DPhG e. V. Regionalgruppe Kurhessen Kassel 29. September 2015 Lipidstoffwechselstörungen – Die Last der Gene Dr. Ilse Zündorf Institut für Pharmazeutische Biologie Max-von Laue-Str. 9 60438 Frankfurt am Main [email protected] 29.09.15 Spiegel Online, Januar 2015 Lipidstoffwechselstörungen – Die Last der Gene 1. Grundlagen 2. Gendefekte als Ursachen 3. Therapie-relevante Gene 29.09.15 Lipidstoffwechselstörungen = Dyslipoproteinämien Definition: Veränderung der Konzentration oder Zusammensetzung eines oder mehrerer Lipoproteine im Plasma Unterscheidbar in: • primäre, (mono-)genetische und • sekundäre, erworbene Formen häufig Kombination aus: • (poly-)genetischer Prädisposition und • verhaltens-, umwelt- und/oder krankheitsbedingten Belastungen Lipoproteine Lipoproteinklassen im Körper: • • • • • Chylomikronen Very-Low-Density Lipoproteine (VLDL) Intermediate-Density Lipoproteine (IDL) Low-Density Lipoproteine (LDL) High-Density Lipoproteine (HDL) LDL Lipoproteine Fraktion Ursprung Durchmesser [nm] Chylomikronen Darm 80500 30-80 Hauptapolipoproteine B48, AII, AIV, CI, CII, CIII, E B100, CI, CII, CIII, E Triglyceride [%] 85-88 50-55 CholeFunktion sterol/ester [%] 2/3 Transport der Nahrungstriglyceride aus dem Darm zur Leber 8-10/ Transport der endogenen, 12-15 in der Leber synthetisierten Triglyceride Very low density lipoproteins (VLDL) Intermediate density lipoproteins (IDL) Leber Chylo30 mikronen VLDL B100, CI, CIII, E 25-30 8-10/ 32-35 Cholesteroltransport im Blut, in der Blutbahn aus VLDL gebildet Low density lipoproteins (LDL) High density lipoproteins (HDL) Chylo18-25 mikronen VLDL Leber, 7-10 VLDL, Chylomikronen B100 10-15 8-10/ 37-48 Cholesteroltransport im Blut, in der Blutbahn aus VLDL gebildet Transport von Cholesterol aus der Peripherie zurück zur Leber für die Exkretion AI, AII, CI, 3-15 CII, CIII, E http://themedicalbiochemistrypage.org 2-10/ 15-30 Lipidstoffwechsel Lipidstoffwechselstörungen – Die Last der Gene 1. Grundlagen 2. Gendefekte als Ursachen 3. Therapie-relevante Gene 29.09.15 Lipidstoffwechselstörungen = Dyslipoproteinämien Primäre Lipidstoffwechselstörungen: • Hypercholesterinämie (LDL-Cholesterin erhöht) • Hypertriglyceridämie (Triglyceride erhöht) • familiäre Hypertriglyceridämie • Chylomikronämie • Gemischte Hyperlipoproteinämie (LDL-Cholesterin und Triglyceride erhöht) • familiäre Dysbetalipoproteinämie • familiäre kombinierte Hyperlipidämie • HDL-Mangel Einteilung der Hyperlipoproteinämien (nach Fredrickson, 1971) Typ vermehrte vermehrte Lipoproteine Lipide I Chylomikronen Triglyceride IIa LDL IIb LDL u. VLDL III IV V Cholesterol Triglyceride u. Cholesterol IDL u. Triglyceride Chylomikronen- u. Remnants Cholesterol VLDL Triglyceride VLDL u. Triglyceride Chylomikronen u. Cholesterol Richard J. Baltaro: Lipid Disorders MS2 Cardiovascular Lecture #62 Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease Donald S. Fredrickson (1924-2002) Einteilung der Hyperlipoproteinämien (nach Fredrickson, 1971) Typ vermehrte vermehrte Lipoproteine Lipide I Chylomikronen Triglyceride IIa LDL IIb LDL u. VLDL III IV V Cholesterol Triglyceride u. Cholesterol IDL u. Triglyceride Chylomikronen- u. Remnants Cholesterol VLDL Triglyceride VLDL u. Triglyceride Chylomikronen u. Cholesterol Richard J. Baltaro: Lipid Disorders MS2 Cardiovascular Lecture #62 Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease Einteilung der Hyperlipoproteinämien (nach Fredrickson, 1971) Typ vermehrte Lipoproteine vermehrte Lipide I Chylomikronen Triglyceride IIa LDL IIb LDL u. VLDL III IV V Cholesterol Triglyceride u. Cholesterol IDL u. Triglyceride Chylomikronen- u. Remnants Cholesterol VLDL Triglyceride VLDL u. Triglyceride Chylomikronen u. Cholesterol Rel. Bezeichnung Häufigkeit [%] <1 Hyperchylomikronämie 10 Hyper-β-Lipoproteinämie 40 Hyper-β- u. Hyperprä-β-Lipoproteinämie <1 broad-β-disease 45 5 Hyper-prä-β-Lipoproteinämie Hyper-prä-β-Lipoproteinämie mit Hyperchylomikronämie Richard J. Baltaro: Lipid Disorders MS2 Cardiovascular Lecture #62 Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease Einteilung der Hyperlipoproteinämien (nach Fredrickson, 1971) Typ vermehrte Lipoproteine vermehrte Lipide I Chylomikronen Triglyceride IIa LDL IIb LDL u. VLDL III IV V Cholesterol Triglyceride u. Cholesterol IDL u. Triglyceride Chylomikronen- u. Remnants Cholesterol VLDL Triglyceride VLDL u. Triglyceride Chylomikronen u. Cholesterol Rel. Bezeichnung AtheroHäufigkeit sklerose[%] Risiko <1 Hyperchylomikron– ämie 10 Hyper-β-Lipo+++ proteinämie 40 Hyper-β- u. Hyper+++ prä-β-Lipoproteinämie <1 broad-β-disease +++ 45 5 Hyper-prä-β-Lipoproteinämie Hyper-prä-β-Lipoproteinämie mit Hyperchylomikronämie Richard J. Baltaro: Lipid Disorders MS2 Cardiovascular Lecture #62 Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease + + Genetische Ursache der Familiären Hypercholesterinämie 1938: der norwegische Arzt Carl Müller beschreibt die Familiäre Hypercholesterinämie als angeborenen Metabolismusfehler, der autosomal dominant vererbt wird. Carl Müller (1886-1983) Genetische Ursache der Familiären Hypercholesterinämie 1964: der Arzt Avedis K. Khachadurian (Amerikanische Universität Beirut) beschreibt zwei Formen der Familiären Hypercholesterinämie: • die weniger schwere heterozygote Form mit einer von Geburt an doppelt so hohen Menge an LDL-Partikeln im Blut; erhöhtes Risiko eines Herzinfarkts ab 30 Häufigkeit: ca. 1:250 • die schwere homozygote Form mit einer von Geburt an 6- bis 10-fach erhöhten Menge an LDL-Partikeln im Blut; Herzinfarkte bereits im Kindesalter Häufigkeit: ca. 1:1.000.000 Avedis K. Khachadurian Aufklärung des Cholesterol- und Fettsäuremetabolismus 1964: der Nobelpreis für Physiologie/ Medizin geht an Konrad Bloch und Feodor Lynen „for their discoveries concerning the mechanism and regulation of the cholesterol and fatty acid metabolism“ Konrad Bloch (1912-2000) Feodor Lynen (1911-1979) Aufklärung des Cholesterol- und Fettsäuremetabolismus 1970er: Entdeckung von Mevastatin aus Penicillium citrinum als potenten Inhibitor der HMG-Co-Reductase Akira Endo (geb. 1933) Genetische Ursache der Familiären Hypercholesterinämie 1970er: Entdeckung des LDLRezeptors 1985: Nobelpreis für Physiologie und Medizin an Michael S. Brown und Joseph L. Goldstein „for their discoveries concerning the regulation of cholesterol metabolism“ Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown LDL-Rezeptor LDLR-Lebensdauer: 20 h LDLR-Recycling-Zyklus: 10 min Heterozygote mit defektem LDLRezeptor: 1:500 Homozygote mit defektem LDLRezeptor: 1:1.000.000 Cholesterol LDL LDLR ↓ LDLRezeptor GolgiApparat ClathrinVesikel Endosom ↓ HMG-CoAReductase Statin-Therapie: • Hemmung der HMG-CoAReductase • Vermehrte Expression von LDLR, vermehrte Aufnahme von LDL in Hepatozyten • Funktioniert nur bei intaktem LDL-R ↑ ACAT Cholesteryloleat Endoplasmatisches Retikulum Zellkern Genetische Ursache der Familiären