„Was Sie schon immer über Infektionen im Kindealter wissen wollten“ Prof. Dr. Peter Guggenbichler Kinder und Jugendklinik Univ. Erlangen/Nürnberg Infektionen im Kindesalter z Foudroyante Infektionen: bei Früh- und Neugeborenen, Tumorpatienten, Patienten mit eingeschränkte körpereigener Abwehr. Infektionen im Kindesalter Häufige Infektionen (60 % aller Arztvisiten). z Klinische Erscheinungsbildern durch primäre Infektionskrankheiten: Otitis media, Sinusitis, Pneumonien, exanthematöse Kinderkrankheiten, Harnwegsinfektionen, Durchfallerkrankungen, Infektionen des ZNS, Osteomyelitis/sept. Arthritis Infektionen im Kindesalter z z z infektiöse Komplikationen von Grundkrankheiten (Asthma, Fehlbildungen z.B. Harnwege etc.) Immunologische Komplikationen von Infektionen (Rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis) Fragliche Infektionen: Guillaine Barre, Kawasaki Syndrom, Erythema multiforme, Purpura Schönlein Keine/verzögerte mikrobiologische Diagnostik z Schwierigkeiten bei der Probengewinnung z Schwierigkeiten bei der Unterscheidung zwischen Besiedelung/Infektion z Zeitdauer bis zur Mitteilung des Befundes: Keimart und Empfindlichkeit z Kosten z Zunehmende Resistenzen auch außerhalb des Krankenhauses (Intensivstation) Unspezifische Abwehr z Störung der mucociliären Clearance: ¾ abnorme Zilienfunktion ¾ geänderte Viskosität der Schleimschicht ¾ Anatomische/funktionelle Anomalien ¾ Schlechte Belüftung der Epitheloberfläche ¾ Fehlender Sekretabfluss Vermehrte Besiedelung einer Nasenschleimhaut- Epithelzelle mit H. influenzae bei einer RS Virusinfektion Sinusitis, Klinische Symptomatik Akute Sinusitis z z z z z Hohes Fieber, septisches Zustandbild Pochende Kopfschmerzen, oft einseitig Schmerzen bei Lageänderung des Kopfes Schmerzen der Nervenaustrittspunkte (Trigeminus) Orbitalphlegmone Orbitalphlegmone bei 9 Monate altem Säugling Keime die bei akuter Sinusitis isoliert werden z Pneumokokken ++++ z H. influenzae ++(+) z Moraxella catarrhalis + z Streptokokken der Gruppe A +/z Staphylokokken +/z Anaerobier (Bacteroides spp) ++ z Häufig aerob/anaerobe Mischflora +++ Akute Sinusitis Therapie z Antibiotika ¾ Amoxycillin + Clavulansäure ¾ Makrolide (Josamycin, Clarithromycin, Telithromycin) ¾ Cephalosporine III Generation (Biocef) z Unterstützende Behandlung ¾ Verbeserung der mucociliären Clearance ¾ Steigerung der Zilien-Schlagfrequenz ¾ Öffnen der Abflüsse Beurteilungskriterien für Antibiotika z z z z z z z Antimikrobielle Wirksamkeit Pharmakokinetik (Alter, Grunderkrankungen) Pharmakodynamik Gewebspenetration Eiweißbindung Beeinflussung der körpereigenen Flora Modifikation der körpereigenen Abwehr Antibiotkatherapie im Kindesalter Eine adäquate Wirkstoffkonzentrationen und die prompte Eradikation der Keime am Infektionsort hat einen dreifachen Effekt: z Verhinderung von Komplikationen z Rasche klinische Besserung/Heilung z Verhinderung der Resistenzentwicklung Besonderheiten der Antibiotikatherapie im Kindesalter Besonderheiten der Pharmakokinetik z Keine Daten im Säuglings- und Kleinkindesalter z Resorptionsbeeinflussung durch Nahrungsaufnahme insbesondere