Medikamente, Gifte und Drogen

Medikamente, Gifte und Drogen
Körperfremde Substanzen: Medikamente, Gifte und Drogen
Leitfaden:
1. Bestimmung der Plasma- und Serumkonzentration von Medikamenten
(TDM: Therapeutic Drug Monitoring)
a) Grundbegriffe der Pharmakokinetik und -dynamik
b) Grundlagen TDM, analytische Methoden (GC, MS), Interpretation und Dosisanpassung
c) TDM wichtiger Arzneistoffe (Beispiele)*)
Chemie
2. Vergiftungen:
a) Ursachen und Untersuchungsstrategie
Stoffwechsel,
b) Methoden der Vergiftungsanalytik
Biochemie
c) Beispiele für Vergiftungen (Pflanzengifte, Pilzvergiftung u.ä.) *)
Pathobiochemie,
3. Drogen
Klinische Chemie
a) Grundlagen des Drogenscreenings
b) wichtige Drogen (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Cocain, Opiate, LSD…)*)
c) Analytik weiterer Suchtstoffe (Ethanol, Antidepressiva, …)*)
*) alle Beispiele/ Substanzen sind mit chemischen Formeln zu versehen
Literatur:
Greiling/Gressner: Lehrbuch der Klinischen Chemie und Pathobiochemie, 3. Auflage, Kap. 5 und 6
Hallbach: Klinische Chemie für den Einstieg, Thieme 2001, Kap. 21-23
Keil/Fiedler: Klinische Chemie systematisch, Uni-Med 2000, Kap. 24
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Medikamente, Gifte und Drogen
1. Bestimmung der Plasma- und Serumkonzentration von Medikamenten
(TDM: Therapeutic Drug Monitoring)
Therapeutic Drug Monitoring (TDM):
Bestimmung der Blutkonzentration von Arzneisubstanzen im therapeutischen Einsatz
 Steuerung der Therapie unter Anwendung von Referenzbereichen für die
Arzneistoffkonzentration im Blut
 gewünschte Wirkung in möglichst kurzer Zeit
 Vermeidung toxischer Konzentrationen
a) Grundbegriffe der Pharmakokinetik und -dynamik
Pharmakokinetik:
„Schicksal“ eines Pharmakons im Organismus:
Phase 1: Resorption, abhängig von Zubereitung (Galenik);
„first-pass-Effekt“: früh einsetzende Metabolisierung
Bioverfügbarkeit: wirksame, effektiv zur Verteilung zur Verfügung stehende Dosis
Ziel: >0.7
𝐷0
𝑉=
𝑦0
Phase 2: Verteilung
Verteilungsvolumen V
(keine anatomische Größe), ggf. in l/kg Körpergewicht
 Dosierung (z.B. nach Körpergewicht)
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D0: verabreichte Dosis
y0: Plasmakonzentration im
Verteilungsgleichgewicht
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Phase 3: Elimination: Metabolisierung (enzymatisch, v.a. Leber) + Ausscheidung (v.a. Niere)
Pharmakokinetische Berechnungsmodelle:
Zeitverlauf der
Medikamenten-Plasmakonzentration:
Verlauf der Plasmakonzentration nach Ende der
Dosierung (Ein-Kompartiment-Modell):
Kumulation eines Pharmakons:
Steady-State  TDM
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Pharmakodynamik:
Die Pharmakodynamik untersucht und beschreibt den pharmakologischen Effekt
(die biologische Wirkung) einer Substanz an deren Wirkort, somit die Arzneimittelwirkung
und auch die unerwünschten Nebenwirkungen und toxischen Effekte.
