博士論文要旨

博
784
博
士
士
論
文
論
論文提出者
要
旨
文要旨
矢野未央
学位の種類
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1552号
学位授与の日付
平成 27年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授奥田司・教授谷脇雅史・教授八木田和弘
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
Ya
noM,I
ma
mur
aT,As
a
iD,Mo
r
i
y
a
Sa
i
t
oA,Sue
no
b
uS,Ha
s
e
g
a
waD,De
g
uc
hiT,Ha
s
hi
iY
,Ka
wa
s
a
kiH,Ho
r
iH,
Ko
s
a
kaY
,Ka
t
oK,Ho
r
i
b
eK,Yumur
a
Ya
g
iK,Ha
r
aJ
,Ma
t
s
umo
t
oK,Ki
y
o
ka
waN,Od
aM,Sa
t
oA.
AnOver
al
lChar
ac
t
er
i
z
at
i
onofPedi
at
r
i
cAc
ut
eLymphobl
as
t
i
cLeukemi
awi
t
hCRLF2Over
expr
es
s
i
on
Ge
ne
s
,Chr
o
mo
s
o
me
sa
ndCa
nc
e
r2014;53:815823.
審査結果の要旨
小児 B前駆細胞型 ALL（BCPALL）における I
KZF1
シークエンスの結果，CRLF2高発現に関わると推測さ
欠失の予後不良因子としての意義は確立しているが，
れる新規の遺伝子再構成 CSF2RACRLF2を 1例同定し
CRLF2高発現の予後因子としての意義については一定
た．CRLF2高発現の頻度は欧米からの報告と同程度だ
の見解は得られていない．
が，本邦の高発現例は CRLF2重複が約 1/
3を占め，
申請者は CRLF2高発現が独立した予後不良因子とな
P2RY8CRLF2陽性率が欧米の報告に比して
（35～ 43％）
りうるか評価するため，日本小児白血病研究ALL02試験
極めて低い頻度（10％）であった．CRLF2遺伝子再構成
に登録された 167例の BCPALL患者の遺伝子解析を施
はヒスパニックに多いことされており，人種差が影響す
行し，CRLF2高発現例における分子生物学的および臨
る可能性が示唆された．生存解析では 5年無病生存率
床的特徴を明らかにし，CRLF2高発現が予後に与える
（5yEFS）
，5年全生存率（5yOS）共に CRLF2高発現・
影響を検討した．1）CRLF2発現量についてはリアル
非高発現群間に有意差は認められなかった（高発現群
タイム PCR法， 2）CRLF2重複，I
KZF1遺伝子欠失に
v
s非高発現群 5yEFS:70.
7％ v
s75.
4％ ,l
o
gr
a
nkP=
ついては MLPA法， 3）P2RY8CRLF2再構成について
0.
68,5yOS:96.
4％ v
s82.
1％ ,l
o
gr
a
nkP=0.
11）
．ま
は RTPCRおよび MLPA法， 4）CRLF2高発現例の
た，I
KZF1欠失を伴う CRLF2高発現群は 5yEFSが低
CRLF2F232C変異，I
KZF1遺伝子欠失例での J
AK2
値であることが明らかとなった（CRLF2高発現（＋）/
e
x
o
n16,20,21変異については直接塩基決定法にて解析
I
KZF1欠失（＋）:44.
4％ ,CRLF2高発現（＋）/
I
KZF1
した．また CRLF2高発現の機序にかかわる新規融合遺
欠失（－）:83.
1％）
．CRLF2重複と I
KZF1欠失は相互
伝子の検索のため I
KZF1欠失例を対象に mRNAシーク
排他的であり，CRLF2重複例の予後が良好であること
エンスおよび 5
’
RACE法による解析を行った．結果，
に関連していると考えられた．
CRLF2高発現は 167例中 30例（18％）に認められた．
以上が本論文の要旨であるが， CRLF2高発現は本邦
P2RY8CRLF2再構成は 167例中 3例（1.