Hypercholesterinämie 1970er: Entdeckung des LDLRezeptors 1985: Nobelpreis für Physiologie und Medizin an Michael S. Brown und Joseph L. Goldstein „for their discoveries concerning the regulation of cholesterol Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown metabolism“ 1985: Klonierung des Gens des LDL-Rezeptors mittlerweile sind mehr als 1700 Mutationen im LDLR-Gen identifiziert Genetische Ursache der Familiären Hypercholesterinämie Prinzipiell: Mutationen können resultieren in • Funktionsverlust (Loss of function) des Proteins • Funktionsgewinn (Gain of function) des Proteins 5 funktionelle Klassen der LDLRGenmutationen Klasse 1: keine Synthese am ER Klasse 2: kein (2A) oder stark eingeschränkter (2B) Transport zum Golgi-Apparat Klasse 3: Oberflächenrezeptor vorhanden, aber keine normale LDL-Bindung Klasse 4: Oberflächenrezeptor bindet LDL, aber keine Internalisierung Klasse 5: keine pH-abhängige Dissoziation von Rezeptor und Ligand im Endosom, kein Rezeptor-Recycling LDL 3 LDLR 4 GolgiApparat ClathrinVesikel Endosom 2 Endoplasmatisches Retikulum 1 Transkription Translation Zellkern 5 Weitere genetische Ursachen der Familiären Hypercholesterinämie Ende 1980er Jahre: Identifizierung von Mutationen im Gen für Apolipoprotein B-100, ist für die Bindung von LDL an den Rezeptor verantwortlich Mipomersen (Kynamro®) = Antisense-Oligonukleotid gegen ApoB-100 • von der FDA für die Therapie der familiären Hypercholesterinämie zugelassen • die EMA hat die Genehmigung für das Inverkehrbringen versagt Weitere genetische Ursachen der Familiären Hypercholesterinämie 2003: Identifizierung von Mutationen im Gen für PCSK9 = Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9; sorgt für den Abbau des LDLR PCSK9 LDLR Antikörper gegen PCSK9: seit Juli 2015 zugelassen: Repatha® (Evolocumab) Abbau kurz vor der Zulassung: Praluent® (Alirocumab) LDL ClathrinVesikel GolgiApparat Endosom Endoplasmatisches Retikulum Zellkern Lysosom Repatha® (Evolocumab) ist zugelassen zur Behandlung von: • Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie oder mit gemischter Dyslipidämie (anormale Blutfettwerte, einschließlich hohe Konzentrationen des LDL-Cholesterins); zusammen mit einer fettarmen Ernährung: − in Kombination mit einem Statin, oder einem Statin zusammen mit anderen blutfettsenkenden Arzneimitteln bei Patienten, die unzureichend auf die Höchstdosis des Statins ansprechen; − allein oder in Kombination mit anderen blutfettsenkenden Arzneimitteln bei Patienten, die Statine nicht vertragen oder denen keine Statine verabreicht werden dürfen. • Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit „homozygoter familiärer Hypercholesterinämie“ Dosierung: 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal monatlich subkutan Weitere genetische Ursachen der Familiären Hypercholesterinämie 2003: Identifizierung von Mutationen im Gen für PCSK9 = Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9; sorgt für den Abbau des LDLR PCSK9 LDLR Antikörper gegen PCSK9: seit Juli 2015 zugelassen: Repatha® (Evolocumab) Abbau seit wenigen Tagen zugelassen: Praluent® (Alirocumab) LDL ClathrinVesikel GolgiApparat Endosom Endoplasmatisches Retikulum Inhibitoren in klinischen Studien: • Bococizumab • ALN-PCS = small interfering RNA Zellkern Lysosom Bekannte Gendefekte der Familiären Hyperlipoproteinämien Typ vermehrte Lipoproteine vermehrte Lipide I Chylomikronen Triglyceride IIa LDL Cholesterol IIb LDL u. VLDL Triglyceride