Übelkeit und Erbrechen Rosemarie Ahnert Kinderklinik Augsburg Schwäbisches Kinderkrebszentrum Interessenskonflikte • Übernahme Reisekosten, Kongressgebühr, Übernachtungskosten durch Veranstalter • Keine Drittmittelverträge • Keine Forschungsgelder Anatomie und Physiologie Chemicals: Cortical Centres: D2 emotions, memory, pain… • drugs • metabolites • toxins 5HT Trigger zone Dorsal vagal complex 5HT H1 Ac 5HT H1 NK Vomiting centre = Central Pattern Generator Ac Vestibular apparatus µ 5HT D2 NK Intestinal Stretch Receptors liver, small intestine… Emesis: • Nausea • Vomiting • Retching • Vagal Reactions Anatomie von Übelkeit und Erbrechen Dorsaler Vaguskomplex = Die Triggerzone NTS – Nucleus tractus solitarius AP – Area postrema Zentrale Mustergenerator = Brechzentrum • Nucleus ambiguus • ventrale und dorsale Atemkernegebiete • dorsaler motor. Nucleus NX Hesketh; NEJM 2008 Chemikalien: Corticale Zentren: • Zytostatika • Metabolite • Gifte D2 Gefühle, Erinnerung, Schmerz 5HT NK Triggerzone Dorsaler Vaguskomplex 5HT H1 5HT Ac NK H1 Brechzentrum Zentraler Mustergenerator Ac Gleichgewichtsorgan µ 5HT D2 NK Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Mannix; Clin Med 2006 Was passiert beim Brechen? • vegetative Symptome (Speichelfluß, Schwitzen, Blässe, Hypotonie, Tachykardie, Übelkeit, Würgen) • tiefe Inspiration • Schluss der Glottis • Entspannung von Muskeln des Magens und Ösophagus • Kontraktion von Zwerchfell und Bauchmuskeln • duodenaler, jejunaler Tonus Stadien von Übelkeit und Erbrechen CTCAE (Common Terminology of Criteria for Adverse Events)Version 4.0 09/2009 Grad (Toxizität) Übelkeit 0 keine 1 (gering/leicht) Verminderter Appetit, normale Nahrungsaufnahme 2 (mäßig/deutlich) Nahrungsaufnahme vermindert, kein signifikanter Gewichtsverlust oder Dehydratation 3 (stark/ausgeprägt) inadäquate Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme möglich, parenterale Ernährung 4 (lebensbedrohlich) - Grad (Toxizität) Erbrechen 0 kein 1 (gering/leicht) 1-2 × / d 2 (mäßig/deutlich) 3-5 × / d 3 (stark/ausgeprägt) >6 × /d (PEG / parenter. Ernährung, Krankenhauseinweisung erforderlich) 4 (lebensbedrohlich) dringende Intervention erforderlich Stadien von Übelkeit und Erbrechen Persönliche “Kotzskala” (Sarah, 12 Jahre) 1. „Übel? Ein bisschen flau, aber erst jetzt wo Du mich dran erinnerst." 2. „Ein bisschen komisch im Magen, aber ich kann weitermachen.“ 3. „Jetzt bin ich doch eingeschränkt, aber es geht noch." 4. „Ich fühl mich nicht so gut, aber ich funktionier noch." 5. „Ich glaub ich leg mich mal hin, bin aber gleich wieder da." 6. "Ich brauch definitv‚ ne Pause. Melde mich später wieder…" 7. „Abendessen? Wer um Gottes willen kann jetzt daran denken?" 8. "Is‘ das Bad frei?" 9. „Raus aus dem Bad, sofort!!!." 