8％）に認めら
の小児 BCPALLの独立した予後不良因子ではないこと
れ，全て CRLF2高発現であった．CRLF2重複は 167例
を明らかにした点で，医学上価値ある研究と認める．
中 18例（11％）に認められ，CRLF2高発現群に有意に
多かった（11/
30v
s7/
137,P=0.
01
）
．また CRLF2重複
例では I
KZF1欠失は認められなかった．CRLF2高発現
参考論文（3編）
1）Sa
ka
mo
t
oK,
I
ma
mur
aT,
Ya
noM,
Y
o
s
hi
d
aH,
Fuj
i
ki
A,
30例中 13例（43％）が CRLF2重複もしくは P2RY8-
Hi
r
a
s
hi
maY
,Ho
s
o
iH.Se
ns
i
t
i
v
i
t
yo
fMLLr
e
a
r
r
a
ng
e
d
CRLF2再構成陽性であり高発現の機序と考えられた．
AMLc
e
l
l
st
oa
l
l
t
r
a
nsr
e
t
i
no
i
ca
c
i
di
sa
s
s
o
c
i
a
t
e
dwi
t
ht
he
残る 17例中 I
KZF1欠失を伴う 7例で施行した mRNA
l
e
v
e
l
o
f
H3K4me
2i
nt
heRARα pr
o
mo
t
e
rr
e
g
i
o
n.
Bl
o
o
d
博
士
論
文
Ca
nc
e
rJ2014;4:e
205.
要
旨
785
WC,Hi
g
uc
hiW,I
s
o
b
e H,Ni
s
hi
y
a
maA,Ya
no M,
2）吉田秀樹，今村俊彦，矢野未央，伊藤育世，坂本謙
Ma
t
s
umo
t
oT,Og
a
t
aK,Ok
ub
oT,Kho
khl
o
v
aO,HoPL,
一，柴田真弓，藤木敦，中島久和，小阪喜太郎，石
Ya
ma
mo
t
oT.Thee
me
r
g
i
ngST8me
t
hi
c
i
l
l
i
nr
e
s
i
s
t
a
nt
田宏之，細井創．小児急性リンパ性白血病治療にお
St
a
phy
l
o
c
o
c
c
usa
ur
e
usc
l
o
nei
nt
hec
o
mmuni
t
yi
nJ
a
pa
n:
ける La
s
pa
r
a
g
i
na
s
e関連高血糖発症のリスク因子の検
a
s
s
o
c
i
a
t
e
di
nf
e
c
t
i
o
ns
,
g
e
ne
t
i
cd
i
v
e
r
s
i
t
y
,
a
ndc
o
mpa
r
a
t
i
v
e
討．日小児血液・がん会誌 2014;51:145152.
g
e
no
mi
c
s
.JI
nf
e
c
tChe
mo
t
he
r2012;18:228240.
3）I
wa
oY
,I
s
hi
iR,To
mi
t
aY
,Shi
b
uy
aY
,Ta
ka
noT,Hung
論文提出者
山本拓郎
学位の種類
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1553号
学位授与の日付
平成 27年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授髙松哲郎・教授吉村了勇・教授八木田和弘
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
Ya
ma
mo
t
oT,Mo
r
iT,Sa
wa
d
aM,Kur
o
b
o
s
hiH,Ta
t
s
umiH,Y
o
s
hi
o
kaT,Ma
t
s
us
hi
maH,I
wa
s
a
k
uK,Ki
t
a
wa
kiJ
.
Es
t
r
ogenr
el
at
edRec
ept
or
γ Regul
at
esEs
t
r
ogenRec
ept
or
α Res
pons
i
venes
si
n
Ut
er
i
neEndomet
r
i
alCanc
er
I
nt
e
r
na
t
i
o
na
lJ
o
ur
na
lo
fGy
ne
c
o
l
o
g
i
c
a
lCa
nc
e
r2012;22:15091516.
