vor, zum oder nach dem Essen?

Berliner Forum Klinik & Offizin
Arzneimitteleinnahme vor, zum oder nach dem Essen?
Wolfgang Mehnert
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
• Negativer und positiver Food-Effekt
• Prüfung des Food-Effektes
• Ursachen von Arzneimittel-Nahrungsmittel-Interaktionen
Veränderung
der Magenentleerung (Arzneistoff, Arzneiform)
des pH-Wertes des Magensaftes
Komplexbildung mit Nahrungsbestandteilen
• Zytoralia
• Einnahmeflüssigkeit
• Allgemeingültige Regeln
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
Wie häufig sind Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktionen?
Literaturdatenbank PubMed „food-drug interactions“,
30.9.2015)
2033 Publikationen, 459 Übersichtsarbeiten
Bei über 300 Arzneistoffen können Wechselwirkungen
mit Nahrungs- und Genussmitteln auftreten.
Das entspricht etwa 12,5 % aller Fertigarzneimittel.
(ABDA)
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
negativer Food-Effekt
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
Gebrauchsinformation Fosamax
….direkt nach dem morgendlichen Aufstehen auf nüchternen
Magen
….nur mit einem vollen Glas einfachem Leitungswasser (nicht
weniger als 200 ml) und mindestens 30 Minuten vor der
Einnahme von Nahrung, Getränken oder anderen Arzneimitteln
….nicht mit Tee, Kaffee, Mineralwasser
Arzneimittel-Nahrungsmittel-Wechselwirkung
Bisphosphonate
Problem: sehr geringe Bioverfügbarkeit
absolute Bioverfügbarkeit: 0,5 bis 6 %
Alendronat: ~ 0,7 %
Risedronat: ~ 0,5 %
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
positiver Food-Effekt
Mittlere Plasmakonzentrationen von Lapatinib nach einmaliger Gabe bei
unterschiedlichen Einnahmebedingungen (nach Koch et al., 2009)
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
Tyverb (Lapatinib)
•
mindestens 1 h vor dem Essen oder mindestens 1 h nach dem
Essen
bei Einnahme mit der Mahlzeit (niedriger Fettanteil (5% Fett
[500 Kalorien], hoher Fettanteil (50 % [1000 Kalorien]
AUC  3- bzw. 4fach
Cmax  2,5- bzw. 3 fach
• nicht mit Grapefruitsaft einnehmen
Untersuchung des Food-Effektes
Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence (FAD, 2002)
FDA)
Cross-over-Studie mit 2 Behandlungen (nüchtern versus nach
Nahrung) mit 12 Probanden
präprandial: nach 10stündiger Nahrungskarenz Einnahme des
Arzneimittels mit 240 mL Wasser
prandial: nach 10stündiger Nahrungskarenz 30 Minuten vor
Arzneimittel-Applikation Einnahme einer Mahlzeit
(800 – 1000 kcal, Proteine: 150 kcal, Kohlenhydrate: 250 kcal,
Fett: 500 – 600 kcal)
1 Stunde p.a. Einnahme von Wasser, 4 Stunden p.a. Nahrungsaufnahme gestattet
Testmahlzeit
standardisiertes Frühstück („Amerikanisches Frühstück“)
2 in Butter gebratene Eier
2 Scheiben gebratener Schinkenspeck
2 Scheiben Toast mit Butter bestrichen
113 Gramm in Fett gebratene geriebene Kartoffeln
240 ml Vollmilch
Nutritiv bedingte Veränderungen
Ursachen nutritiv bedingter Veränderungen
Nutritiv bedingte Veränderungen
Pharmakokinetische Interaktionen
• Veränderung der physiologischen Bedingungen
• direkte Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen
 Beeinflussung der
- Liberation
- Absorption,
- Distribution,
- Metabolisierung,
- Elimination
Nutritiv bedingte Veränderungen
Pharmakodynamische Interaktionen
• Nahrungsmittel mit „pharmakologischer“ Wirkung
- biogene Amine
Monoaminoxidase-Hemmer
- Vitamin K-haltige
Antikoagulantien
