1 Patient - Fortbildung im Bezirk

„Was Sie schon immer über
Infektionen im Kindealter
wissen wollten“
Prof. Dr. Peter Guggenbichler
Kinder und Jugendklinik
Univ. Erlangen/Nürnberg
Infektionen im Kindesalter
z Foudroyante
Infektionen:
bei Früh- und Neugeborenen,
Tumorpatienten, Patienten mit
eingeschränkte körpereigener
Abwehr.
Infektionen im Kindesalter
Häufige Infektionen (60 % aller Arztvisiten).
z Klinische Erscheinungsbildern durch primäre
Infektionskrankheiten: Otitis media, Sinusitis,
Pneumonien, exanthematöse Kinderkrankheiten,
Harnwegsinfektionen, Durchfallerkrankungen,
Infektionen des ZNS, Osteomyelitis/sept.
Arthritis
Infektionen im Kindesalter
z
z
z
infektiöse Komplikationen von
Grundkrankheiten (Asthma, Fehlbildungen
z.B. Harnwege etc.)
Immunologische Komplikationen von
Infektionen (Rheumatisches Fieber,
Glomerulonephritis)
Fragliche Infektionen: Guillaine Barre,
Kawasaki Syndrom, Erythema multiforme,
Purpura Schönlein
Keine/verzögerte
mikrobiologische Diagnostik
z Schwierigkeiten
bei der Probengewinnung
z Schwierigkeiten bei der Unterscheidung
zwischen Besiedelung/Infektion
z Zeitdauer bis zur Mitteilung des Befundes:
Keimart und Empfindlichkeit
z Kosten
z Zunehmende Resistenzen auch außerhalb des
Krankenhauses (Intensivstation)
Unspezifische Abwehr
z Störung
der mucociliären Clearance:
¾ abnorme Zilienfunktion
¾ geänderte Viskosität der Schleimschicht
¾ Anatomische/funktionelle Anomalien
¾ Schlechte Belüftung der Epitheloberfläche
¾ Fehlender Sekretabfluss
Vermehrte Besiedelung einer Nasenschleimhaut- Epithelzelle mit H. influenzae bei einer RS Virusinfektion
Sinusitis, Klinische Symptomatik
Akute Sinusitis
z
z
z
z
z
Hohes Fieber, septisches Zustandbild
Pochende Kopfschmerzen, oft einseitig
Schmerzen bei Lageänderung des Kopfes
Schmerzen der Nervenaustrittspunkte
(Trigeminus)
Orbitalphlegmone
Orbitalphlegmone bei 9
Monate altem Säugling
Keime die bei akuter Sinusitis
isoliert werden
z Pneumokokken
++++
z H. influenzae ++(+)
z Moraxella catarrhalis +
z Streptokokken der Gruppe A +/z Staphylokokken +/z Anaerobier (Bacteroides spp) ++
z Häufig aerob/anaerobe Mischflora +++
Akute Sinusitis
Therapie
z Antibiotika
¾ Amoxycillin + Clavulansäure
¾ Makrolide (Josamycin, Clarithromycin,
Telithromycin)
¾ Cephalosporine III Generation (Biocef)
z Unterstützende
Behandlung
¾ Verbeserung der mucociliären Clearance
¾ Steigerung der Zilien-Schlagfrequenz
¾ Öffnen der Abflüsse
Beurteilungskriterien für
Antibiotika
z
z
z
z
z
z
z
Antimikrobielle Wirksamkeit
Pharmakokinetik (Alter, Grunderkrankungen)
Pharmakodynamik
Gewebspenetration
Eiweißbindung
Beeinflussung der körpereigenen Flora
Modifikation der körpereigenen Abwehr
Antibiotkatherapie im Kindesalter
Eine adäquate Wirkstoffkonzentrationen und
die prompte Eradikation der Keime am
Infektionsort hat einen dreifachen Effekt:
z Verhinderung von Komplikationen
z Rasche klinische Besserung/Heilung
z Verhinderung der Resistenzentwicklung
Besonderheiten der
Antibiotikatherapie im Kindesalter
Besonderheiten der Pharmakokinetik
z Keine Daten im Säuglings- und
Kleinkindesalter
z Resorptionsbeeinflussung durch
Nahrungsaufnahme insbesondere Milch
z Resorptionsbeeinflussung bei akuten und
chronischen Durchfallerkrankungen
z Resorptionsminderung bei hohem Fieber
180 min
188 min
185 min
190 min
Das infektanfällige Kind
Pharmakodynamik:
Wieviel Wirkstoffkonzentration ist am
Infektionsherd über welchen Zeitraum nötig um
eine effiziente Keimelimination zu erreichen?
