–2
Erkrankte pro 100.000 Neugeborener, seit einer systematischen Screening-Untersuchung 1 Genträger pro 3.100 männlicher Neugeborener 5. Banikazemi M et al. (2007) Algalsidase beta Therapie for advanced Fabry disease. Ann Intern Med 146: 77-86 6. Desnick RJ et al.
(2003) Fabry Disease, an Under-Recognized Multisystemic Disorder: Expert Recommendations for Diagnosis, Management, and Enzyme
Replacement Therapy. Ann Intern Med 133: 338-346
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