Nahrungsmittel
(Goji-Beeren)
(- Lakritze
Antihypertensiva)
Veränderung physiologischer Verhältnisse
• Magenentleerung
• pH-Wert des Magensaftes
• präsystemischer First-Pass-Effekt
• Beeinflussung von Transporterproteinen
(Efflux-, Uptake-Transporter)
• Sekretion von Magensaft und Galle
• pH-Wert des Harns
• Viskosität der Gastro-Intestinal-Flüssigkeit
• Durchblutung des gastrointestinalen Gewebes
• hepatischer First-Pass-Effekt
• Metabolisierung
• aktive Resorption
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
Mögliche Einflüsse der Nahrung
• Veränderung physiologischer Verhältnisse im Magen-DarmTrakt
Beeinflussung der Resorption durch verlängerte Verweilzeit im Magen (verzögerte, verminderte oder
erhöhte Resorption)
• Direkte Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und
Nahrungsbestandteilen
Komplexbildung mit Nahrungsbestandteilen
Steuerung der Magenentleerung
Kaloriendichte der Nahrung
 die in den Dünndarm gelangende Energiemenge/Zeiteinheit
ist konstant (~ 150 Kcal/h)
Proteine und Kohlenhydrate etwa gleich schnell entleert,
Lipide deutlich langsamer
verzögernder Effekt der Lipide unterschiedlich
sehr ausgeprägt bei Ammoniummyristat
Hemmung der Magenentleerung durch Ausschüttung von
GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1)
Magenentleerung
Kaloriendichte der Nahrung
kcal
Fett, 1 g
9,3
Eiweiß, 1 g
4,1
Kohlenhydrate, 1 g
4,1
Alkohol, 1 g
7,1
Milch 3,5 %, 100 ml
69
Apfelsaft, 100 ml
46
17
Magenentleerung – Arzneiform
Magenverweilzeit einer Single-Unit-Arzneiform in Abhängigkeit
vom Kaloriengehalt der Nahrung
Wasser
652 kJ (Milch)
2200 kJ
Magenverweilzeit, min
38  11
128  14
249  24
Magenentleerung
Auswirkungen einer veränderten Magenentleerung
•
•
Eigenschaften des Arzneistoffs (Löslichkeit, chemische
Stabilität)
Charakteristika der Arzneiform
Magenentleerung – Resorption
erhöhte Resorption
Beispiel Griseofulvin
•
•
•
gastrische Verweilzeit 
direkte WW mit
Nahrungsfett
mizellare
Solubilisation
(Gallensäuren)
Einfluss der Nahrungsaufnahme auf GriseofulvinPlasmakonzentrationen nach peroraler Gabe
(nach Crounse, 1961)
Magenentleerung – Resorption
Fachinformation Griseo-CT Tabletten
Art der Anwendung
Tabletten unzerkaut möglichst mit einer fettreichen Mahlzeit und
mit reichlich Flüssigkeit, idealerweise Milch, einnehmen.
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
Gebrauchsinformation Carmen, Corifeo
Lercanidipinhydrochlorid (Antihypertensivum)
- wenigstens 15 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen
Verfügbarkeit um das 4fache erhöht bei Einnahme bis zu
2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit
- nicht mit Grapefruitsaft einnehmen
Lercanidipin
ausgeprägt lipophiler Arzneistoff (log P ≈ 6)
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
verlängerte Verweildauer des Arzneimittels im Magen nach
Nahrungsaufnahme
Analgetika
zur akuten Schmerzbekämpfung
möglichst auf nüchternen
Magen und mit viel Flüssigkeit
einnehmen
Wirkung stärker und früher
tmax: präprandial: 40 min,
prandial: 180 min
(nach Divoll et al., 1982)
Magenentleerung - Arzneiform
verlängerte Verweildauer im Magen nach Nahrungsaufnahme
besonders problematisch bei
magensaftresistenten nichtzerfallenden Tabletten
Teilchen über 2 mm verlassen den Magen erst im
Nüchternzustand
Magenentleerung – Arzneiform
Magensaftresistente Arzneiformen
eine riskante Arzneiform?