Bei Erwachsenen 40% der Zeit Überschreitung
des MHK Wertes am Infektionsort
Das infektanfällige Kind
Gegenwärtige Meinung:
Im Kindesalter müssen Wirkstoffkonzentrationen
am Infektionsherd über dem MHK Wert für
mindestens 80 % der Zeit bis zur nächsten
Dosis vorliegen.
Abhängig von der körpereigenen Abwehr!
µg/ml
10
*
*
*
*
*
*
Amoxicillin
17,5 mg/kg KG
8 stündl.
Amoxicillin
17,5 mg/kg KG
mit Zweitschlag n. 4h
*
*
*
*
*
*
1
*
*
*
*
*
*
*
0,1
4h
*
*8h
*
16h
*MHK-Wert
*24h
Sinusitis, Klinische Symptomatik
Chronische Sinusitis:
Je kürzer das Intervall zwischen akuter Entzündung
und Rezidiv umso asymptomatischer ist das klinische
Bild!
z Migräneartige Kopfschmerzen, subfebrileTemperaturen
z Gedeihstörung, verminderter Appetit, Bauchschmerzen
z Konzentrationsschwäche
z Sinu-bronchiales Syndrom
z Vermindertes Wachstum des Mittelgesichtes
Wirkung proinflammatorischer
Zytokine
Leukotriene, Prostaglandine PGE2, PGD2,PGF2,
Prostazyklin, Thromboxan, PAF, Neurokinin A
z grippeähnliches Zustandbild, Fieber,
Gelenkschmerzen,
z Bronchokonstriktion, Vasodilatation, Steigerung
der Gefäßpermeabilität,
z „Downregulation“ bzw.Verminderung der Bildung
von ß Defensin lokal
Akute
Otitis
media
Antimikrobielle Behandlung der
akuten Sinusitis und Otitis media
z Amoxicillin
(60 mg/ kg KG auf 2 oder 3
Dosen)
z Amoxycillin + Clavulansäure. Breiteres
Spektrum, oft nicht nötig
z Cefpodoxim Proxetil
Wirkstoffspiegel über MHK >> 90 % der Zeit
bis zur nächsten Dosis.
Antimikrobielle Behandlung der
akuten Sinusitis und Otitis media
z Amoxycillin
Zweitschlag: 20 mg/kg KG
einmalig nach 4 Stunden (Pharmakodynamik
wie bei Cefpodoxim)
z Makrolide, TMP: bei Otitis insgesamt
langsamere Heilung, höherer Prozentsatz an
persistierendem Tuben –Paukenhöhlenkatarrh.
Risikofaktoren für
rezidivierende Otitiden
z
z
z
z
z
z
z
z
Adenoide
Tubenbelüftungsstörung (abnormer Ansatz des Tensor
veli palatini, abnorme Mündung der Tuba Eustachii)
Positive Familienanamnese, Erste Otitis media < 1 a
Allergisch hyperergische Diathese
Umweltfaktoren (mitrauchen)
Inadäquate Erstbehandlung, Wahl des AB, Dosierung
Therapiedauer etc.
Verminderte oder fehlende Mucosaimmunität
Spezifische Immundefekte
Mucosaimmunität:
Epithelzellen sezernieren antimikrobielle
Peptide (ß Defensin, 38 – 41 Aminosäuren)
nach Kontakt von Epithelzellen mit pathogenen
Mikroorganismen. ß Defensine arrangieren sich
in der Bakterienmembran als Ringstruktur mit
einem zentralen Kanal, durch den das
Zytoplasma ausfließt. (Medzhitov: Nature 2000)
ß Defensine steuern dadurch die Besiedelung
von Schleimhäuten
Modification of colonisation of epithelial surfaces
Mucosal (innate) Immunity, Antimicrobial peptides secreted by epithelial cells
Antimicrobial
peptides are
composed of
38 – 42 amino
acids.