審査結果の要旨
子宮体癌は女性生殖器由来の癌の中では一般的である
の発現に基づいたサブセット解析を行うことで，ERRγ
ものの，診断・予後を規定するマーカーの研究は未だ十
陽性例が ERα陰性例においてのみ予後不良因子となる
分ではない．長期的なエストロゲンへの暴露は子宮体癌
ことを示した．このことから，ERR
γは ER
αの発現の有
の最も重要なリスクファクターであり，腫瘍の増殖にも
無によりその機能を変化させる可能性が示唆された．
関与すると考えられる．エストロゲンは e
s
t
r
o
g
e
n
そこで，ERRγ 陰性子宮体癌細胞株（ERα 陽性 ;
r
e
c
e
pt
o
r
（ER）αやβに結合し，活性化させ，活性化し
I
s
hi
ka
wa
，ERα陰性 ;HEC1A）に ERRγを強発現させ
た ERは DNA上の e
s
t
r
o
g
e
nr
e
s
po
ns
ee
l
e
me
nt（ERE）
ることで，ERRγの ERE転写活性に対する影響をルシ
に結合することで遺伝子の転写を調節し，さまざまな
フェラーゼアッセイにより検討した．ERα陽性の
作用を発揮する．このため，EREを介した機能制御は
I
s
hi
ka
wa細胞では e
s
t
r
a
d
i
o
l
（E2
）により ERE転写活性
子宮体癌において重要な役割を果たすと考えられる．
が増強するが，ERRγはその活性を抑制した．逆に，ER
e
s
t
r
o
g
e
nr
e
l
a
t
e
dr
e
c
e
pt
o
r
（ERR）はα，β，γの 3つの
α陰性の HEC1A細胞では E2による転写活性の増強は
サブタイプを持ち，EREに結合することで ERと同様に
認めないが，ERRγを過剰発現することで E2添加時の
遺伝子の転写を調節するが，エストロゲンをリガンドと
ERE転写活性の増強を確認した．次に，ERRの細胞増
しない核内オーファン受容体とされている．申請者は子
殖に対する影響を WST8a
s
s
a
yを用いて検討した．
宮体癌における ERRγが腫瘍の進展とエストロゲン応
pc
DNA3.
1発現プラスミドベクターを細胞株に導入し，
答に関してどのように影響するか検討した．
恒常的 ERR
γ発現株を樹立し，実験に用いた．ER
α陽性
申請者は，まず子宮体癌臨床検体を用いて ERRγ
のI
s
hi
ka
wa細胞では恒常的に ERRγを発現させること
と ERαの発現を免疫組織染色で検討した．ERRγ陽
で細胞増殖が抑制された．一方，ERα陰性の HEC1A細
性例は有意に pr
o
g
r
e
s
s
i
o
nf
r
e
es
ur
v
i
v
a
l
（PFS）
，o
v
e
r
a
l
l
胞では ERR
γは細胞増殖を促進した．さらに，ERRγに
s
ur
v
i
v
a
l
（OS）が不良であり，ERRγが子宮体癌におい
対するアゴニスト活性を有する DY131の細胞増殖と
て予後不良因子となりうることを示した．さらに ERα
ERE転写活性に対する影響を検討した．ERα陽性の
博
786
士
論
文
要
旨
I
s
hi
ka
wa細胞では DY131を投与すると濃度依存性に
Ki
t
a
wa
kiJ
.La
t
e
,i
s
o
l
a
t
e
d me
t
a
s
t
a
s
i
sf
r
o
m po
o
r
l
y
ERE転写活性を抑制し，高濃度においては細胞増殖が抑
d
i
f
f
e
r
e
nt
i
a
t
e
dg
a
s
t
r
i
cc
a
nc
e
rt
ot
he ut
e
r
i
ne c
e
r
v
i
x
.
制された．一方，ERα陰性の HEC1A細胞では濃度依存
Gy
ne
c
o
lOnc
o
lRe
p2014;8:1720.
