http://utomir.lib.u-toyama.ac.jp/dspace/ Title 遷移金属触媒を用いた

Title
遷移金属触媒を用いた医薬品リード化合物の創製
Author(s)
宮澤, 眞宏
富山大学地域連携推進機構産学連携部門ベンチャー・ビ
ジネス・ラボラトリー年報 = University of Toyama, Org
anization for Promotion Regional Collaboration, Co
llabpration Division, Venture Business Laboratory
VBL annual report, 22: 31-34
Citation
Issue Date
2010
Type
Article
Text version
URL
publisher
http://hdl.handle.net/10110/13894
Rights
http://utomir.lib.u-toyama.ac.jp/dspace/
遷移金属触媒を用いた医薬品リード化合物の創製
研究代表者
理工学研究部（理学）宮津
真宏
(1 ）プロジェクトの背景・目的
強い生物活性を有するポリケチド、アルカロイド、糖類やポリ環状エーテルは、多くの不
斉中心を有する環状構造を有し、これらのエナンチオ選択的な合成法の開発は、創薬の観点
から極めて重要な課題となっている。また、これらの化合物には、ヘテロ環構造を有するも
のも多数存在し、その立体選択的合成法の開発も非常に重要である。我々は、これまで種々
のヘテロ環構造を有する化合物の合成を行い、その一連の研究の中で極めて有効なPd触媒を
用いた環境調和型ヘテロ環合成法を見出した1）。
今回、本環化反応を応用し2ーデオキシリボース両鏡像体の立体選択的合成法の開発を行った。
(2）研究成果
2ーデオキシーDーリボースの合成
昨年度、 DN A の構成糖である、 Dーリボースの全合成を検討し、 cis-2－ブテン－1 4－ジオールを出発
原料として全1 6工程で立体選択的に目的化合物の合成に成功したの(Scheme 1 ）。
THPO
HO
r
OH
て－
「�
H PdCl (PhCN
,
MeOH, THF
0, ,, 0
v、〈’
.::·
δ、 b
－－
2
Scheme 1
OH
HO
4
3
今回、 RN Aの構成糖である2－デオキシ－Dーリボースの合成を検討した 3)(Scheme2）。出発原料にlー
リンゴ酸（5）を用い，常法に従いアルコール6を合成した。次に， 6のアルコーノレを酸化し，
Horner-E mmons反応を行い，不飽和エステル7を得た。7のエステル部を還元し，生じたアル
コールを THP保護しTHPエーテル8を得た。次いで DIB AL-Hによりアセタールを位置選択的
に開裂させ生じたアルコールを D M P酸化し，環化前駆体9を得た。
H02C
γへco洲
OH
5
1) BH3・SMe
町OMe)s
HO�
::
I
。.......－ 0
ニ
Ph
6
_
2) PhCH(OMeh，
p-TsOH, CH2Cl2
(85%)
THPOヘグγy
0'-./0
8
Ph
1) DIBAL-H, toluene
2) DMP, CH2Cl2
(78%)
1) (COClb, DMSO,
then日3N
Et02C ，グ＼ノ＼
y
l 1)DIBA凶THF
』6, .,. 0
2) (Et0)2P(O)CH2C02Et
τ
2)DHP, p-TsOH
NaH, THF
戸h
CH2Cl2
(78%)
A
(88%)
THPO�グか�CHO
OBn
9
Scheme 2
( M eCN ) 2
このアルデヒド9 に対し， THF溶媒中， 3 eqのべンジルアルコールと 10 mol%の PdC12
を用い環化反応を行った。環化反応で得られた生成物10は， 3 種のジアステレオマー混合物
であり，その選択性は 5 .2 : 3. 8
:
1 であった（Scheme 3）。
31
PdCl2(MeCNh
THPO／、�へCHO
OBn
BnOH, THF
ペゲ
(55%)
9
OBn
ペゲ
+
OBn
グ’··
(J-
OBn
BnO
10b
10a
10c
Scheme 3
この時点で、生成物の立体化学は決定出来なかったので，評品まで導き立体化学の決定を行っ
た（Schem e 4）。 10 をジアステレオマー混合物のまま四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリ
ウムで、ジオールを経由するオレフィンの酸化開裂を行い、次いで得られたアルデヒドを還元
してアルコール11 を得た。ここで主生成物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィーで分離し，
水素雰囲気下，パラジウム炭素触媒で接触還元してべンジルアルコールを脱保護し、
2-deoxy-D-riboseを得た。この合成品と標品との1HNMRスペクトルにはよい一致が見られた。
なお，合成品も標品もアノマ一位に関して，同様にα，
Oの混合物であった。以上の結果よ
り，環化体10の4位の立体化学はRであることが明らかになり2 -deoxy-D-ribose の全合成
を達成した。
外}J
10
OBn
1
）
��i��：�
・＇
r �
2) Na �'ti
0
·
eoH
HO
合
へ
OBn
H
EtOH
BnO
s7parable
diastereomer
Oヘケ
H2, Pd/C
HO
(97%)
OH
12
Scheme 4
非天然糖 2ーデオキシーLーリボースの合成
2 －デオキシ－D－リボース（12）の鏡像体である 2 －デオキシ－Lーリボース（13）の合成は、先に示した
Scheme2-4 に従い出発原来十をDーリンゴ酸を用いれば必ず合成することができる。しかしLーリンゴ酸は