10. Würg!!!! Entstehung von Übelkeit und Erbrechen Übelkeit und Erbrechen bei Krebs Krankheits-bedingt: • Gastrointestinale Ursachen (e.g. Verstopfung, Obstruktion, Organomegalie, Aszites,…) • Pharyngeale Störungen (Infektion, Mucositis, Tumor…) • Intrakranielle Druckerhöhung (Metastasen, Hirnödem…) • Leber-, Nierenversagen • metabolisch (Hyperkalcämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie..) • Stress (Angst, Schmerz, Erregung…) Therapie-induziert: • Chemotherapie, Radiotherapie, Begleitmedikation (Antiinfektiva, Opioide,…) Therapeutische Ansätze bei Übelkeit und Erbrechen Selbstverständliches Vermeidung unangenehm riechender oder aussehender Nahrungsmittel Vermeidung unangenehmer Gerüche (Desinfektion, Wunden…) kleine, aber „hübsche“ Mahlzeiten Ablenkung und Entspannung üben! Alternative Maßnahmen Akupunktur / Akupressur Zwischen M. palmaris longus und flexor carpi radialis Cochrane Analyse postoperativ 40 Studien, 4.858 Patienten Nadeln, Elektroakupunktur, Akupressur deutliche Reduktion von Übelkeit und Erbrechen und Bedarf an Antiemetika 1 pädiatrische Studie n=11 pts. 5-HT3 plus Akupressur besser als 5HT3 alleine (p=0.024) Lee and Fan; Cochrane Database Syst Rev 2009 Medikamentöse Ansätze Übelkeit und Erbrechen 1. Dopamin-Typ-2 (D2) Rezeptor Antagonisten 2. 5-HT-Antagonisten 3. Achm Rezeptor-Antagonisten 4. Histamin-Typ 1-Rezeptor-Antagonisten 5. Neurokinin-1-Rezeptor (Substanz P) Antagonisten 6. Kombinationen 7. alternative Medikamente (Steroide, Benzodiazepine, Cannabinoide,…) 8. Alternativmedizin Praktisches für die häusliche Versorgung • Bedarfsmedikationsplan für Eltern und Pflegedienst hinterlassen • Vorhaltung von Medikation in verschiedenen Applikationsformen • Gespräche über den Umgang mit der veränderten Nahrungsaufnahme • Eltern „etwas an die Hand geben“: − Duftlampe mit Citrusölen, Nanaminze, Lavendel − Pfefferminztee, Ingwertee − Fenchelölkompresse auf die Brust 1.Dopamin Rezeptor Antagonisten Corticale Zentren: Gefühle, Erinnerung, Schmerz Chemikalien: D2 Triggerzone Dorsaler Vaguskomplex Brechzentrum Zentraler Mustergenerator D2 Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… • Zytostatika • Metabolite • Gifte Gleichgewichtsorgan Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Mannix; Clin Med 2006 1.Dopamin Rezeptor Antagonisten • Dopamin Typ 2 Rezeptor Blockade • D2 Rezeptoren im dorsalen Vagus-komplex (Trigger Zone), GI-Trakt • Peristaltik im oberen GI-Takt steigt, blockieren dopaminerge „Bremse“ der Magenentleerung • Keine Kombination mit Anticholinergika! • Metoclopramid, Domperidon, Haloperidol, Levomepromazin, Olanzapin, Droperidol, Promethazin 1.Dopamin Rezeptor Antagonisten Prokinetika • Metoclopramid: Paspertin® Corticale Zentren: Gefühle, Erinnerung, Schmerz Chemikalien: D2 5HT Triggerzone • Zytostatika • Metabolite • Gifte Dorsaler Vaguskomplex Brechzentrum Zentraler Mustergenerator Gleichgewichtsorgan 5HT D2 Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Mannix; Clin Med 2006 • D2 >>5-HT4>> 5-HT3-Rezeptoren • Tbl., Tropfen, supp., i.v. • Dosierung: 0,2 - 0,4mg/kgKG, max. ED 10mg, 3x/d • Domperidon: Motilium® • Periphere D2-Rezeptoren • Tbl., Lösung, supp. • Dosierung: 0,3 mg/kgKG, max. ED 10mg, 3x/d • NW: EPM-Störungen, Unruhe, Diarrhoe 1.Dopamin Rezeptor Antagonisten Typische Neuroleptika • Haloperidol: Haldol® • D2-Rezeptoren • Tbl., Tropfen, i.v./ s.c. • Dosierung: 0,01-0,1 mg/kgKG, max. ED 0,5-5 mg, 23 x/d • NW: EPM-Störungen, Mundtrockenheit Cochrane Database Syst Rev 2006 1.Dopamin Rezeptor Antagonisten Atypische Neuroleptika • Levomepromazin: Neurocil® • H1>>5HT2>>D2>>mAch-Rezeptoren • Ausgeprägt sedierend, mäßige extrapyramidale, antimuscarinische Effekte • plötzlicher Herztod beschrieben • Tbl., Lösung, i.v./s.c. • Dosierung: 0,1-1 mg/kgKG, max. 25 mg/d, 1-2/d 0,1-0,25 mg/kgKG/d als DTI Ang et al.; Am J Hosp Palliat Care 2010 1.Dopamin Rezeptor Antagonisten Atypische Neuroleptika • Olanzapin • 5-HT2 > H1 >>> D2 • weniger extrapyramidale Effekte • sicher bei Leber- und Niereninsuff. • Tbl., Schmelztbl. • NW: erhöhte Körpertemperatur, QTVerlängerung, neuroleptisches Syndrom • Dosierung: 2,5-5 mg/d, max. 20mg/d (HWZ 21-54h) 2. 5-HT (Serotonin) Antagonisten • mind. 7 Rezeptor-Subtypen Chemikalien: Corticale Zentren: Gefühle, Erinnerung, Schmerz 5HT 3 Triggerzone • Zytostatika • Metabolite • Gifte Dorsaler Vaguskomplex 5HT2 5HT2 Brechzentrum Zentraler Mustergenerator Gleichgewichtsorgan • 5-HT1A-F, 5-HT2A-C,, – 5-HT7 • 5-HT2: vestibuläres System, zentraler Mustergenerator (Neuroleptika) 5HT4 5HT 3 Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… • 5-HT3: dorsaler Vaguskomplex, GI-Trakt (Setrone) Mannix; Clin Med 2006 • 5-HT4: GI-Trakt (MCP) • Ondansetron, Granisetron, Tropisetron • NW: Kopfschmerz, Verstopfung Serotonin Wikipedia 2012 3.Acetylcholin Rezeptor Antagonisten • Vestibularapparat+ zentraler Mustergenerator • Scopolaminhydrobromid • Reduktion von GI-Sekretion und -Motiliät • Scopoderm® TTS, Boroscopol® AT • Mundtrockenheit, Erhöhung Augeninnendruck Chemikalien: Corticale Zentren: Gefühle, Erinnerung, Schmerz Triggerzone • Zytostatika • Metabolite • Gifte Dorsaler Vaguskomplex Ac Ac Brechzentrum Zentraler Mustergenerator Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… Gleichgewichtsorgan Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen • Hyoscine hydrobromide: chewable tablets, patches, CSCI p.o. 2 – 12 years 10µg/kg qid >12 years 300µg qid patch -3 years 250µg every 72h -10 years 500µg >10 years 1mg Mannix; Clin Med 2006 Cochrane Database Syst Rev 2007 4.Histamin-Typ1-Rezeptor-Antagonisten • Zentraler Mustergenerator + Vestibular-apparat • Zusätzlich anticholinerge Wirkung • Reduktion GI-sekretion, Sedierung • Dimenhydrinat: Vomex A® • Drg., supp., Suspension, i.v. • Dosierung: 1-2 mg/kg i.v., 5 mg/kg p.o., 4-6x/d Chemikalien: Corticale Zentren: Gefühle, Erinnerung, Schmerz • Zytostatika • Metabolite • Gifte Triggerzone Dorsaler Vaguskomplex • Dimenhydrinat, Cyclizine, Levomepromazin, (Diphenhydramin, Promethazin) H1 H1 Brechzentrum Zentraler Mustergenerator Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… Gleichgewichtsorgan Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Mannix; Clin Med 2006 Kranke et al.; Acta Anaesthesiol Scand 2002 5.Neurokinin1- Rezeptor Antagonisten Chemikalien: Corticale Zentren: Gefühle, Erinnerung, Schmerz NK Triggerzone • Zytostatika • Metabolite • Gifte Dorsaler Vaguskomplex NK Brechzentrum Zentraler Mustergenerator • Neurokinin 1 = Substanz P • NK1-R v.a. in NTS, AP, GI • V.a. bei CINV Gleichgewichtsorgan • exzellente Penetration ins ZNS • Aprepitant, Fosaprepitant NK Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Mannix; Clin Med 2006 Hesketh et al.; JCO 2003 Shillingburg