性に ERE転写活性が促進し，高濃度においては細胞増
2）Ka
t
a
o
ka H,Mo
r
iT,Ya
ma
mo
t
o T,Sa
wa
d
a M,
殖が促進された．本研究により，子宮体癌において，
Kur
o
b
o
s
hiH,Ta
t
s
umiH,I
wa
s
a
k
u K,Ki
t
a
wa
kiJ
.
ERRγは ERαの発現によってそのエストロゲン応答能
Out
c
o
me o
ff
e
r
t
i
l
i
t
y
s
pa
r
i
ng t
r
e
a
t
me
nt wi
t
h
と腫瘍の増殖能を変化させることが示された．
me
d
r
o
x
y
pr
o
g
e
s
t
e
r
o
nea
c
e
t
a
t
ef
o
ra
t
y
pi
c
a
lhy
pe
r
pl
a
s
i
a
以上が本論文の要旨であるが，子宮体癌における ERR
a
nde
nd
o
me
t
r
i
a
lc
a
r
c
i
no
mai
ny
o
ungJ
a
pa
ne
s
ewo
me
n.
γと ERαの関係とその働きを示した最初の報告であり，
EurJGy
na
e
c
o
lOnc
o
l2014;35:115.
さらに DY131のような ERRγを標的とした薬剤が新た
3）I
j
i
c
hi S, Mo
r
i T, Sug
a
numa I
, Ya
ma
mo
t
o T,
な子宮体癌治療法となりうることを示した点で，医学的
Ma
t
s
us
hi
maH,I
t
oF
,Aki
y
a
maM,Kus
ukiI
,Ki
t
a
wa
kiJ
.
価値がある研究と認める．
Cl
e
a
rc
e
l
lc
a
r
c
i
no
maa
r
i
s
i
ngf
r
o
mc
e
s
a
r
e
a
ns
e
c
t
i
o
ns
c
a
r
e
nd
o
me
t
r
i
o
s
i
s
:c
a
s
er
e
po
r
ta
ndr
e
v
i
e
wo
ft
hel
i
t
e
r
a
t
ur
e
.
参考論文（3編）
Ca
s
eRe
pOb
s
tGy
ne
c
o
l2014;642483.
1）Ya
ma
mo
t
oT,Mo
r
iT,Ma
t
s
us
hi
maH,Sa
wa
d
aM,
論文提出者
学位の種類
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1554号
伊藤文武
学位授与の日付
平成 27年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授八木田和弘・教授吉村了勇・教授夜久均
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
I
t
oF
,Ta
t
s
umiH,Mo
r
iT,Sug
a
numaI
,Ta
na
kaY
,Sa
s
a
kiA,Ma
t
s
uoS,I
wa
s
aK,Ki
t
a
wa
kiJ
.
Medr
oxypr
oges
t
er
oneAc
et
at
eEnhanc
esMonoc
yt
eEndot
hel
i
alI
nt
er
ac
t
i
onUnderFl
ow Condi
t
i
onsby
St
i
mul
at
i
ngt
heExpr
es
s
i
onofCel
lAdhes
i
onMol
ec
ul
es
TheJ
o
ur
na
lo
fCl
i
ni
c
a
lEnd
o
c
r
i
no
l
o
g
ya
ndMe
t
a
b
o
l
i
s
m 2014;99:21882197.
審査結果の要旨
閉経後女性では同年齢の男性に比し動脈硬化を含む心
介した単球接着が引き金となる．申請者は単球の血管内
血管疾患の発症率が高い．閉経後女性での血中女性ホル
皮への接着反応を検証しうる f
l
o
wc
ha
mb
e
rs
y
s
t
e
mを確
モン（エストロゲン）は男性よりも有意に低いことから
立させている．この s
y
s
t
e
mにおいては，一定の s
he
a
r
エストロゲンの動脈硬化保護作用が示唆されてきた．し
s
t
r
e
s
sを血管内皮に負荷させ，i
nv
i
v
oに近い状態で接着
かし ,
大規模臨床試験におけるホルモン補充療法（HRT）
反応を検証することが可能である．
の動脈硬化に対する予防効果は期待されたほどではな
申請者は，この s
y
s
t
e
mに分子化学的手法を併用し
かった .