Dosis/
Plasmakonzentration
(Pharmakokinetik)
Pharmakodynamik
Ansprechbarkeit
des Zielgewebes
(Rezeptorverhalten)
• Wirkprinzip: Modulierung bestehender körpereigener Funktionen,
Agonisten oder Antagonisten
• Wirkungsstärke: i.d.R. abhängig von Dosis/Plasmakonzentration
• Therapeutische Breite: Abstand des therapeutischen Dosisbereiches von einer
nicht therapeutischen Wirkung
• Kombinationswirkung: beabsichtigt/unbeabsichtigt
 Synergismus (additiv oder überadditiv)
 Antagonismus (kompetitiv oder nicht kompetitiv)
• Pharmakodynamische Messungen (Monitoring)
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Plasmakonzentration und Wirkungsstärke
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Therapeutische Breite
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b) Grundlagen TDM, analytische Methoden (GC, MS), Interpretation und Dosisanpassung
Therapeutic Drug Monitoring (TDM):
Triftige Indikationen:
• Wirkung eines Medikaments nicht unmittelbar kontrollierbar, prophylaktische Therapien
(z.B. Epilepsie, Asthma, Depressionen)
• enger therapeutischer Bereich, z.B. Cytostatika
• nicht lineare Pharmakokinetik
• Überwachung der Compliance (zuverlässige Medikamenteneinnahme)
Probenahme:
• nicht in der Verteilungsphase, sondern im „steady state“; ggf. vor nächster Dosierung
Bestimmungsmethoden:  spezifisch und präzise
• Immunoassays
• Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC); Detektion UV und MS
• Gaschromatographie (GC) und Kopplung mit Massenspektrometrie (MS)
• Schnelltests („bedside Diagnostik“), z. B. Teststreifen
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HPLC: Hochdruck- oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
• stationäre Phase: sehr feines Kieselgel  kompakte Säulen (z. B. 4 mm x 20 cm)
• mobile Phase (Eluent): flüssig  Pumpenförderung
• Instrumentelle Steuerung und Detektion (Brechungsindex, UV/VIS,…)
UV-Detektor,
MS-Kopplung
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Gaschromatographie (GC)
Kapillar-GC:
Stationäre Phase: flüssig
hochviskoser Film (z. B. 0,25 mm) in Kunststoff-Kapillare (z. B. 25 m x 0,25 mm ID)
Mobile Phase: Gas, z. B. Helium
Detektion:
Wärmeleitfähigkeit (WLD)
Flammenionisation (FID)
Massenspektrometer (MS)
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Interpretation Plasmakonzentration („Blutspiegel“)  Dosisanpassung und Dosisvorhersage
Interpretation anhand des therapeutischen Bereiches, angepasst an therapeut. Zielsetzung
Dosisanpassung:
Dreisatzmetode bei linearer Pharmakokinetik
𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑎𝑙𝑒 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 = 𝑏𝑖𝑠ℎ𝑒𝑟𝑖𝑔𝑒 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 ×
𝑡ℎ𝑒𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑎𝑙𝑒 𝑃𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑘𝑜𝑛𝑧𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛
𝑔𝑒𝑚𝑒𝑠𝑠𝑒𝑛𝑒 𝑃𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑘𝑜𝑛𝑧𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛
Nomogramme nach Oellerich:
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c) TDM wichtiger Arzneistoffe (Beispiele)
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2. Vergiftungen (Intoxinationen): Erkrankungen durch Gifte; chronisch oder akut
a) Ursachen und Untersuchungsstrategie
• absichtlich (Suicidversuch, Sucht, Gewöhnung)
• Missbrauch von Alkohol, Medikamenten, Drogen
• Giftunfälle (v.a. Kinder im Haushalt)
? Analyt unbekannt, ggf. Verdachtsdiagnose
• keine giftspezifische Symptome, allenfalls Leitsymptome
 stufenweises Vorgehen:
• Screening, v.a. zum Ausschluss fraglicher Gifte
• Gruppentests auf bestimmte vermutete Substanzklassen
• spezifischer Einzelsubstanznachweis
• Quantifizierung des Gifts im geeigneten Untersuchungsmaterial
„Therapie“:
• Giftelimination
• diagnostischer Antidoteinsatz
• Behandlung toxischer Effekte
 dringliche Labordiagnostik
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b) Methoden der Vergiftungsanalytik:
toxikologische Analytik
Wirkprofil des Giftes
Klinisches Bild
Blut (>5 ml Plasma)
Urin (>10 ml)
Mageninhalt
Giftprobe (?)
„General-unknown-Screening“ innerhalb ca. 2h: Gifte und Metabolite
• Schnelltests
• Immunoassays: Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Cocain, Methadon, LSD…)
• Headspace-GC (Dampfraumanalyse): Methanol, Ethanol, Aceton, Isopropanol, …
• HPLC/UV-Multiwellenlängendetektor: Nachweis von ca. 2000 geprüften Substanzen/Metaboliten
über UV-Vergleichsbibliothek
• GC/MS: dto ca. 5000 geprüfte Substanzen, MS-Spektrenbibliothek
• Untersuchungen bei speziellem Verdacht: CO-Hb, Met-Hb, Cyanid, Herzglykososide, Halogenierte
Lösemittel (Chloroform), Dräger-Gasspürsysteme, Schwermetalle,…
Bezug zu Drogenkonsum?