Magenentleerung – Arzneiform
Beispiel Acetylsalicylsäure
magensaftresistente
Tablette
magensaftresistentes
Granulat
Nahrung – magensaftresistente Retardtablette
(nach Blume et al., 2002)
Magenentleerung – Arzneiform
monolithische, nicht zerfallende Arzneiformen
nach prandialer Applikation vom verdauenden Magen i.d.R. nicht
entleert,
Weitertransport in den Dünndarm erst nach Abschluss der
Verdauungsphase und Erreichen der Motilitätsphasen 2 und 3
der Nüchternperistaltik möglich
mehrere Mahlzeiten täglich
 Nüchternzustand wird tagsüber nicht erreicht
Multiple units werden vom verdauenden Magen entleert
Magenentleerung
•
nicht zerfallende Arzneiformen werden erst nach Abschluss
der Verdauungsphase und Erreichen der Phase III in den
Dünndarm transportiert
• Wasser und unkalorische Flüssigkeiten laufen nahezu
ungehindert durch den nüchternen Magen
• kleine Mengen flüssiger Darreichungsformen verlassen den
Magen nüchtern mit einer Halbwertszeit von 10 – 20 Minuten
• Arzneistofflösungen passieren den gefüllten Magen relativ unbehindert, in dem sie an der Magenwandung (kleine Kurvatur)
entlang zum Pylorus fließen
• Bestandteile zerfallener Arzneiformen sowie formstabiler
Pellets (Durchmesser kleiner als 2mm) werden zusammen mit
der Nahrung portionsweise entleert
pH-Wert des Magensaftes
nüchtern:
pH 1,2 bis 1,8
nach Nahrungsaufnahme:
pH 4 bis 7
2 bis 3 h nach Nahrungsaufnahme: pH  3
Bindung an freie AminoGruppen der Polypeptide,
entstanden durch
Hydrolyse von
pH-Wert bei 6 Probanden nach Einnahme von 400 ml
Proteinen
einer gemischten Mahlzeit von pH 6 mit 1920 J
(nach Malagelada, 1976)
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Wechselwirkung
Verminderung der Tetracyclin-Resorption nach prandialer Applikation (nach
Kirby, 1961)
pH-Änderungen des Magensaftes
Itraconazol
Fachinformationen
Sempera
Die Hartkapseln sollten direkt nach dem Essen eingenommen werden.
Bei erniedrigter Azidität des Magens wird die Resorption von Itraconazol
aus der SEMPERA Kapsel beeinträchtigt. ……..SEMPERA Kapseln mit
einem Cola-Getränk einnehmen.
Itraderm
…Kapseln mit einem kohlensäurehaltigen Getränk mit niedrigem pH-Wert
einzunehmen.
pH-Änderungen des Magensaftes
pH-abhängige Löslichkeit von Hilfsstoffen
unbeabsichtigte Freisetzung von Bisacodyl im Magen nach
Einnahme mit Milch
 Übelkeit
Fachinformation Dulcolax Dragees:
Die Einnahme erfolgt unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (vorzugsweise ein
Glas Wasser, aber keine Milch).
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
Mögliche Einflüsse der Nahrung
• Direkte Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und
Nahrungsbestandteilen
Komplexbildung mit Nahrungsbestandteilen
Arzneimittel - Nahrungsmittel - Interaktion
polyvalente Kationen, z.B. Calcium, Aluminium, Magnesium,
Eisen
 schwer resorbierbare Komplexe
Resorption 
calciumreiche Nahrungsmittel:
Milch, Milchprodukte wie Joghurt, Quark,
Käse, Mineralwasser
- Bisphosphonate
- Tetracycline
- Gyrasehemmer (Norfloxacin (BV  40 %) und Ciprofloxacin)
- natriumfluoridhaltige Präparate
- Schiddrüsenhormone
Arzneimittel-Nahrungsmittel-Wechselwirkung
Schilddrüsenhormone
Interaktion mit Calcium-, Eisen- und Aluminiumionen
• Einnahme mit Leitungswasser, 30 bis 60 Minuten vor dem