その原因の一つとして HRTにエストロゲンとと
て，各種プロゲスチンの動脈硬化への影響を詳細に検討
もに使用される黄体ホルモン（プロゲスチン）の種類に
した．その結果，プロゲスチンの中でも HRTで最も繁
より ,
血管内皮への炎症反応が促進される可能性が指摘
用されている酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）の
されている．そのため各種プロゲスチンの動脈硬化発症
みが，血管内皮モデルとして使用したヒト臍帯静脈血管
リスクを個別に検討し，新規 HRTレジメンを開発する
内皮細胞（HUVEC）での接着分子 mRNAおよびタンパ
ことが望まれている．
ク発現を増加させることが明らかになった，さらに
動脈硬化発症の初期段階では血管内皮への接着分子を
f
l
o
wc
ha
mb
e
rs
y
s
t
e
mにおいて，MPAが，HUVECへの
博
士
論
文
要
旨
787
単球接着を亢進させることを示した．対照的に，天然型
参考論文（3編）
のプロゲステロンや他の新規合成プロゲスチンではこれ
らの作用はみられなかった .
この MPAの単球接着亢進作
1）Sug
a
numaI
,
Mo
r
i
T,
I
t
oF
,
Ta
na
kaY
,
Sa
s
a
ki
A,
Ma
t
s
uo
用は，接着分子の s
i
RNAを用いた kno
c
kd
o
wnにより抑
S,Kus
ukiI
,Ki
t
a
wa
kiJ
.Pe
r
o
x
i
s
o
me pr
o
l
i
f
e
r
a
t
o
r
-
制された．また， MPAの接着分子増加作用と各種ステ
a
c
t
i
v
a
t
e
dr
e
c
e
pt
o
rg
a
mma
,c
o
a
c
t
i
v
a
t
o
r1
α e
nha
nc
e
s
ロイド受容体との関連を抑制実験により調べたところ，
l
o
c
a
le
s
t
r
o
g
e
nb
i
o
s
y
nt
he
s
i
sb
ys
t
i
mul
a
t
i
nga
r
o
ma
t
a
s
e
MPAの作用は一部グルココルチコイド受容体を介して
a
c
t
i
v
i
t
yi
ne
nd
o
me
t
r
i
o
s
i
s
.JCl
i
nEnd
o
c
r
i
nMe
t
a
b2014;
いるが，アンドロゲン受容体は介していないことが明ら
99:E11911198.
2）Sa
s
a
ki
A,
Aki
t
aK,
I
t
oF
,
Mor
i
T,
Ki
t
a
wa
ki
J
,
Na
ka
daH.
かとなった .
以上のことから，閉経後女性における標準
的な HRTで使用される MPAが動脈硬化発症のリスクと
Di
f
f
er
enc
ei
nmes
ot
hel
i
nb
i
ndi
nga
b
i
l
i
t
yof
s
er
umCA125
なることが示唆された．
b
et
ween pa
t
i
ent
swi
t
h endomet
r
i
os
i
sa
nd epi
t
hel
i
a
l
以上が本論文の要旨であるが，従来の HRTレジメン
ova
r
i
a
nc
a
nc
er
.I
ntJCa
nc
er2015;136:19851990.
3）I
t
oF
,Ok
ub
oT,Ya
s
uoT,Mo
r
iT,I
wa
s
aK,I
wa
s
a
k
uK,
に繁用されてきた MPAの危険性を基礎実験により初め
て証明し，今後のより安全な新規 HRTレジメンの開発
Ki
t
a
wa
kiJ
.Pr
e
ma
t
ur
ed
e
l
i
v
e
r
yd
uet
oi
nt
r
a
ut
e
r
i
ne
に寄与する点で ,
医学上価値のある研究と認める．
Ca
nd
i
d
ai
nf
e
c
t
i
o
nt
ha
tc
a
us
e
d ne
o
na
t
a
lc
o
ng
e
ni
t
a
l
c
ut
a
ne
o
usc
a
nd
i
d
i
a
s
i
s
:ac
a
s
er
e
po
r
t
.Ob
s
t
e
tGy
na
e
c
o
l
Re
s2013;39:341343.