天然体であり非常に安価であるが、 Dーリンゴ酸は非天然体であり非常に高価なため出発原料としては
不適切である。そこで安価な原料を用いた新たな合成法の開発を行った（Scheme 5）。出発原料に
1 , 3 -pro paned i olを用い，アルコールをモノ TBS化し，もう一方のアルコールを Swern 酸化
した。生じたアルデヒドに対し，プロパギルアルコールTHPエーテルを 1 , 2 －付加し，更にSwern
酸化して，アセチレンケトン 14を合成した。ケトンを（R) -M e-C BS触媒を用いる不斉還元を
行い，光学活性アルコール15を得た（ 90% e.e.）。なお，不斉収率は15を MTPA ester に誘
導し決定した。15を Li ndlar 還元により選択的にシスオレフィンとした後，アルコールをベ
ンジルエーテル化し16とした。次にTBSを脱保護し，生じたアルコールを TPAP酸化して環
化前駆体17を得た。
1) TBSCI, NaH, THF (70%)
2) (COClh, DMSO
CH2Cl2; Et3N
HOハ�OH 3) THPOCH2 一三三
Buli, THF (2 steps 80%)
13
4) (COClh, DMSO
CH2Cl2; Et3N (92%)
1) H2, Pd/CaC03
MeOH (88%)
2) PhCH2Br, NaH
THF (64%)
THPO
OBn
THPO，...O
.ヘ� TBS
16
......＿＿.....，.〆人�
1) TBAF, THF (68%)
2) TPAP, NMO
4 A MS,
CH2Cl2 (60%)
Scheme 5
32
（町－Me・CBS
BH3・SMe2
OTBS
THF, -20 °C
(quant.)
../'....
THPO'
OBn
/...... ,CHO
""-=/
17
......._,,,
ノア
THPO
OTBS
また、 17 のオレフィンの異性体であるアルデヒド 19 も合成した。アルキン 15 をRed-Alを
用いてトランス還元し、アルコールをベンジルエーテル保護して18 とした。次にTBSを脱保
護し，生じたアルコールをT PAP酸化して環化前駆体19を得た。
1) Red-Al
toluene (40%)
15
2) PhCH2Br,NaH
nsl』4NI,THF (64%)
1) TBAF,THF (95%)
OBn
THPO、＼／＼、／
� ,,;.......
._ /'...
...＿，，、. OTBS
18
OBn
2) Dess-Ma吋in periodinane,
CH2Cl2 (97%)
THPO－.....，／、� CHO
19
Scheme 6
次に環化前駆体 17を用いて環化反応の検討を行った。環化反応は D一体合成と全く同様に行
った。しかし，得られた生成物は目的の5員環18a,bだけではなく7員環19 も得られてき
た。（18a,b : 19
=
1 : 1）つまり，環化前駆体のオレフインのE,
成物が異なることが明らかとなった。
OBn
／＼
／ぺ，CHO
THPO’ ＼＝＝／＼／
PdCl2( PhCNh
グ·.
�
OMe
+
.,?'···
<;J
·"OMe
MeOH,THF
(60%)
17
20b
20a
Zの違いにより環化生
+
蜘
SJ21
Scheme 7
得られた5員環環化体 20a,bの末端オレフイン部をオゾン酸化した後，生じたオゾニドを
NaB H4により還元しアルコール 22 を得た。得られた 22 を接触水素化によりベンジル保護を
脱保護しジオール23を得た。最後に23を 70%酢酸により加水分解し2 -deoxy-L -ri bose(24)
を得た。得られた23 および24は標品のスペクトルデータとよい一致を示したことにより生
o
y
o
y
o
o
y
戸
成物の構造を決定した。
n
n
n
臥
Scheme8
( 3, 4）プロジェクト成果およびプロジェクト成果の応用・効果・構想
これまでの研究により本ヘテロ環化反応の糖類合成への有効性を示すことが出来きた。特
に，極めて高価である非天然型糖類の簡便な合成法を開発することができた。また，非天然
型糖質が興味深い生理活性を有することから今後，医薬品開発への一助となることが期待さ
れる。
(5）利用施設
超分子的機能性材料創製・評価システム
高分解能 NMR 装置(1H, 13C NMRスペクトル測定）
利用内容：合成した有機分子の構造決定
利用頻度：5� 10件／日
二重収束質量分析計（EI, FAB M ass測定）
利用内容：合成した有機分子の分子量測定
利用頻度：10� 20件／月
References
33
1 ) M iyazawa, M . ; Hirose, Y. ; N arantsetseg, M . ; Yokoyama, H. ; Yamaguchi, S.; Hirai, Y.
Tetrahθdron Lθtt.'
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45,
2883.
2 ) Awasaguchi, K; M iyazawa, M . ; Uoya, I; Inoue, K. ; Nakamura, K; Yokoyama, H. ; Hirai,
Y. Hetθrocyclθs 2 010,
81,
2105.
3 ) M iyazawa, M. ;Awasagu chi, K; Uoya, I; Yokoyama,
81,
34
1891.
H.; Hirai, Y. Iiiθtθrocycles 2 010,

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