u. Cholesterol 40 III IDL u. Triglyceride Chylomikronen- u. Cholesterol Remnants VLDL Triglyceride <1 IV V VLDL u. Chylomikronen Triglyceride u. Cholesterol Rel. Bezeichnung Häufigkeit [%] <1 Hyperchylomikronämie 10 Hyper-βLipoproteinämie 45 5 Athero- Gensklerose- defekt Risiko – LPL +++ LDL-R, ApoB, PCSK9 LDL-R, ApoB, PCSK9 ApoE Hyper-β- u. Hyperprä-βLipoproteinämie broad-β-disease +++ Hyper-prä-βLipoproteinämie Hyper-prä-βLipoproteinämie mit Hyperchylomikronämie + LPL + ApoCII, LPL Richard J. Baltaro: Lipid Disorders MS2 Cardiovascular Lecture #62 Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease +++ Monogene Ursachen der Dyslipidämien Monogene Dyslipidämien – erhöhtes LDL-C Gen Protein Entdeckung ABCG5/G8 ATP-bindende Transporter (ABC) G5 und G8 Linkage Mapping APOB Apolipoprotein B A priori Kenntnis des Proteins LDLRAP1 (ARH) LDLR LIPA LDL-Rezeptor assoziiertes Protein 1 Linkage Mapping LDL-Rezeptor Lysosomale saure Lipase A priori Kenntnis des Proteins Komplette ExomSequenzierung und A priori Kenntnis des Proteins PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin 9 A priori Kenntnis des Proteins Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Monogene Dyslipidämien – erhöhtes LDL-C Gen Protein Entdeckung ABCG5/G8 ATP-bindende Transporter (ABC) G5 und G8 Linkage Mapping APOB Apolipoprotein B A priori Kenntnis des Proteins LDLRAP1 (ARH) LDLR LIPA LDL-Rezeptor assoziiertes Protein 1 Linkage Mapping LDL-Rezeptor Lysosomale saure Lipase A priori Kenntnis des Proteins Komplette ExomSequenzierung und A priori Kenntnis des Proteins PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin 9 A priori Kenntnis des Proteins Enzymersatztherapie mit Sebelipase alfa (Kanuma®), seit Kurzem von der EMA zugelassen Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Monogene Dyslipidämien – zu niedriges LDL-C Gen Protein Entdeckung ANGPTL3 Angiopoetin like 3 APOB Apolipoprotein B Maus-Untersuchungen und komplette ExomSequenzierung A priori Kenntnis des Proteins PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin 9 A priori Kenntnis des Proteins MTTP Mikrosomales Triglycerid-Transferprotein A priori Kenntnis des Proteins SAR1B Saccharomyces cerevisiae Homolog 1B Linkage Mapping MYLIP (IDOL) Myosin regulatorische leichte Kette interagierendes Protein; induzierbares Abbauenzym des LDL-Rezeptors In-vitro-Untersuchungen Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Monogene Dyslipidämien – zu niedriges LDL-C Gen Protein Entdeckung ANGPTL3 Angiopoetin like 3 APOB Apolipoprotein B Maus-Untersuchungen und komplette ExomSequenzierung A priori Kenntnis des Proteins PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin 9 A priori Kenntnis des Proteins MTTP Mikrosomales Triglycerid-Transferprotein A priori Kenntnis des Proteins SAR1B Saccharomyces cerevisiae Homolog 1B Linkage Mapping MYLIP (IDOL) Myosin regulatorische leichte Kette interagierendes Protein; induzierbares Abbauenzym des LDL-Rezeptors In-vitro-Untersuchungen Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Lomitapid (Lojuxta®) • Inhibitor des MTTP • verminderte Bildung von VLDL in der Leber und von Chylomikronen im Darm • zugelassen von FDA (12/2012, orphan drug) und EMA (8/2013) begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low-DensityLipoprotein-Apherese (LDLApherese) bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (Gentest!) Nahrungsfette Cholesterin Pankreas-Lipasen Gallensäuren Lomitapid