論文提出者
学位の種類
木村正志
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1555号
学位授与の日付
平成 27年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授伏木信次・教授細井創・教授福居顯二
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
Ki
mur
aT,Ki
t
a
ur
aH,Ma
s
ud
aH,Ka
me
y
a
maS,Sa
i
t
oY
,Sug
a
iK,Ot
s
ukiT,Na
ka
z
a
waA,Mo
r
o
t
aN,
Ya
ma
mo
t
oT,I
i
d
aK,Na
ka
g
a
waM,Mi
z
unoT,Ta
ka
ha
s
hiH,Ka
ki
t
aA.
Char
ac
t
er
i
s
t
i
cExpr
es
s
i
onofp57/
Ki
p2i
nBal
l
oonCel
l
si
nFoc
alCor
t
i
c
alDys
pl
as
i
a
Ne
ur
o
pa
t
ho
l
o
g
y2015;7.d
o
i
:10.1111/ne
up.12199.[
Epuba
he
a
do
fpr
i
nt
]
審査結果の要旨
Ba
l
l
o
o
nc
e
l
l
は，限局性皮質異形成タイプ I
I
b（FCD
申請者は，サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害因
I
I
b
）
，結節性硬化症（TSC）
，片側巨脳症（HME）を含む
子のうちの Ci
p/
Ki
pファミリーのメンバーで，細胞周期
様々な皮質形成異常をきたす疾患において認められる病
の調節や増殖，分化に関わる蛋白質である p57/
Ki
p2につ
理学的特徴のひとつである．Ba
l
l
o
o
nc
e
l
l
の由来やその
いて，FCDI
I
b
，TSC，HMEの b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
における免疫
形成機序については未だ不明である．最近の研究では，
組織化学的発現について検討した．対象は，臨床的に難
異常な幹細胞が b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
形成に関与する，r
a
d
i
a
lg
l
i
a
l
治性てんかんを呈し，外科的切除術を施行された FCD
pr
o
g
e
ni
t
o
rc
e
l
l
s由来である，r
a
d
i
a
lg
l
i
a
lc
e
l
l
sが異常分化
I
I
b26例，TSC17例，HME6例の切除標本である．そ
したもの，正常な分化に失敗して細胞周期が停止した異
れぞれの症例につき p57/
Ki
p2染色した 1切片を用いて
常な細胞が残存したものといった可能性が報告・検討さ
b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
を同定し，p57/
Ki
p2陽性のものを計数した．
れており，b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
の形成機序において，細胞周期の
また，FCDI
I
b群のいくつかの切片を用いて p57/
Ki
p2免
調節不全が非常に重要であると推測されている．
疫電子顕微鏡像を確認した．FCDI
I
bでは，b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
博
788
士
論
文
要
旨
はさまざまな p57/
Ki
p2陽性像を呈し，弱い d
o
t状，強い
駆細胞の異常な分化によって形成されると考えられてい
d
o
t
状，網状，および突起状に陽性となるものが認められ
ることから，本研究で明らかになった b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
におけ
た．p57/
Ki
p2陽性構造は細胞質膜と突起の近位部に限
る p57/