Milch z Resorptionsbeeinflussung bei akuten und chronischen Durchfallerkrankungen z Resorptionsminderung bei hohem Fieber 180 min 188 min 185 min 190 min Das infektanfällige Kind Pharmakodynamik: Wieviel Wirkstoffkonzentration ist am Infektionsherd über welchen Zeitraum nötig um eine effiziente Keimelimination zu erreichen? Bei Erwachsenen 40% der Zeit Überschreitung des MHK Wertes am Infektionsort Das infektanfällige Kind Gegenwärtige Meinung: Im Kindesalter müssen Wirkstoffkonzentrationen am Infektionsherd über dem MHK Wert für mindestens 80 % der Zeit bis zur nächsten Dosis vorliegen. Abhängig von der körpereigenen Abwehr! µg/ml 10 * * * * * * Amoxicillin 17,5 mg/kg KG 8 stündl. Amoxicillin 17,5 mg/kg KG mit Zweitschlag n. 4h * * * * * * 1 * * * * * * * 0,1 4h * *8h * 16h *MHK-Wert *24h Sinusitis, Klinische Symptomatik Chronische Sinusitis: Je kürzer das Intervall zwischen akuter Entzündung und Rezidiv umso asymptomatischer ist das klinische Bild! z Migräneartige Kopfschmerzen, subfebrileTemperaturen z Gedeihstörung, verminderter Appetit, Bauchschmerzen z Konzentrationsschwäche z Sinu-bronchiales Syndrom z Vermindertes Wachstum des Mittelgesichtes Wirkung proinflammatorischer Zytokine Leukotriene, Prostaglandine PGE2, PGD2,PGF2, Prostazyklin, Thromboxan, PAF, Neurokinin A z grippeähnliches Zustandbild, Fieber, Gelenkschmerzen, z Bronchokonstriktion, Vasodilatation, Steigerung der Gefäßpermeabilität, z „Downregulation“ bzw.Verminderung der Bildung von ß Defensin lokal Akute Otitis media Antimikrobielle Behandlung der akuten Sinusitis und Otitis media z Amoxicillin (60 mg/ kg KG auf 2 oder 3 Dosen) z Amoxycillin + Clavulansäure. Breiteres Spektrum, oft nicht nötig z Cefpodoxim Proxetil Wirkstoffspiegel über MHK >> 90 % der Zeit bis zur nächsten Dosis. Antimikrobielle Behandlung der akuten Sinusitis und Otitis media z Amoxycillin Zweitschlag: 20 mg/kg KG einmalig nach 4 Stunden (Pharmakodynamik wie bei Cefpodoxim) z Makrolide, TMP: bei Otitis insgesamt langsamere Heilung, höherer Prozentsatz an persistierendem Tuben –Paukenhöhlenkatarrh. Risikofaktoren für rezidivierende Otitiden z z z z z z z z Adenoide Tubenbelüftungsstörung (abnormer Ansatz des Tensor veli palatini, abnorme Mündung der Tuba Eustachii) Positive Familienanamnese, Erste Otitis media < 1 a Allergisch hyperergische Diathese Umweltfaktoren (mitrauchen) Inadäquate Erstbehandlung, Wahl des AB, Dosierung Therapiedauer etc. Verminderte oder fehlende Mucosaimmunität Spezifische Immundefekte Mucosaimmunität: Epithelzellen sezernieren antimikrobielle Peptide (ß Defensin, 38 – 41 Aminosäuren) nach Kontakt von Epithelzellen mit pathogenen Mikroorganismen. ß Defensine arrangieren sich in der Bakterienmembran als Ringstruktur mit einem zentralen Kanal, durch den das Zytoplasma ausfließt. (Medzhitov: Nature 2000) ß Defensine steuern dadurch die Besiedelung von Schleimhäuten Modification of colonisation of epithelial surfaces Mucosal (innate) Immunity, Antimicrobial peptides secreted by epithelial cells Antimicrobial peptides are composed of 38 – 42 amino acids. This peptides form a channel in the cell wall