This peptides
form a channel
in the cell wall
of bacteria
which kills the
microorganism
Kill-kinetics of E. coli in 4 matched controls
1,6
1,4
1,2
1
od
0,8
0,6
0,4
0,2
0
without stimulation
with stimulation
Kill-kinetics patient
1,6
1,4
1,2
1
od 0,8
0,6
0,4
0,2
0
without stimulation
with stimulation
Das häufig kranke Kind:
Verminderte angeborene
Abwehr
Defekte der angeborenen Abwehr/Mucosaimmunität:
z Substantiell verminderte Bildung (1 Patient)
< 90 % im Vergleich zur age matched pairs
z Verminderte Bildung 24 Patienten (zwischen 10 und 40
% im Vergleich zur age matched pairs)
z Nicht durch alle Keime (P. aeruginosa) stimulierbar (2
Patienten)
z Verzögertes Ansprechen der ß Defensinbildung
(7 Patienten)
Cefpodoxim
Proxetil
Verhinderung der
Resistenzentwicklung
z
z
z
z
z
Sorgfältige Indikationsstellung für Antibiotika
Adäquate Dosierung / ausreichende Spiegel
Pharmakodynamik: Spiegel > 80 % der Zeit bis
zur nächsten Dosis über dem MHK Wert
Vermeidung von Präparaten mit erheblicher
Beeinflussung der körpereigenen Flora:
(inadäquate Resorption, hohe biliäre
Ausscheidung, lange Halbwertszeit)
Inadäquate (zu kurze/lange) Behandlungsdauer
Das häufig kranke Kind
Vorgangweise bei rezidivierenden MOE
Persistierender Tuben – Paukenhöhlenkatarrh
nach Behandlung einer akuten MOE
z
z
z
z
z
Abschwellende Nasentropfen (< 5 Tage)
Sekretverflüssigung (Ambroxol, 1.8.- Cineol)
Bei > 8 Wochen bestehendem MO Erguss:
Tympanometrie, Hörprüfung
bei path. Befund: Adenotomie, Parazentese
ev. Paukenröhrchen
Bakterienlysate: Bronchovaxom, Luivac
Das häufig kranke Kind
Vorgangweise bei rezidivierenden MOE
Bei Rezidiv innerhalb von 2 – 3 Wochen und
persistierendem Mittelohrerguss:
z Erneute Antibiotikagabe (Cephalosporin III Gen. )
z Sekretverflüssigung für 2 Wochen
z Bei bestehendem Erguss nach 2 (4) Wochen
Vorgangsweise wie vorher:
z Tympanometrie, Hörprüfung,
Parazentese, Adenotomie, Paukenröhrchen
Tonsillenbefund bei Scharlach, Petechien am weichen Gaumen
Scharlachexanthem
Toxischer Scharlach
Himbeerzunge bei Scharlach
Klinische Hinweise auf den
Erreger einer Tonsillitis
z
z
z
z
z
Scarlatinifomes Exanthem, Himbeerzunge Streptokokken
Abrupter Beginn mit Schüttelfrost, Kopf- Streptokokken
schmerz. Bauchschmerzen, Brechreiz und H. influenzae
Erbrechen, hochrote, glasig geschwollene Pneumokokken
Tonsillen
Hepato-Splenomegalie, diskretes Exanthem Epstein-Barr
am Stamm, Lymphknotenschwellung
Ulzera an vorderen Gaumenbögen, Herpangina Coxsackie
Porzellangraue Beläge, bluten eim Ablösen Corynebakterium dipht.
Diphtherie
Bacteriological and Clinical Efficacy
of Various Antibiotics in the Treatment
of Streptococcal Pharyngitis
Clinical
Cure
Bact. Cure
Penicillin/Amoxicillin
89.2%
88.4%
Amoxicillin/Clavul.
88.5%
83.6%
Cephalosporine
81.1%
76.7%
Clarithromycin
90.9%
85.3%
Azithromycin
85.3%
Rokitamycin
84.5%
*
73.3%
84.4%
Rondini G, Cocuzza CE, Cianflone M, et al. (2001) Int J Antimicrob Agents, 18 (1): 9–17.
S. Pyogenes ‘Internalization’ in
epithelial cells
Serum
S.pyogenes
S.pyogenes int.