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c) Beispiele für Vergiftungen: Giftpflanzen und Pflanzengifte *)
aus Aconitum napellus
Aconitin
Substanzklasse: Alkaloide (Blauer Eisenhut)
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in allen Pflanzenteilen, eines der stärksten Pflanzengifte
Bestimmung durch HPLC-MS
Vergiftungssymptome: Arrhythmie, Bradykardie,
diastolischer Herzstillstand
letale Dosis: 5µg (Erw.)
homöopathisch D4 gegen Rheuma
Erste Hilfe: Erbrechen, Kohlepulver, Natriumsulfat*)
Klinik: Magenspülung, Kohlepulver, Natriumsulfat,
Elektrolyt-Substitution, Azidose-Ausgleich,
bei Krämpfen: Valium, Intubation, O2, EKG,
Antiarrhythmika*)
aus Digitalis pururea
(Roter Fingerhut)
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Digitoxin u.ä.
Substanzklasse: Steroide,
Herzglycoside
in allen Pflanzenteilen, v.a. Blätter (Vergiftung ab 0,3 g
getrocknete Blätter)
Symptome: Anorexie, Übelkeit, Verwirrtheitszustände,
visuellen Störungen, Herzarrhythmien, Bradykardie,
systolischer Herzstillstand
geringer therapeutischer Index
Erste Hilfe: Erbrechen, Kohlepulver, Natriumsulfat*)
Klinik: Magenspülung, Kohlepulver, Herzschrittmacher
(prophylaktisch), Kaliumsubstitution, Bradykardie:
Atropin; ...
*) Roth, Dauderer, Kormann Giftpflanzen-Pflanzengifte, ecomed, 3. Auflage, 1984
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Medikamente, Gifte und Drogen
Atropin, Hyoscyamin
aus Atropa belladonna
und weitere Alkaloide
(Schwarze Tollkirsche)
auch in Engelstrompete und Stechapfel
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in allen Pflanzenteilen, Vergiftungen meist durch Beeren
tödlich: 3-4 Beeren bei Kindern (10-12 bei Erw.)
konkurriert mit Neurotransmitter Acetylcholin;
hemmt Parasympathikus  Sympathikus überwiegt
Beschleunigung der Herzfrequenz (positive Chronotropie)
Beschleunigung der Erregungsweiterleitung am Herz
(positive Dromotropie)
Weitstellung der Bronchien (Bronchodilatation)
Weitstellung der Pupillen (= Mydriasis)
Erschlaffung der glatten Muskulatur (Spasmolyse)
verminderte Sehfähigkeit (Hemmung der Akkomodation)
….
Erste Hilfe, Klinik: Erbrechen, Magenspülung, Beatmung
Physostigmin als Antidot: Hemmung der Acetylcholin-Esterase
als Antidot bei Vergiftungen mit Nervenkampfstoffen
(Tabun, Sarin u.a.) und bestimmten Insektiziden
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Pilzgifte: aus Wulstlingen (Amanita sp.)
Muscimol
(Heterocyclus, Isoxazol)
eher ein Delirantium als ein
Halluzinogen
Amanita muscaria
(Roter Fliegenpilz)
Pantherina-Syndrom (vgl. Pantherpilz, Amanita pantherina)
Latenzzeit ½ bis 3 Stunden
Symptome: ~ Alkoholrausch: Verwirrung, Sprachstörungen,
Ataxie, starke motorische Unruhe, Mydriasis, Mattigkeit;
je nach Stimmungslage Angstgefühl bis Glücksrausch;
Störungen des Persönlichkeits-, Orts- und Zeitgefühls;
Gefühl des Schwebens, von überdurchschnittlichen Kräften;
Farbillusionen, seltener echte Halluzinationen;
Tremor, Krämpfe und klonische Muskelzuckungen;
tiefer Schlaf beendet nach 10-15 Stunden das Syndrom;
Patienten einigermaßen erholt und ohne Erinnerung;
nur in seltenen Fällen Spätfolgen, z.B. Gedächtnisschwäche;
Todesfälle eigentlich unbekannt;
abgeschätzte letale Dosis: 1 kg frische Fliegenpilze
Amanita virosa
(Kegelhütiger Knollenblätterpilz)
Amanin
(ein Amatoxin)
Amatoxin-Syndrom
Latenzzeit: 6 bis 24 Stunden, max. 48 h nach Pilzmahlzeit;
Symptome: Heftiges Erbrechen, anhaltender wässriger
Durchfall mit bedrohlichen Flüssigkeits- und ElektrolytVerlusten, Wadenkrämpfe, starke Leibschmerzen;
Beschwerden lassen am 2. und 3. Tag nach; nur scheinbarer
Erholungseffekt: Beginn der Zersetzung der Leber;
bei starker Vergiftung gelbsuchtartige Symptome;
Dauer der Erkrankung: 4 bis 10 Tage; auch bei optimaler
ärztlicher Notversorgung ca. 5 % Todesfälle (Kinder 10-20 %).