Cholesterol LipoproteinLipase Triglycerid Chylomikron Leberzelle RemnantRezeptor ChylomikronRemnant LDL-Rezeptoren IDL LipoproteinLipase VLDL IDL LDL Lomitapid LDL Monogene Dyslipidämien – HDL-C erhöhtes HDL-C Gen Protein Entdeckung CETP Cholesterolester-Transferprotein A priori Kenntnis des Proteins LIPC Leber-Lipase A priori Kenntnis des Proteins Inhibitoren des CETP in klinischer Studie • Torcetrapib • Dalcetrapib Cholesterolester • Anacetrapib Triglyceride • Evacetrapib HDL • Peptid-Vakzine bisher eher enttäuschende Ergebnisse VLDL CETP LDL Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Monogene Dyslipidämien – HDL-C zu niedriges HDL-C Gen Protein Entdeckung APOA1 Apolipoprotein A1 A priori Kenntnis des Proteins LCAT Lecithin:Cholesterol-Transferprotein A priori Kenntnis des Proteins ABCA1 ATP-bindender Transporter (ABC) A1 Linkage Mapping Enzymersatztherapie mit ACP-501 (rekombinante humane Lecithin Cholesterol Acyl Transferase (rhLCAT)) in der Entwicklung IDL LDL LDL-Rezeptor HDL Lecithin-CholesterolAcyltransferase (LCAT) periphere Zellen Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Monogene Dyslipidämien – erhöhte Triglyceride Gen Protein Entdeckung APOA5 Apolipoprotein A-V Bioinformatik APOC2 Apolipoprotein C-II A priori Kenntnis des Proteins APOE Apolipoprotein E A priori Kenntnis des Proteins GPD1 Glycerol-3-phosphat-Dehydrogenase 1 Linkage Mapping GPIHBP1 Glycosylphosphatidyl-inositol (GPI)-verankertes humanes Homolog einer HDL-bindendes Protein 1 Mausmutante LMF1 Lipase-Reifungsfaktor 1 LPL Lipoprotein-Lipase SLC25A49 Löslicher Carrier 25 Member 49 humanes Homolog des murinen cld-Gens A priori Kenntnis des Proteins Linkage Analyse und komplette ExomSequenzierung Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Monogene Ursachen der Dyslipidämien Alipogen tiparvovec (Glybera®) • erste Zulassung eines Gentherapeutikums • Adenoassoziiertes Virus Serotyp 1 (nicht vermehrungsfähig) mit dem Gen für die gain-of-function Variante LPLS447X • seit 11/2014 auf dem Markt • Kosten*: 53.781,59 € pro Injektion, ca. 1,1 Millionen € für komplette Therapie *daz.online, 28.11.2014: Glybera-Therapie kostet 1,1 Millionen Euro Monogene Dyslipidämien – zu niedrige Triglyceride Gen Protein Entdeckung APOC3 Apolipoprotein C-III Genom-weite Assoziationsstudie in einer religiösen, isolierten Gemeinschaft Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Genetische Beteiligung an sekundärer Dyslipidämie Lipodystrophie: erhöhte Triglyceride, niedriges HDL-C Gen Protein AGPAT2 1-Acyl-sn-glycerol-3-phosphat-acetyltransferase AKT2 Phosphoinositid-abhängige Serin-Threonin-Proteinkinase Akt Isoform 2 BSCL2 Seipin CAV1 Caveolin 1 CIDEC Zelltod-induzierender DFFA-ähnlicher Effektor C LMNA Lamin A/C PLIN1 Perilipin 1 PPARG Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma PTRF RNA-Polymerase-1- und Transkript-Freisetzungsfaktor ZMPSTE24 Zink-Metalloproteinase STE24 Pioglitazon (Actos®) als PPARγ-Agonist Fibrate aktivieren PPAR, v.a. PPARα Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Genetische Beteiligung an sekundärer Dyslipidämie Vererbte Insulinresistenz und Adipositas-Syndrom: erhöhte Triglyceride, niedriges HDL-C Gen Protein INSR Insulin-Rezeptor LEP Leptin Gendefekt: Inaktives Leptin Substitutionstherapie mit rekombinantem Leptin (Metreleptin, Myalept® von der FDA zugelassen) Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Genetische Beteiligung an sekundärer Dyslipidämie