of bacteria which kills the microorganism Kill-kinetics of E. coli in 4 matched controls 1,6 1,4 1,2 1 od 0,8 0,6 0,4 0,2 0 without stimulation with stimulation Kill-kinetics patient 1,6 1,4 1,2 1 od 0,8 0,6 0,4 0,2 0 without stimulation with stimulation Das häufig kranke Kind: Verminderte angeborene Abwehr Defekte der angeborenen Abwehr/Mucosaimmunität: z Substantiell verminderte Bildung (1 Patient) < 90 % im Vergleich zur age matched pairs z Verminderte Bildung 24 Patienten (zwischen 10 und 40 % im Vergleich zur age matched pairs) z Nicht durch alle Keime (P. aeruginosa) stimulierbar (2 Patienten) z Verzögertes Ansprechen der ß Defensinbildung (7 Patienten) Cefpodoxim Proxetil Verhinderung der Resistenzentwicklung z z z z z Sorgfältige Indikationsstellung für Antibiotika Adäquate Dosierung / ausreichende Spiegel Pharmakodynamik: Spiegel > 80 % der Zeit bis zur nächsten Dosis über dem MHK Wert Vermeidung von Präparaten mit erheblicher Beeinflussung der körpereigenen Flora: (inadäquate Resorption, hohe biliäre Ausscheidung, lange Halbwertszeit) Inadäquate (zu kurze/lange) Behandlungsdauer Das häufig kranke Kind Vorgangweise bei rezidivierenden MOE Persistierender Tuben – Paukenhöhlenkatarrh nach Behandlung einer akuten MOE z z z z z Abschwellende Nasentropfen (< 5 Tage) Sekretverflüssigung (Ambroxol, 1.8.- Cineol) Bei > 8 Wochen bestehendem MO Erguss: Tympanometrie, Hörprüfung bei path. Befund: Adenotomie, Parazentese ev. Paukenröhrchen Bakterienlysate: Bronchovaxom, Luivac Das häufig kranke Kind Vorgangweise bei rezidivierenden MOE Bei Rezidiv innerhalb von 2 – 3 Wochen und persistierendem Mittelohrerguss: z Erneute Antibiotikagabe (Cephalosporin III Gen. ) z Sekretverflüssigung für 2 Wochen z Bei bestehendem Erguss nach 2 (4) Wochen Vorgangsweise wie vorher: z Tympanometrie, Hörprüfung, Parazentese, Adenotomie, Paukenröhrchen Tonsillenbefund bei Scharlach, Petechien am weichen Gaumen Scharlachexanthem Toxischer Scharlach Himbeerzunge bei Scharlach Klinische Hinweise auf den Erreger einer Tonsillitis z z z z z Scarlatinifomes Exanthem, Himbeerzunge Streptokokken Abrupter Beginn mit Schüttelfrost, Kopf- Streptokokken schmerz. Bauchschmerzen, Brechreiz und H. influenzae Erbrechen, hochrote, glasig geschwollene Pneumokokken Tonsillen Hepato-Splenomegalie, diskretes Exanthem Epstein-Barr am Stamm, Lymphknotenschwellung Ulzera an vorderen Gaumenbögen, Herpangina Coxsackie Porzellangraue Beläge, bluten eim Ablösen Corynebakterium dipht. Diphtherie Bacteriological and Clinical Efficacy of Various Antibiotics in the Treatment of Streptococcal Pharyngitis Clinical Cure Bact. Cure Penicillin/Amoxicillin 89.2% 88.4% Amoxicillin/Clavul. 