et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2014 Duggin et al. J Pediatr Oncol Nursing 2014 Bodge et al. PBC 2014 • Emend®: d1 125mg, d2+3 80mg • CYP3A4 Interaktionen • NW: Müdigkeit, KS, TAErhöhung Smith et al. PBC 2005 Gore et al. PBC 2009 Dupuis and Nathan, Pediatr Drugs 2010 MCP Domperi Dimenhyd Ondans Haldol Levomepr Olanzap +++ ++ + +++ Zentral D2-Rez. ++ H1-Rez. ++ +++ mAch-Rez. + + 5HT2-Rez. NK1-Rez. +++ Aprepitant Zentral - peripher 5HT3-Rez. + +++ Peripher 5HT4-Rez. ++ D2-Rez. ++ ++ +++ 7. Alternative Medikamente • Corticosteroide: Dexamethason - Meist als Kombination, primär nur bei Hirndruckerhöhung, Wirkmechanismus nicht bekannt, evtl. Reduktion Permeabilität, antiödematös/antiinflammatorisch • Bei GIT-Obstruktion: antisekretorisch - Somatostatin-Analoga: Octreotid®, Sandostatin® Antimuscarinerg: Butylscopolamin, Glykopyrroniumbromid • Benzodiazepine, Cannabinoide (schwach antiemetisch) Praktische Herangehensweise 1) Ursache der Übelkeit? BE hilfreich (Elektrolyte…)? 2) Reversible Ursachen bekämpfen (z.B. Infektionen, Medis…). 3) Signalweg und Rezeptoren identifizieren! 4) Potentesten Antagonisten verordnen. Im Brechzentrum genügt in der Regel Blockade eines Rezeptors. 5) Sichersten Applikationsort wählen (subling>transderm.>supp> iv>s.c.), falls kein ZVK vorhanden! 6) Regelmäßige Gaben, Überprüfung der Wirkung, Dosisanpassung, Durchbruchsdosen anordnen! 7) Bei Versagen Schritt 1-6 überdenken (Rezeptoren, Dosen…)! Praktische Herangehensweise 8) Zweites Medikament erwägen. Prokinetika plus Antimuscarinika vermeiden! 9) Dexamethason ? 10) OP (PEG, PEJ…) oder NG Sonde? 11) Bei maligner Obstruktion Octreotide (start 3µg/kg/24hours; 100-900µg/kg day). 12) Alternative Medikamente… 13) Orale Route immer bevorzugen!!! 3 Jahre alter Junge mit Rhabdoidtumor in Leber und Niere GIT- Obstruktion Aszites Persistierend Übelkeit und Erbrechen 3 Jahre alter Junge mit Rhabdoidtumor in Leber und Niere GIT- Obstruktion Aszites Persistierend Übelkeit und Erbrechen Trigger? Dehnung Leberkapsel und Darm → Schmerz, GIT-Inflammation, Kolik → Bakterielle Toxine, Zytokine… → Brechzentrum Brechzentrum Triggerzone 3 year old with rhabdoid tumor of the liver and kidney. Obstruction of GI tract. Ascites. Anorexia. Persistent nausea and vomiting. Management? H1 Rezeptor – Dimenhydrinat, Cyclizine 5-HT2, D2 Rezeptor – Levomepromazin. Drainage?, OP?, lokale RT?, Octreotid?, Steroide? Take-home-message Chemikalien: • Unterschiedliche Ursachen für Übelkeit • Zytostatika • Metabolite Gefühle, • Gifte • Reversibles Erinnerung, behandeln Triggerzone Schmerz Dorsaler Vagus• Medikamentöse Therapie entsprechend Rezeptorenkomplex verteilung Gleich• Keine Prokinetika und Anticholinergika kombinieren gewichtsBrechzentrum organ Zentraler Muster• Plan f. zu Hause mit Bedarfsmedikation generator • Re-evaluation und ggf. Planänderung µ Corticale Zentren: D2 5HT NK 5HT H1 Ac Ac 5HT H1 NK 5HT D2 NK Intestinale Spannungsrezeptoren Leber, Dünndarm… Emesis: • Übelkeit • Erbrechen • Würgen • Vagale Reaktionen Mannix; Clin Med 2006 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit und Guten Appetit !!!
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