MODY-Syndrom (Maturity Onset Diabetes of the Young): erhöhte Triglyceride, niedriges HDL-C Gen Protein HNF1A Transkriptionsfaktor hepatic nuclear factor 1-alpha HNF4A Transkriptionsfaktor hepatic nuclear factor 4-alpha Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Genetische Beteiligung an sekundärer Dyslipidämie Monogene Störung des Gallensäurestoffwechsels und der Cholesterolsynthese Gen Protein SLC10A2 Natrium-Gallsalz-Kotransporter im Ileum DHCR7 Sterol-delta-7-reduktase Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Genetische Beteiligung an sekundärer Dyslipidämie Monogene Mehrsystem-Störungen mit Dyslipidämie Gen Protein FBN1 Fibrillin G6PC Glucose-6-phosphatase GK Glycerolkinase JAG1 Jagged 1 SMPD1 Sphingomyelin-phosphodiesterase 1 TNFRSF6 Tumornekrosefaktor-Rezeptor Superfamilie Member 6 Kuivenhoven, J.A., Hegele, R.A.: Mining the genome for lipid genes. Biochim. et Biophys. Acta 1842 (2014), 1993-2009 Genetische Ursachen der Dyslipoproteinämien Eine Vielzahl an Genen ist direkt und indirekt an Dyslipoproteinämien beteiligt und es werden wahrscheinlich noch mehr entdeckt (v.a. bei sekundären Dyslipoproteinämien). Die Ausprägung der Dyslipoproteinämien hängt allerdings auch sehr stark von Ernährung und Lebenswandel ab. Einige der Genprodukte sind als Targets für Wirkstoffe interessant. Lipidstoffwechselstörungen – Die Last der Gene 1. Grundlagen 2. Gendefekte als Ursachen 3. Therapie-relevante Gene 29.09.15 Statin-Therapie Polymorphismen mit relevantem Einfluss auf die Wirksamkeit bei • HMGCR (HMG-CoA• ADAMTS1 • COQ2 Reductase) • CXCL5 • SIK3 • ABCB1 (ABC-Transporter) • HTR7 • GNB3 • ABCG2 • NOS3 • CELSR2 • SLCO1B1 (Transporter) • ATP2B1 • DMPK • CYP3A4 • RHOA • CETP (Cholesterolester- • PRDM16 Transferprotein) • RYR1 • LPA (Lipoprotein) • SREBF1 • HLA-G (MHC-I G) • WDR 52 • CHRNA1 (cholin. NikotinRezeptor α1) • PPARA Simvastatin-Therapie seit Mai 2014 empfohlener Test auf Vorhandensein der c.521T>CMutation im Gen SLC01B1 (erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse bei höheren Dosen) positives Testergebnis bei ca. 18 % der europäischen Bevölkerung (homozygot und heterozygot) Statin apikale Membran SLCO2B1 HMG-CoAReduktase Statin Statin SLCO2B1 CYP3A4 CYP3A5 Metabolite IntestinumZelle CYP3A4 u.a. CYP3A5 Metabolite Zellkern ABCB1 ABCG2 biliäre Elimination Leber-Zelle Statin-Therapie Statin-Therapie SLCO1B1 Statin-Therapie COQ2: für Biosynthese von Ubichinon-10 (Q-10) wichtig Therapie-Auswirkungen der GenPolymorphismen Gen Anpassung HMGCR beeinträchtigtes Ansprechen auf Statin-Therapie SLCO1B1 Simvastatin-Dosisanpassung an reduzierte Transporter-Funktion, alternativ: Therapie mit Pravastatin oder Rosuvastatin ABCA1 beeinträchtiges Ansprechen bei Therapie mit Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin ABCC2 APOE evtl. Dosisanpassung bei Therapie mit Simvastatin, Atorvastatin beeinträchtiges Ansprechen bei Therapie mit Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin COQ2 erhöhtes Myalgie-Risiko bei Statin-Therapie HTR7 erhöhtes Myalgie-Risiko bei Statin-Therapie ABCG8 beeinträchtiges Ansprechen bei Atorvastatin-Therapie CETP beeinträchtiges Ansprechen bei Fluvastatin-Therapie ... Problematische Gene bei der Therapie Eine Vielzahl an Gen-Polymorphismen beeinträchtigt die Wirksamkeit der Arzneistoffe mehr oder weniger stark. Bisher sind die Evidenzen eher gering und nur bedingt in Therapieempfehlungen eingegangen.
© Copyright 2024 ExpyDoc
