Granulozytentransfusion – sinnhaft oder sinnlos

Granulozytentransfusionen:
sinnvoll oder sinnlos ?
Agenda
Fakten
kurze Geschichte
Spender
Klinik
GTX Fakten
• Neutropenie ist eine häufige Komplikation bei
aggressiver CHT und HSCT
• Neutropenie < 500/µl erhöhtes Risiko für
Infektionen fungal oder bakteriell
Bodey et al. Ann. Intern. Med. 1966
GTX Fakten
Granulozyten (x109) 70kg Erwachsener
•
•
•
•
peripheres Blut
Knochenmark
tgl. Umsatz
tgl . Umsatz bei Infektion
• Granulozytenkonzentrat
40
280
60
300
≈ 10 -20
ohne G-CSF
Historisches
WasteBags
agsfromLRAshowing
WBC/Blast layer
Day2
Day1
CGL Patienten als Spender
•
•
•
•
•
Große Mengen von Granulozyten verfügbar > 100 x 109
gute klinische Resultate bei GTX > 50x109
Spender nicht regelmäßig verfügbar
Gefahr von Engraftment
HLA und GvHD noch nicht bekannt
Historisches
Randomisierte Studien mit gesunden Spendern von 1975 - 1982
CL Zentrifugation Leukapherese (Aminco, Haemonetics) FL Filtrationsleukapherese
•
•
•
Erfolg nur bei ausreichender Zahl
Therapeutisch wirksam Dosis Granulozyten > 2x1010/sqm tgl.
Granulozytenkonzentrationen bei normalen Spendern zu niedrig
Bedeutung der Granulozytendosis
gesichert
Frühe unkontrollierte Fallstudien (CML-Patienten)
Kontrollierte Studien und Fallbeobachtungen mit
normalen Spendern
GTX bei Neugeborenen und Kindern Gute
Behandlungsergebnisse da ausreichend
Granulozyten bei geringem Gewicht
tierexperimentiell: Überleben bei gesetzten
Infektionen von der Granulozytendosis abhängig
GPH
G-CSF
• Verwandte
• CMV negativ
• 5µg/kg
Filgrastim® s.c.
6-12 h vor 1. GPH
Prednisolon
• Unverwandter
freiwilliger Spender
• CMV negativ
• 1mg /kg Prednisolon
• i.v. 2 –4 h vor GPH
• p.o 12 h vor GPH
GPH-KZT
WBC x 1010
PMN x 1010
PMN/sqm x1010
G-CSF
5,78
4,81
3,31
# = 99
(1,72 – 14,98)
(0,96 – 14,38)
(0,62 – 12,13)
Predn.
1,89*
1,25*
1,09*
# = 99
(0,29 – 3,99)
(0,20 – 3,55)
(0,16 – 6,60)
* p < 0,0001
Ergebnisse GTX
# pts. infection
respond
Hester
15
fungal
9/15 respond
Taylor
18
fungal / bacterial
15/18 recovered
Grigg
11
3 bacterial
3/3 recovered
5 fungal
5/5 died
3 pneumonia
1/3 died
fungal>/bacterial
7/19 clear infection
PSBC
19
9/16 survived till graft
Clinical outcome of pts receiving GTX
infection
n
invasive aspergillosis
fusariosis
candiasis
monomicrobial bacteremia
mixed infections
neutropenic enterocolitis
3
2
6
2
5
1
Clearance of
infection
0/3
0/2
3/6
2/2
2/5
1/1
overall
19
8/19
Price: Blood 2000
Faktoren, die den Erfolg einer GTX Therapie
beeinflussen
• Zustand des Patienten
• Alloimmunisierung
• Wahrscheinlichkeit einer Erholung der
Myelopoiese
• Schwere und Art der Infektion
• Ansprechen der Keime auf eine AB Therapie
• Verfügbarkeit von Spendern
Referenz
US
# Pat. Contr.
Alter
GT dose
Schema
Peters 1999
P
30
0
2-23
2,1x1010
Tgl.
Illerhaus 2002
P
42
0
29-52
2,6x1010
alle 2 Tage
Kerr 2003
P
9
18
32
6,0x1010
3 x wöchtl.
Safdar 2005
R
29
462
48-52
5,5x1010
3 x wöchtl.
Mousset 2005
P
44
0
52 -56
4x1010
3 x wöchtl.
Grigill 2006
R
32
0
7,4
6x1010
3 x wöchtl.
Sachs 2006
P
27
0
8
8,0x108/kg
alle 2 Tage
Seidel 2008
P rc
40
39
47
6,6x108/kg
3 x wöchtl.