Frühstück
• Calciumionen enthaltende Milchprodukte 2 h nach Einnahme
von L-Thyroxin
Arzneimittel-Nahrungsmittel-Wechselwirkung
Aluminium-haltige Arzneimittel (Antazida)
wasserlösliche Aluminium-Citrat-Komplexe
 Aluminiumkonzentration  (Aluminiumenzephalopathie)
kritisch bei niereninsuffizienten Patienten
Citrate enthaltende Nahrungsmittel
Limonaden,
Obstsäfte,
Wein
Arzneimittel-Nahrungsmittel-Wechselwirkung
Eisenresorption
vermindert durch
Alginate,
Oxalate (Rharbarber, Spinat),
Phytate, Phosphate (Reis, Getreide, Bohnen),
gerbstoffhaltigen Tee,
Milch,
Sahne,
eiweißreiche Nahrung
 Adsorption, schwerlösliche Komplexverbindungen
 Einnahme ½ bis 1 Stunde vor dem Essen
Zytoralia
orale Zytostatika
sehr beratungsintensive Arzneistoffe
auch hinsichtlich Einnahmezeitpunkt
(häufig sehr geringe Wasserlöslichkeit,
basische Arzneistoffe → Löslichkeit im sauren pH-Milieu )
Positiver Food-Effekt bei Zytoralia
Wirkstoff
Veränderung Bioverfügbarkeit
nach Einnahme mit Mahlzeit (%)
Einnahmeempfehlung lt. FI
Abirateron
(Zytiga®)
+ 1000
nüchtern
Bosutinib
(Bosulif®)
+ 130
mit Mahlzeit
Erlotinib
(Tarceva®)
+ 100
nüchtern
Lapatinib
(Tyverb®)
+ 325
nüchtern
Nilotinib
(Tasigna®)
+ 80
nüchtern
Pazopanib
(Votrient®)
+ 100
nüchtern
Positiver Food-Effekt bei Zytoralia
Wirkstoff
Veränderung Bioverfügbarkeit
nach Einnahme mit Mahlzeit (%)
Einnahmeempfehlung lt. FI
Regorafenib
(Stivarga®)
+ 48
nach leichter
Mahlzeit
Vemurafenib
(Zelboraf®)
+ 370
unabhängig
von Mahlzeiten
nüchtern: mindestens 2 h nach einer Mahlzeit, nach Einnahme
mindestens 1 h keine weitere Nahrungsaufnahme
FI Stivarga® :
leichte Mahlzeit (weniger als 30 % Fett),
z.B. etwa 30 g Cerealien, 1 Glas Magermilch, 1 Scheibe Toast mit
Marmelade, 1 Glas Apfelsaft und 1 Tasse Kaffee oder Tee
(520 Kalorien, 2 g Fett)
Einnahmeflüssigkeit
Einnahmeflüssigkeit
Einnahmeflüssigkeit Wasser
Beispiel Amoxicillin
Foto: ABDA
Mittlere Serumkonzentration von Amoxicillin
bei nüchternen Probanden nach Einnahme
von Amoxicillin-Kapseln
(nach Welling, 1980)
Einnahmeflüssigkeit Grapefruitsaft
Naringin/Naringenin
• Inaktivierung
intestinaler CYP3A4-Metabolismus im Dünndarm
• Inhibition
Efflux-Transporters P-gp
Serumkonzentrationen von Lovastatin (80 mg)
nach Einnahme mit 200 ml Wasser oder 200 ml
Grapefruitsaft nach 2 Tagen 3 x täglich 200 ml
Grapefruitsaft, n=10 (nach Kantola et al., 1998)
AUC: 15fache Erhöhung (5,7 – 26,3)
Cmax: 12fache Erhöhung (5,2 – 19,7)
Einnahmeflüssigkeit Orangensaft
Hesperidin
Hemmung eines
ArzneistoffTransporters
(OATP1A2)
nach Lilja et al., 2005
Einnahmeflüssigkeit
Grapefruitsaft
Flavonoide: Naringin/Naringenin (reversible Hemmung)
Furanocoumarine: Bergamottin, 6‘,7‘-Dihydroxybergamottin
(irreversible Hemmung)
• Inaktivierung
intestinaler CYP3A4-Metabolismus
• Inhibition
Efflux-Transporters P-gp
Uptake-Transporters OATP
Einnahmeflüssigkeit Grüner Tee
Epigallocatechine
Hemmung eines
Arzneistoff-Transporters
Plasmakonzentrationen von Nadolol nach Einnahme mit 350 mL Wasser oder Grünem Tee,
zusätzlich 350 mL 0,5 h p.a. nach einer „Vorbehandlung“ mit Wasser oder grünem Tee
über 14 Tage (n=10)
n. Misaka et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014)
Einnahmehinweise
Allgemeingültige Regeln?