Ki
p2蛋白質の発現は，神経前駆細胞の異常な分化
局しているように見え，核や核周辺部，細胞質では認め
と関係している可能性が考えられた．また，b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
られなかった．細胞質辺縁に d
o
t状に陽性構造をもつも
における p57/
Ki
p2の発現において FCDI
I
b
，TSC，HME
のは主として皮質で多く認められ，突起状に陽性構造を
のあいだに差が見られ，これらの疾患の病態形成機序の
もつものは主として皮質深層および灰白境界で認められ
相違に関係している可能性が考えられた．
た．一方，TSCではほとんどのb
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
がp57/
Ki
p2陰
以上が本論文の要旨であるが，これまでに報告のない
性であった．HMEで見られた b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
では，FCDI
I
b
FCDの b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
における p57/
Ki
p2の発現と局在を明
と類似した p57/
Ki
p2陽性像を認めた．免疫電子顕微鏡像
らかにし，TSCのそれとの差異を示した点で，医学上価
では，b
a
l
l
o
o
nc
e
l
l
の p57/
Ki
p2免疫原性は主として，細胞
値ある研究と認める．
質辺縁および突起近位部のフィラメント上に認められた．
参考論文（1編）
p57/
Ki
p2は CDK阻害因子である Ci
p/
Ki
pファミリー
のひとつで，細胞周期を調整することが知られている．
1）Ki
mur
aT,J
i
a
ngH,Ko
nnoT,Se
t
oM,I
wa
na
g
aK,
中枢神経系の発生においては，神経発生，分化，遊走な
Ts
uj
i
ha
t
aM,
Sa
t
o
hA,
Ono
d
e
r
aO,
Ka
ki
t
aA,
Ta
ka
ha
s
hi
T.
どの様々な段階に関与することが明らかとなっている．
Buni
na b
o
d
i
e
si
n mo
t
o
ra
nd no
nmo
t
o
r ne
ur
o
ns
最近の報告では，Ci
p/
Ki
pファミリーの蛋白質が神経細
r
e
v
i
s
i
t
e
d
:apa
t
ho
l
o
g
i
c
a
ls
t
ud
yo
fa
nALSpa
t
i
e
nta
f
t
e
r
胞やグリア細胞への分化を制御していると考えられてい
l
o
ng
t
e
r
m s
ur
v
i
v
a
lo
n ar
e
s
pi
r
a
t
o
r
.Ne
ur
o
pa
t
ho
l
o
g
y
る．Ba
l
l
o
o
nc
e
l
l
は神経細胞やグリア細胞に分化する前
2014;34:392397.
論文提出者
学位の種類
大村
学
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1556号
学位授与の日付
平成 27年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授谷脇雅史・教授酒井敏行・教授奥田司
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
Ohmur
aG,Ts
uj
i
ka
waT,Ya
g
uc
hiT,Ka
wa
mur
aN,Mi
ka
miS,Sug
i
y
a
maJ
,Na
ka
mur
aK,
Ko
b
a
y
a
s
hiA,I
wa
t
aT,Na
ka
noH,Shi
ma
d
aT,Hi
s
aY
,Ka
wa
ka
miY
.
Aber
r
antMyos
i
n1bExpr
es
s
i
onPr
omot
esCel
lMi
gr
at
i
onandLymphNodeMet
as
t
as
i
sofHNSCC
Mo
l
e
c
ul
a
rCa
nc
e
rRe
s
e
a
r
c
h2015;13:721731.