88.5% 83.6% Cephalosporine 81.1% 76.7% Clarithromycin 90.9% 85.3% Azithromycin 85.3% Rokitamycin 84.5% * 73.3% 84.4% Rondini G, Cocuzza CE, Cianflone M, et al. (2001) Int J Antimicrob Agents, 18 (1): 9–17. S. Pyogenes ‘Internalization’ in epithelial cells Serum S.pyogenes S.pyogenes int. M.pneumoniae C.pneumoniae Intracellular *Spadano S.Doctors:1992, 13 Interstitial Fluid Subinhibitory concentrations result in the emergence of resistant microorganisms Increasing MIC of Azithromycin Due to Subinhibitory Concentrations Subinhibitory concentrations result in the emergence of resistant microorganisms J. P. Guggenbichler, Erlangen-Germany Hospital. Oral Flora: Marcolide Sensitive Organisms Before Administration of Azithromycin Oral Flora After Administration of Azithromycin Reinfection with macrolide insensitive mikroorganisms A1 Otitis media P. aeruginosa A2 Sinusitis H. influenzae A3 Sepsis Pneumococci Orbital cellulitis A4 Otitis media S. aureus Mastoiditis A5 Pneumonia Pneumococci A6 Otitis media Pneumococci Sinusitis A7 Tonsillitis H. influenzae A 8 Pneumonie Streptococci C1 Otits media S. aureus Transfer der Resistenz von einem makrolidresistenten S. mitis auf einen makrolid-empfindlichen S. pyogenes 100 16 8 S. mitis 16 16 8 S. pyogenes 1 M IC g/m l 10 0,3 0,1 0,1 0,05 0,05 0,01 1 2 3 4 5 6 days BROTH w ith 0,0 5 µg A zithromycin 7 8 9 Relative Risk of Infection with Erythromycin Resistant S.pneumoniae by Prior Antibiotic Use Percent erythromycin resistant Data from TIBDN (Dr. Allison McGeer) 60 50 40 30 20 10 0 Unknown No prior AB Prior AB - ? Prior AB not MAC Prior Ery or clar Prior azith Evaluation of macrolide sensitivity of > 8000 S. pneumoniae bloodculture isolates and correlation with preceeding antimicrobial therapy Probleme der Diagnostik und Therapie von Infektionen der unteren Luftwege z Häufig: 40 von 1000 Kindern < 4 Jahren/a 15 von 1000 Kindern > 4 Jahren/a z Schwierigkeiten der klinischen Diagnose z Keine mikrobiologische Keimdiagnose z Keine Therapielenkung durch Empfindlichkeitsprüfung Daher: kalkulierte/empirische Wahl des Antibiotikums nach dem klinischen Bild, Lebensalter, Grundkrankheit Bakterien, die bei 1036 Pneumonien isoliert wurden Primäre Pneumonien Secundäre Pneumonien N = 614 n = 422 S. pneumoniae Mycoplasma pneum. 41 202 P. aeruginosa 232 Enterobacter cloacae 32 H. influenzae 11 Klebsiella pneumoniae 17 M. catarrhalis 4 Legionella pneumophila 7 S. pyogenes 3 Strep. viridans 4 S. Aureus 3 C. albicans 10 Chlamydia trachomatis 3 Aspergillus fumigatus 4 Neisseria meningitidis 1 Kein Keim 346 Kein Keim 106 Klinische Unterschiede zwischen Pneumokokken- und Mykoplasma Pneumonie Pneumokokken Pneumonie Abrupter Beginn, < 2 h Schüttelfrost jedes Lebensalter pleuritische Beschwerden Leukozytose, Linksversch. Klingende ohrnahe RGs CRP deutlich erhöht Penicillin, Makrolide Mykoplasma pneumoniae Treppenförm. Fieberanstieg älter als 3 a, keine pleurit. Beschwerden verminderte Atemgeräusche, mehrere Familienmitglieder 10 Tage zeitversetzt erkrankt, norm. Leukozyten, Linksv. Pos. KA Makrolide Behandlung: Entsprechend der Klinik empirische Behandlung (Educated guess, „best bet“) Pneumokokken: Initial Cefotiam oder Cefuroxim, 100 mg/ kg KG i.v. Bei echtz. Beginn: Cefpodoxim Proxetil: 15 mg/ kg KG Mykoplasma/Chlamydia pneumoniae Makrolide (Josamycin, Clarithromycin) Untersuchung der Zilienschlagfrequenz nach Gabe ätherischer Öle z z z z Substrat 1.8. Cineol Linalool Kampher Menthol Basisfrequenz 5/sec 5/sec 5/sec 5/sec 5 µg/ml 8/sec 6/sec 4/sec 3/sec 20 µg/ml 15/sec 12/sec 