M.pneumoniae
C.pneumoniae
Intracellular
*Spadano S.Doctors:1992, 13
Interstitial Fluid
Subinhibitory concentrations
result in the emergence of
resistant microorganisms
Increasing MIC of Azithromycin Due
to Subinhibitory Concentrations
Subinhibitory concentrations result in the emergence of resistant microorganisms
J. P. Guggenbichler, Erlangen-Germany Hospital.
Oral Flora: Marcolide Sensitive Organisms
Before Administration of Azithromycin
Oral Flora After Administration of
Azithromycin
Reinfection with macrolide
insensitive mikroorganisms
A1 Otitis media P. aeruginosa
A2 Sinusitis
H. influenzae
A3 Sepsis
Pneumococci
Orbital cellulitis
A4 Otitis media S. aureus
Mastoiditis
A5 Pneumonia Pneumococci
A6 Otitis media Pneumococci
Sinusitis
A7 Tonsillitis
H. influenzae
A 8 Pneumonie Streptococci
C1 Otits media S. aureus
Transfer der Resistenz von einem
makrolidresistenten S. mitis auf einen
makrolid-empfindlichen S. pyogenes
100
16
8
S. mitis
16
16
8
S. pyogenes
1
M IC
g/m l
10
0,3
0,1
0,1
0,05
0,05
0,01
1
2
3
4
5
6
days
BROTH w ith 0,0 5 µg A zithromycin
7
8
9
Relative Risk of Infection with Erythromycin
Resistant S.pneumoniae by Prior Antibiotic Use
Percent erythromycin resistant
Data from TIBDN (Dr. Allison McGeer)
60
50
40
30
20
10
0
Unknown
No prior
AB
Prior AB - ?
Prior AB not MAC
Prior Ery
or clar
Prior azith
Evaluation of macrolide sensitivity of > 8000
S. pneumoniae bloodculture isolates and correlation with
preceeding antimicrobial therapy
Probleme der Diagnostik und Therapie
von Infektionen der unteren Luftwege
z
Häufig: 40 von 1000 Kindern < 4 Jahren/a
15 von 1000 Kindern > 4 Jahren/a
z Schwierigkeiten der klinischen Diagnose
z Keine mikrobiologische Keimdiagnose
z Keine Therapielenkung durch Empfindlichkeitsprüfung
Daher: kalkulierte/empirische Wahl des Antibiotikums nach
dem klinischen Bild, Lebensalter, Grundkrankheit
Bakterien, die bei 1036 Pneumonien isoliert wurden
Primäre Pneumonien
Secundäre Pneumonien
N = 614
n = 422
S. pneumoniae
Mycoplasma pneum.
41
202
P. aeruginosa
232
Enterobacter cloacae
32
H. influenzae
11
Klebsiella pneumoniae
17
M. catarrhalis
4
Legionella pneumophila
7
S. pyogenes
3
Strep. viridans
4
S. Aureus
3
C. albicans
10
Chlamydia trachomatis
3
Aspergillus fumigatus
4
Neisseria meningitidis
1
Kein Keim
346
Kein Keim
106
Klinische Unterschiede zwischen
Pneumokokken- und Mykoplasma Pneumonie
Pneumokokken Pneumonie
Abrupter Beginn, < 2 h
Schüttelfrost
jedes Lebensalter
pleuritische Beschwerden
Leukozytose, Linksversch.
Klingende ohrnahe RGs
CRP deutlich erhöht
Penicillin, Makrolide
Mykoplasma pneumoniae
Treppenförm. Fieberanstieg
älter als 3 a, keine pleurit.
Beschwerden verminderte
Atemgeräusche, mehrere
Familienmitglieder 10 Tage
zeitversetzt erkrankt, norm.
Leukozyten, Linksv. Pos. KA
Makrolide
Behandlung:
Entsprechend der Klinik empirische
Behandlung (Educated guess, „best bet“)
Pneumokokken: Initial Cefotiam oder
Cefuroxim, 100 mg/ kg KG i.v. Bei echtz.