Einnahmehinweise
nüchtern
30 – 60 Minuten vor der Mahlzeit oder frühestens 2 Stunden
nach der Mahlzeit
vor dem Essen
etwa 30 Minuten vor der Mahlzeit
zum Essen
während der Mahlzeit oder unmittelbar danach
nach dem Essen
ungenauer Einnahmehinweis, in den Gebrauchsinformationen genauere Angabe, z.B 1 Stunde nach dem
Essen
unabhängig von der Mahlzeit
vor dem Essen, zum Essen, nach dem Essen oder zu einem
beliebigen Zeitpunkt zwischen den Mahlzeiten
Einnahmehinweise
nüchtern
nach 8 – 10 h ohne Nahrungsaufnahme und weiteren
3 – 5 h ohne Nahrungsaufnahme nach Einnahme
zum Essen
30 Minuten nach Beginn der Mahlzeit
Einnahmehinweise
Nüchtern-Einnahme
• morgens ein bis zwei Stunden vor dem Frühstück
• bei Einnahme untertags
zwei bis drei Stunden vor der Nahrungsaufnahme
und nach Einnahme mindestens eine, besser zwei Stunden
keinerlei Speisen, Flüssigkeiten oder nährstoffhaltige Bonbons
Einnahmehinweise
• Einnahme immer nach gleichem Modus
• Einnahme mit Leitungswasser (mindestens 200 mL,
Raumtemperatur) mit aufgerichtetem Oberkörper,
nicht mit Mineralwasser, Milch, Fruchtsäften, coffeinhaltigen
Getränken, Alkohol
Einnahmehinweise
vollständiger Verzicht auf Genuss bestimmter Getränke und
Nahrung nicht erforderlich
zeitlicher Abstand von 2 Stunden i.R. ausreichend, um Wechselwirkungen zu vermeiden
(„Zwei-Stunden-Regel“)
allerdings: bei Grapefruit vollständiger Verzicht erforderlich!
Wahl des Applikationszeitpunktes
• unerwünschte Wirkungen, wie Reizung und Schädigung
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen
• Therapieziel (Wirkungseintritt)
• Berücksichtigung der Compliance
- beim Essen denkt man eher an die Einnahme
- Einnahme auf nüchternen Magen wird häufig für schlecht
verträglich gehalten
 Einnahme zum Essen, obwohl „vor dem Essen“ aus
pharmakokinetischer Sicht besser wäre
Einnahmehinweise
präprandiale Applikation
1-2 Stunden vor Nahrungsaufnahme oder 2-3 Stunden danach
• schneller Wirkungseintritt erwünscht
• säurelabile Arzneistoffe
• magensaftresistente Arzneiformen
Einnahmehinweise
prandiale Applikation
• Vermeidung von Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt
• Verringerung von Nebenwirkungen durch langsamere und
gleichmäßigere Resorption
Plasmakonzentrationen-Spitzen treten selten auf
(z.B. Antidiabetika, Antiarrhythmika)
• Schwer lösliche Arzneistoffe
• Arzneistoffe mit Resorptionsfenster im oberen Dünndarm
Einnahmehinweise
Berücksichtigung der Arzneiform
• Monolithische Arzneiformen (single units)
Einnahme nüchtern mit großer Flüssigkeitsmenge
• Polydisperse Arzneiformen (multiple units)
Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme
• Lösungen
unabhängig von der Nahrungsaufnahme
Therapeutische Bedeutung
Welche therapeutische Relevanz haben nutritiv bedingte
Veränderungen der Plasmakonzentration eines Arzneistoffs?
Therapeutische Bedeutung
• Problem-Arzneistoffe
- geringe therapeutische Breite
- steile Dosis-Wirkungskurve
- ausgeprägte Dosisabhängigkeit unerwünschter Wirkungen
- geringe absolute Bioverfügbarkeit
Beispiele: Antiarrhythmika, Antidiabetika, Antiepileptika,
Antikoagulantien, Antibiotika
Einnahmehinweise
Vor, während oder nach dem Essen?
• sehr häufig
zum oder nach dem Essen
(bessere Verträglichkeit, höhere
Compliance)
• bei Akutanwendung
nüchtern
• Magensaftresistente
nichtzerfallende Arzneiformen
1 bis 2 Std. vor dem Essen
oder 2-3 Std. nach dem
Essen
• Retardformen
immer im gleichen Abstand
zur Nahrungsaufnahme
(Beipackzettel beachten!)
Zusammenfassung
- Einnahme von Arzneimitteln mit Nahrung kann die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes verändern
- neben phys.-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs ist die
Arzneiform zu berücksichtigen
- Ursachen
veränderte physiologische Bedingungen, insbesondere eine verzögerte Magenentleerung, ein veränderter pH-Wert im Magen,
direkte Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Nahrungsbestandteilen,
Beeinflussung von Transporterproteinen und präsystemischem
First-Pass-Effekt
- besondere Bedeutung bei Arzneistoffen mit geringer Bioverfügbarkeit und enger therapeutischer Breite

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