2/sec 2/sec Wirkung von Phytopharmaka z z z Sekretolyse durch Pflanzenextrakte (z.B. Primel, Enzian, Holunder, Efeu) Antagonismus proinflammatorischer Zytokine (1.8 Cineol) 70 % Bestandteil von Extrakten aus Primel, Enzian, Holunder, Efeu Antimikrobiell gegen Viren und Bakterien (z.B. Thymianöl, Salbei, Kamille, Eukalyptus, Zitronenöl, Muskat, Nelken, Zimt, Rosenholz) Polyphenole Hemmung des ArachidonsäureMetabolismus durch 1.8. Cineol nach LPS Stimulation von Monozyten Vergleich: 1.8 Cineol und Budesonide auf die LPS stimulierte Bildung von LTB4 Juergens UR, Engelen T, Racke K, Stober M, Gillissen A, Vetter H Inhibitory activity of 1,8-cineol on cytokine production in cultured human lymphocytes and monocytes. Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(5):281-7. Wirksamkeit von 1.8 Cineol z z z z z z z LT Antagonismus PGE Antagonismus IL1, 6 Antagonismus Sekretolyse, Steigerung der Cilienschlagfrequenz Bronchospasmolyse Antiseptische Wirksamkeit Surfactantähnliche Wirksamkeit ETEC human frozen sections of the terminal ileum ETEC adherence blocked with 0.25 % acidic galakturonides Blockierung der Adhärenz durch rezeptoranaloge Kohlenhydrate z Muttermilch - Oligosaccharide z Saure Galakturonide z ¾ ¾ Saure Di- bis Heptagalakturonide blockieren als Rezeptoranaloga die Adhärenz zahlreicher grampathogener Mikroorganismen Günstige Resultate bei Tierversuchen (Hühner, Aufzucht bei Saugferkel) Gute Resultate in der Humanmedizin (Ersatz der selektiven Darmdekontamination bei KM Transplantation durch saure Galakturonide Behandlungsergebnisse bei akuten Durchfallerkrankungen durch verschiedene Behandlungsschemata MORO ORS 200 GES* Anzahl der Patienten 202 172 545 Dauer des Durchfalls (h) 26 28 92 Gewichtszunahme (g) + 250 +200 +100 Aufenthaltsdauer (d) 7.0** 3.4 5.4 * Metaanalyse aus 6 Studien ** Komplette Realimentation und Nahrungsumstellung i.v. Rehydrat. 66 78 -120 5.2 Saure Galakturonide bei KM Transplantation Patienten Gesamt 52 Sepsis GvHD Transplantations-assoziierte Mortalität Moro 27 7% 4% 18.4% SOD 25 8% 8% 32% Blockierung der Adhärenz z Rezeptoranaloge Kohlenhydrate ¾ Muttermilch Oligosaccharide: Schutz des Neugeborenen ¾ Karottensuppe nach MORO: bei akuten Durchfallerkrankungen ¾ Preiselbeersaft: zur Prophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfektionen z Sekretions Ig A (Stimulation durch Bakterienlysate) z Ev. Probiotika (Stimulation der Mukosaimmunität) Keine Adhärenzblockierung da Lactobazillen an MUC 2 und 3 (Glykoproteine) haften im Gegensatz zu Enterobakterien die an Glykolipidstrukturen haften Infektionen im Kindesalter Zusammenfassung: Infektionen sind nach wie vor eines der Hauptprobleme in der Kinderheilkunde: Schwierigkeiten kommen auf uns durch eine zunehmende Resistenz bakterieller Mikroorganismen zu: z Ausbildung der Ärzte bez. Einsatz von Antibiotika (Indikation, Dosierung, Verabreichungsweise, Therapiedauer) z Auswahl von Antibiotika nach Pharmakodynamik und Resistenzinduktion z Unterstützende Behandlung: Immunmodulation, Beeinflussung der Schleimhautbesiedelung
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