Beginn: Cefpodoxim Proxetil: 15 mg/ kg KG
Mykoplasma/Chlamydia pneumoniae
Makrolide (Josamycin, Clarithromycin)
Untersuchung der
Zilienschlagfrequenz nach Gabe
ätherischer Öle
z
z
z
z
Substrat
1.8. Cineol
Linalool
Kampher
Menthol
Basisfrequenz
5/sec
5/sec
5/sec
5/sec
5 µg/ml
8/sec
6/sec
4/sec
3/sec
20 µg/ml
15/sec
12/sec
2/sec
2/sec
Wirkung von Phytopharmaka
z
z
z
Sekretolyse durch Pflanzenextrakte (z.B. Primel,
Enzian, Holunder, Efeu)
Antagonismus proinflammatorischer Zytokine
(1.8 Cineol) 70 % Bestandteil von Extrakten aus
Primel, Enzian, Holunder, Efeu
Antimikrobiell gegen Viren und Bakterien
(z.B. Thymianöl, Salbei, Kamille, Eukalyptus,
Zitronenöl, Muskat, Nelken, Zimt, Rosenholz)
Polyphenole
Hemmung des
ArachidonsäureMetabolismus
durch 1.8. Cineol
nach LPS
Stimulation von
Monozyten
Vergleich: 1.8
Cineol und
Budesonide
auf die LPS
stimulierte
Bildung von
LTB4
Juergens UR, Engelen T, Racke K,
Stober M, Gillissen A, Vetter H
Inhibitory activity of 1,8-cineol on cytokine
production in cultured human lymphocytes
and monocytes.
Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(5):281-7.
Wirksamkeit von 1.8 Cineol
z
z
z
z
z
z
z
LT Antagonismus
PGE Antagonismus
IL1, 6 Antagonismus
Sekretolyse, Steigerung der Cilienschlagfrequenz
Bronchospasmolyse
Antiseptische Wirksamkeit
Surfactantähnliche Wirksamkeit
ETEC human frozen sections of the terminal ileum
ETEC adherence blocked with 0.25 % acidic galakturonides
Blockierung der Adhärenz durch
rezeptoranaloge Kohlenhydrate
z Muttermilch - Oligosaccharide
z Saure Galakturonide
z
¾
¾
Saure Di- bis Heptagalakturonide blockieren als
Rezeptoranaloga die Adhärenz zahlreicher grampathogener Mikroorganismen
Günstige Resultate bei Tierversuchen (Hühner,
Aufzucht bei Saugferkel)
Gute Resultate in der Humanmedizin (Ersatz der
selektiven Darmdekontamination bei KM
Transplantation durch saure Galakturonide
Behandlungsergebnisse bei akuten
Durchfallerkrankungen durch verschiedene
Behandlungsschemata
MORO ORS 200 GES*
Anzahl der Patienten
202
172
545
Dauer des Durchfalls (h)
26
28
92
Gewichtszunahme (g)
+ 250 +200
+100
Aufenthaltsdauer (d)
7.0** 3.4
5.4
* Metaanalyse aus 6 Studien
** Komplette Realimentation und Nahrungsumstellung
i.v. Rehydrat.
66
78
-120
5.2
Saure Galakturonide bei
KM Transplantation
Patienten
Gesamt
52
Sepsis
GvHD
Transplantations-assoziierte
Mortalität
Moro
27
7%
4%
18.4%
SOD
25
8%
8%
32%
Blockierung der Adhärenz
z Rezeptoranaloge
Kohlenhydrate
¾
Muttermilch Oligosaccharide: Schutz des Neugeborenen
¾ Karottensuppe nach MORO: bei akuten Durchfallerkrankungen
¾ Preiselbeersaft: zur Prophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfektionen
z Sekretions
Ig A (Stimulation durch Bakterienlysate)
z Ev. Probiotika (Stimulation der Mukosaimmunität)
Keine Adhärenzblockierung da Lactobazillen an MUC 2 und 3 (Glykoproteine)
haften im Gegensatz zu Enterobakterien die an Glykolipidstrukturen haften
Infektionen im Kindesalter
Zusammenfassung:
Infektionen sind nach wie vor eines der Hauptprobleme in der
Kinderheilkunde: Schwierigkeiten kommen auf uns durch eine
zunehmende Resistenz bakterieller Mikroorganismen zu:
z Ausbildung der Ärzte bez. Einsatz von Antibiotika (Indikation,
Dosierung, Verabreichungsweise, Therapiedauer)
z Auswahl von Antibiotika nach Pharmakodynamik und
Resistenzinduktion
z Unterstützende Behandlung: Immunmodulation,
Beeinflussung der Schleimhautbesiedelung