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3. Drogen
a) Grundlagen des Drogenscreenings
Indikationen: medizinisch – juristisch – forensisch
• akute Drogenzwischenfälle in der Notfallmedizin
• Therapiekontrolle bei Drogenentzug und Methadon-Substitution
• Straftaten und Verkehrsdelikte
• rechtliche Gründe (z.B. Bewährungsauflagen)
Untersuchungsmaterial:
• Urin: höchste Konzentration der Drogen und der Metabolite (> Blut, Speichel);
Nachweis auch nach mehreren Tagen (Blut: einige h); Anreicherungsverfahren
• Schweiß, Haare (v.a. forensische Drogenanalytik)
Untersuchungsmethoden:
• Immunochemisch, ELISA
• GC/MS, HPLC
• Entscheidungsgrenzen für überhöhte Werte: cut-off-Werte
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Medikamente, Gifte und Drogen
b) wichtige Drogen (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Cocain, Opiate, LSD…)
Die Klassiker:
Cannabinoide:
Haschisch (Harz),
Marihuana (Blüte)
LSD:
psychomimetisch inaktiv
Ergot-Alkaloide, „Mutterkorn-Alkaloide“
©„Mullaways Medical Cannabis Research Crop“
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Opiate aus Papaver somniferum
Cocain
Kokapflanze Erythroxylum coca
Schlafmohn,
Opiate aus dessen „Milch“
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bei La Cumbre, Kolumbien
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:
Colcoca02.jpg#/media/File:Colcoca02.jpg
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Die Designer-Drogen:
Amphetamine
Crystal Meth:
als Hydrochlorid kristallines Pulver;
WK2: „Panzerschokolade“;
in Pralinen: Hausfrauenschokolade
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Die Beruhigungsmittel:
Benzodiazepine: z.B.
Barbiturate: z.B.
Diazepam:
• Psychopharmakon zur Behandlung von
Angstzuständen, epileptischen Anfällen
und als Schlafmittel
• bei Langzeittherapie psychische
und körperliche Abhängigkeit
•  Akuttherapie (<4-6Wo)
• Liste der unentbehrlichen Medikamente der WHO
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Medikamente, Gifte und Drogen
Drogenersatztherapien:
Methadon:
• vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender
Wirksamkeit. Methadon ist reiner Agonist am μ-Opioid-Rezeptor
• Heroin-Ersatzstoff im Rahmen von Substitutionsprogrammen
• WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel
c) Analytik weiterer Suchtstoffe (Ethanol, Antidepressiva, …)*)
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Medikamente, Gifte und Drogen
Übungsfragen:
1) Welche der folgenden Aussagen ist falsch?
A  Bei der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wird eine feste stationäre Phase
verwendet.
B  Bei der Gaschromatographie erfolgt die Detektion durch UV-VIS-Detektor oder
massenspektrometrisch.
C  Im therapeutischen Drug Monitoring erfolgt die Probenahme i.d.R. im „steady state“ vor
einer erneuten Medikamentenverabreichung.
D  Bei einer normaler Mediakamentierung wir der „steady state“ nach 4-5 Dosen erreicht.
E  Bei Vorliegen einer linearen Pharmakokinetik erfolgt die Dosisanpassung nach einer
Dreisatzformel.
2) Bei nebenstehender Substanz handelt es sich um
A  Tetrahydrocanninol (THC)
B  ein Opiat aus Papaver somniferum
C  Amantin aus dem Kegelhütigen Knollenblätterpilz
D  Aconitin aus dem Blauen Eisenhut
E  Atropin aus der Schwarzen Tollkirsche.
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Übungsfragen:
1) Welche der folgenden Aussagen ist falsch?
A  Bei der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wird eine feste stationäre Phase
verwendet.
B X Bei der Gaschromatographie erfolgt die Detektion durch UV-VIS-Detektor oder
massenspektrometrisch.
C  Im therapeutischen Drug Monitoring erfolgt die Probenahme i.d.R. im „steady state“ vor
einer erneuten Medikamentenverabreichung.
D  Bei einer normaler Mediakamentierung wir der „steady state“ nach 4-5 Dosen erreicht.
E  Bei Vorliegen einer linearen Pharmakokinetik erfolgt die Dosisanpassung nach einer
Dreisatzformel.
2) Bei nebenstehender Substanz handelt es sich um
A  Tetrahydrocanninol (THC)
B  ein Opiat aus Papaver somniferum
C  Amantin aus dem Kegelhütigen Knollenblätterpilz
D  Aconitin aus dem Blauen Eisenhut
E X Atropin aus der Schwarzen Tollkirsche.
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