審査結果の要旨
頭頸部扁平上皮癌は全世界で 6番目に多い悪性腫瘍で
細胞はその運動能により，近接組織に浸潤し最終的には
ある．近年の集学的治療の発達により頭頸部癌の局所制
遠隔臓器へ転移する．細胞運動は糸状突起や葉状突起，
御率が改善した一方で，転移・再発の影響により，過去
浸潤突起といった細胞膜突起の形成に始まる多段階の機
30年間での 5年生存率の改善はわずかに留まっている．
構により制御される．細胞運動の亢進は癌の浸潤・転移
頭頸部癌はリンパ節への転移臓器特異性が高く，リンパ
を促進する．しかしながら，頭頸部癌における細胞運動
節転移を伴わずに遠隔転移を生じる頻度は低く，リンパ
の転移への関係についての理解は不十分である．
節転移の存在は予後不良と強く相関している．したがっ
研究の端緒として，申請者はマイクロアレーデータ
て，頭頸部癌治療の進歩において，リンパ節転移の機序
ベースを用いたメタアナリシスで，15種類の固形癌のな
を解明し，予測・制御することは極めて重要である．癌
かで扁平上皮癌，特に頭頸部癌で特異的に My
o
s
i
n1b
（以
博
士
論
文
要
旨
789
下 My
o
1b
）が高発現することを見出した．癌における
た．この結果は My
o
1bが頸部リンパ節転移に対する治
My
o
1bの発現やその働きに関する報告は国内外を問わ
療標的となる可能性を示唆している．
ず過去になく，生命情報学的手法を用いることで，過去
以上が本論文の要旨であるが，頭頸部扁平上皮癌の頸
に報告のない研究対象を見出した．臨床検体でも同一患
部リンパ節転移における My
o
1bの関与についての知見
者の正常組織と癌組織を比較し，癌組織でMy
o
1bが高発
は，新たな診断および治療の発展につながる可能性を有
現することを確認した．その上で，頭頸部癌組織におけ
し，医学的価値のある研究と認める．
るMy
o
1bの発現が，リンパ節転移と相関することを免疫
参考論文（3編）
組織化学染色によって明らかにしている．この成果は，
頭頸部癌頸部リンパ節転移の早期診断につながる可能性
1）大村学，辻川敬裕，渡邊大樹，四ノ宮隆，柴田
を秘めている．次いで申請者は，My
o
1b高発現株である
敏章，馬場均，高原哲夫，久育男．小児に発生し
SASと HSC4を用いた創傷治癒試験とトランスウェル
た声門下顆粒細胞腫例．耳鼻臨床 2008;101:1320.
遊走試験で，My
o
1bに対する RNAi
は細胞遊走能・浸潤
2）Ts
uj
i
ka
waT,
Ya
g
uc
hi
T,
Ohmur
aG,
Oht
aS,
Ko
b
a
y
a
s
hi
能を有意に抑制し，細胞増殖には変化がないことを確認
A,Ka
wa
mur
aN,Fuj
i
t
aT,Na
ka
no H,Shi
ma
d
aT,
した．さらに，申請者はMy
o
1b発現が細胞遊走を促進す
Ta
ka
ha
s
hi
T,
Na
ka
oR,
Ya
na
g
i
s
a
waA,
Hi
s
aY
,
Ka
wa
ka
mi
る機構を解明するため，細胞運動先導端について細胞蛍
Y
.Aut
o
c
r
i
nea
ndpa
r
a
c
r
i
nel
o
o
psb
e
t
we
e
nc
a
nc
e
rc
e
l
l
s
光染色を用いて解析した．その結果，細胞膜の突起形成
a
ndma
c
r
o
pha
g
e
spr
o
mo
t
el
y
mphno
d
eme
t
a
s
t
a
s
i
sv
i
a
が My
o
1bノックダウンで有意に抑制されることを明ら
CCR4/
CCL22 i
n he
a
da
nd ne
c
k s
q
ua
mo
us c
e
l
l
かにした．以上より My
o
1bが頭頸部癌細胞の増殖に関
c
a
r
c
i
no
ma
.I
ntJCa
nc
e
r2013;131:27212982.
与せず，遊走・浸潤を細胞膜の突起形成を介して促進す
3）谷口智憲，里美良輔，西尾浩，杉山重里，大村
ることが示された．さらに，ヌードマウスを用いた頸部
学，中村謙太，川村直，小林明日香，河上裕．腫
リンパ節転移モデルを構築し，その解析により，生体内
瘍免疫学とがん免疫療法．化学療法・分子標的薬によ
においても My
o
1bをノックダウンすると腫瘍増殖に関
る抗腫瘍免疫応答の制御．実験医 2013;31:1938-
連せず頸部リンパ節転移を抑制することを明らかにし
1944.

Download Report