P= prospektiv nicht randomisiert, P rc prospektiv randomisiert controlliert,
R = retrospektiv
Nach Peters 2009
Referenz
US
# Pat.
Ergebnis, Kommentare
ST-S
-
Peters 1999
P
30
Tag 100 ÜL u. Beherrschung d. Infektion
82% bakt. Infekte, 56% invasive Aspergillose,
50% Candiasis
Illerhaus 2002
P
42
Stabilisierung, Besserung schwerer
Infektionen
NS
Kerr 2003
P
9
deutl . Effekt auf Entzündungsparameter
NS
Safdar 2005
R
29
Geringe Auswirkung auf Mortalität
NS
Mousset 2005
P
44
verbessertes Überleben
-
Grigill 2006
R
32
verringerte Mortalität durch GT
-
Sachs 2006
P
27
Verbesserte Therapieergebnisse
-
Seidel 2008
P rc
40
keine sichere Aussage mgl. Kontrollen fast
gleich gut
P= prospektiv nicht randomisiert, P rc prospektiv randomisiert kontrolliert,
R = retrospektiv, ST-S statistische Signifikanz
nach Peters 2009
NS
aktueller Versuch einer RCT . RING Studie (2008)
• Patienten
– <500 G/µl
– nachgewiesene/wahrscheinliche Infektion bakteriell oder
fungal
• Randomisierung
– Standard antimikrobielle Therapie (SAT)
– SAT + tgl GTX von G-CSF/Dexamethasone stimulierten
Spendern mit zumindest 40x109 G/Transfusion
• Stopp der GTX wenn:
– Erholung des KM mit Anstieg der Granulozyten
– vollständige/teilweise Beherrschung der Infektion
– Schwere Nebenwirkungen
Price ASH 2014
aktueller Versuch einer RCT . RING Studie (2008)
Primäre Endpunkte
• Überleben 42 Tage ab Randomisierung
und
• Beherrschung der Infektion innerhalb 42 Tage
– negative Blutkulturen
– Besserung der Zeichen und Symptome der Infektion
bei Gewebebefall
• Verblindetes Panel von Klinikern u. Radiologen
zur Beurteilung der AB-Therapie und des
klinischen Erfolge
Price ASH 2014
Bisher letzter Versuch einer RCT . RING Studie (2008)
angenomme Sample Größe n =236
Dauer 05-08-2008 - 31-03-2013
tatsächliche Größe
n = 114
114
Control 58
GTX 56
49
ITT Analyse
48
ITT Analyse
39
PP Analyse
35
PP Analyse
aktuller Versuch einer RCT . RING Studie (2008)
Primäres Endziel:
Überleben und Besserung der Infektion in 42 Tagen
N
Intention to
treat Analyse
Per Protocol
Analyse
Price ASH 2014
97
74
Control
21/49
(43%)
GTX
20/48
(42%)
16/39
(41%)
17/35
(49%)
p
> 0.99
0.64
Ring Study
bacterial infection
Fungal infection
Control
GT
P - Value
(% success) (% success)
25 (32%)
26 (35%)
> 0,99
34 (54%)
22 (50%)
> 0,99
Bacteremia only
Tissue bacterial infection
Fungemia only
Tissue fungal infection
11 (18%)
14 (43%)
8 (75%)
16 (44%)
14 (29%)
12 (42%)
3 (33%)
19 (53%)
0,66
> 0,99
0,49
0,74
overall
49 (43%)
48(42%)
> 0,99
Price ASH 2014
8,0
7,0
# Patienten
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
Durchschnittliche Anzahl der Granulozyten/Transfusion pro Kg x 108 Gran.
Price 2014
Einfluss der Granulozytendosis
Control group
Low dose (< 6 x 108/kg)
High dose (≥ 6 x 108/kg)
N (% success)
43 (37%)
14 (14%)
29 (59%)
P-value
Ref.
0,20
0,12
Control group
Low dose (< 6 x 108/kg)
High dose (≥6 x 108/kg)
43 (37%)
14 (14%)
29 (59%)
0,2
Ref.
0,01
Price ASH 2014
aktueller Versuch einer RCT: RING Studie (2008)
Summary:
Overall, we saw no effect of GTX Therapy on the
primary endpoint with either Intention to treat or
Per Protocol analysis
???
Price ASH 2014
aktueller Versuch einer RCT: RING Studie (2008)
Aber:
kein Beweis dass GTX ohne Wert sind
• Rekrutierung von nur 50% der geforderten
Patientenzahl damit Reduzierung der statistischen
Aussagekraft auf ca. 40%
• 32% der Patienten im GTX Arm erhielten nicht die
angestrebte hohe Dosis an Granulozyten
Subanalysen zeigen dass Patienten, die höhere Dosen
an Granulozyten erhielten, ein besseres Outcome
hatten.
Price ASH 2014
Granulozytentransfusion Fazit
eine eindeutige Aussage ist schwierig
Viele Kliniker sind überzeugt a) GT wirken nicht b) GT wirken
only the numbers
can annihilate
Horatio Nelson

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