アカデミア等における モニタリング実施体制の構築および実践 九州大学ＡＲＯ次世代医療センター 九州大学病院臨床研究推進部門 須崎友紀 本日の内容について クオリティマネジメント（品質マネジメント）計画書 テンプレート • 平成27年度日本医師会治験促進センター委託事業として実施 • 成果物は日本医師会治験促進センターホームページに掲載予定 • 臨床研究をベースに作成 モニタリング計画書テンプレート • 平成2６年度日本医師会治験促進センター委託事業として実施 • 成果物は日本医師会治験促進センターホームページに掲載中 • 医師主導治験をベースに作成 ICH E6 (GCP)改訂について • クオリティマネジメント（品質マネジメント） • モニタリング クオリティマネジメントの話をする前に… 臨床試験の準備・管理 立ち上げ 臨床試験の実施 計画 立ち 上げ 総括報告 書または 論文作成 管理 準備 実施 終結 終了 独自性 有期性 ・プロトコル毎に目的も収集 データも異なる ・実施期間が定められている 成果物 症例報告書 総括報告書 臨床試験はプロジェクトである！ プロジェクトマネジメント ■PMBOK ®の１０の知識エリア スコープ・マネジメント プロジェクトの達成に必要な作業を確定させるためのプロセスを定義 タイム・マネジメント プロジェクトを達成すべきスケジュール内で完了するために必要なプロ セスを定義 コスト・マネジメント プロジェクトを予算内で達成するために必要なプロセスを定義 品質マネジメント 人的資源マネジメント コミュニケーション・マネジメント プロジェクトが達成すべきニーズを満足するために、品質方針、品質目標、 品質責任などを決定し、品質を管理するために必要なプロセスを定義 プロジェクト・チームを編成・育成・管理し、目標を達成するために必要 なプロセスを定義 情報伝達や円滑なコミュニケーションに必要なプロセスを定義 リスク・マネジメント リスクマネジメントの計画・特定・分析・対応・コントロールに必要な プロセスを定義 調達マネジメント プロジェクトに必要なプロダクトやサービスについて、調達の計画・実 行・管理・終結に必要なプロセスを定義 ステークホルダー・マネジメント 統合マネジメント プロジェクトの利害関係者（ステークホルダー）に参画意識を促し、プロ ジェクトへの協力者に変えていくために必要なプロセスを定義 他の9つの知識エリアを取りまとめるプロジェクトマネジメントの中核 PMBOK®:Project Management Body of Knowledge (Project Management Institute) 品質マネジメント 品質マネジメント Quality Management 品質マネジメント計画 Quality Management Plan 品質管理 Quality Control 品質保証 Quality Assurance 品質マネジメント のプロセス 内容 品質マネジメント計画 プロジェクトおよびその成果物の品質要求事項または品質基準あ るいはその両方を定め、プロジェクトで品質要求事項又は品質基 準、あるいはその両方を遵守するための方法を文書化するプロセ ス。 品質管理 パフォーマンスを査定し、必要な変更を提案するために、品質活 動の実行結果を監視し、記録するプロセス。 品質保証 適切な品質基準と運用基準の適用を確実に行うために、品質の要 求事項と品質管理の結果を監査するプロセス。 品質について 品質は高いほど良い？ 機能は多いほど良い？ 過剰な品質・機能が良い？ 顧客は満足するのは、高価格な商品？ 常に最高の品質を追求することが良いことなのか？ 顧客が品質に何を求めているのかによって品質の良し悪 しは、変化する！ 品質や機能は、コストと表裏一体の関係。コストとのバ ランスも重要！ 品質の定義 品質とは、実現されたパフォーマンスや結果であり、本来備 わっている特性の集まりが、要求事項を満たしている程度の ことをいう。（ISO9000） 品質という言葉は、様々な意味が含まれている。 使い勝手の良し悪し 信頼性（故障の頻度、動作の安定性など） 安全性 耐久性 デザイン 「品質」は概念であり、「品質」の良し悪しは顧客の要求事 項によって変化する。したがって、「品質」は、一定の「品 質尺度」を設定した上で「測定」という行為があって初めて 定義づけられる。 臨床試験に求められるクオリティとは？ 臨床試験の顧客は誰？ • 臨床研究における「顧客」：最終的に臨床研究データを評価・利用する 者、即ち、論文の査読者、及び論文の読者、ひいては臨床研究データの 恩恵を受ける患者⇒投稿を目指す論文の投稿規定を満たす内容にするこ と、論文が読者や患者の信頼に足る内容にすることが重要 • 先進医療Bおける「顧客」：医師主導治験の顧客に加え、先進医療会議の 委員、中央社会保険医療協議会の関係者等 • 医師主導治験おける「顧客」：最終的に臨床研究データの恩恵を受ける 患者のみならず、申請者となる製薬企業等や、承認審査・信頼性調査を 担当する規制当局等も含まれる⇒これら関係者の要求事項も踏まえる必 要がある。 臨床試験の品質は、どのように評価する？ • 科学的項目、倫理的項目、その他の項目に分けて基準を設定し、基準に 沿って実行できたかを評価する 事前のリスク評価と対応計画を練っていることが重要 臨床試験に求められる品質基準 顧客要求基準 顧客の要求を満たすための品質基準 法令・規制要求基準 法律等の規制要件を満たすための品質基準 ① ヘルシンキ宣言を遵守する ② 薬事承認申請／先進医療による保険収載／学術ガイドライン収載を目標 にし、調査にも対応可能とする。 ③ GCP／ICH－GCP／人を対象とする医学系研究に関する倫理指針を遵守 する ④ 学会のガイドラインを遵守する ⑤ Well-Controlled Designで実施する。 ⑥ 本研究で遵守すべき手順書・手引きを作成し、これらの手順書・手引き を遵守する。 ⑦ 遵守すべき手順書・手引きは、以下の通りである。 モニタリング手順書／計画書 監査手順書／計画書 DM計画書 症例報告書記載修正の手引き 品質マネジメントにおけるクオリティマネジメント計画書の位置付け 臨床試験の目的を明確にする 品質方針を定める 品質目標を定める リスク評価を行う • システム（設備・SOP・コンピュータシステム・人材・外部委託業者） • 臨床研究内容（使用薬剤／機器・試験デザイン・データ収集・記録） クオリティマネジメント計画書を 作成する クオリティマネジメント 計画書 研究計画書 クオリティマネジメント計画書に従った プロトコルを作成する モニタリング手順書（計画書）・ 監査手順書（計画書）を作成する 各種手順書・計画書 各種マニュアル クオリティマネジメント計画書 クオリティマネジメント計画書は、「顧客の要求する品質水 準を達成すること」を目標とした最高意思決定者の責任を明 確にした「管理体制」を定めた文書 臨床研究における最高意思決定者は、研究計画を立案する者（「ス ポンサー」もしくは「研究責任者」）である。 研究責任者の責務を明確にした品質管理体制をクオリティマネジメ ント計画書に明記することが重要 品質方針 臨床研究が目指すべき方向性を明確にしたもの 「顧客満足」を得るため（製品・サービスの品質を維持す るため）に「何をすべきか」を明確にしたもの 例： ①社会的及び学術的な意義を有する研究の実施 ②研究分野の特性に応じた科学的合理性の確保 ③研究対象者への負担並びに予測されるリスク及び利益の総合的評価 ④独立かつ公正な立場に立った倫理審査委員会による審査 ⑤事前の十分な説明及び研究対象者の自由意思による同意 ⑥社会的に弱い立場にある者への特別な配慮 ⑦個人情報等の保護 ⑧研究の質及び透明性の確保 ⑨顧客要求事項を満たす ⑩クオリティマネジメントシステムの継続的改善のプロセスを含むシス テムの効果的な適用、並びに顧客要求事項及び適応される法令・規制 等の要求事項の適合の保証を通して、顧客満足の向上を目指す。 品質目標 品質方針で求める水準を満たすように、具体的な数値指標 等を入れて設定する 例） 科学的項目 • 登録症例に関しては、選択基準・除外基準のうち、科学的な質に関する項目 について100％適合している。 • 主要評価項目に関しては、データエラー（ドキュメントの紛失、カルテの記 載間違い、CRF/eCRFの転記間違い等）率0％であることを保証する。 倫理的項目 • 同意取得に関しては、そのプロセス及び記録を100％確認し、データエラー （ドキュメントの紛失、カルテの記載間違い、登録誤り、CRF/eCRFの転 記間違い等）率0％であることを保証する。 • 登録症例に関しては、選択基準・除外基準のうち、被験者の人権の保護、安 全の保持に関する項目について100％適合していることを保証する。 その他の項目 • 症例登録に関しては、予定期間内に完了する。 • 実施医療機関1例目の適格性確認の直接閲覧は、●稼働日以内に実施する。 • 予算範囲内で試験が完了する。 信頼性確保のレベル クオリティマネジメント計画書テンプレートのカバーする範囲 クオリティマネジメント方針（Quality Management Policy） クオリティマネジメント計画書（Quolity Management Plan） 監 査 計 画 書 モニタリング データマネジメント モニタリング計画書 データマネジメント計画書 モニタリング報告書 データマネジメント報告書 クオリティマネジメント報告書（Quolity Management Report） 監 査 報 告 書 クオリティマネジメント計画書テンプレート（目次） 1 目的と適用範囲 １.１ 本計画書作成の目的 １.２ 本研究の品質方針 １.２.１ 品質方針の決定 １.２.２ 本研究の品質方針 １.３ 本研究の要求事項 １.３.１ 品質基準 １.３.２ 研究計画に求められる要求事項 １.３.３ 担当者に求められるレベル １.４ 品質目標 １.５ 適用範囲 ２. リスクマネジメントプロセス ２.１ 方針・計画策定 ２.２ リスクの特定 ２.３ リスクの分析評価 ２.４ リスク対応計画の作成 ２.５ リスク対応策の実行 ２.６ 対応策実施状況の評価・監視 ３. 品質管理 ３.１ モニタリングの方法 ３.２ モニタリング適合基準 ４. 変更管理 ４.１ 品質方針の見直し ４.２ 変更管理 ５. 品質保証 ５.１ 監査の方法 ５.２ 監査の実施ポイント ６. 教育・トレーニング ６.１. 研究者等が受講すべき研修内容 ６.２.当該研究に係る教育・トレーニング ６.３ モニタリング担当者、監査担当者 の教育・トレーニング 施設モニタリングと中央モニタリング On-Site Monitoring 施 設 モ ニ タ リ ン グ On-Site Monitoring 医療機関を訪問して実施する モニタリング <実施者> モニター <取り扱うデータ> 個別データ Off-Site Monitoring 電話、FAX、E-mail、Web会議システム 等を活用し、医療機関を訪問しないで 実施するモニタリング <実施者> モニター <取り扱うデータ> 個別データ On-Site Monitoring 中 央 モ ニ タ リ ン グ Off-Site Monitoring 中央モニタリングの結果、課題あり と思われる医療機関を、モニター等 が訪問して実施するモニタリング Centralized Monitoring 臨床試験データを中央で一括管理・ 分析・評価し、その情報に基づいて 実施するモニタリング <実施者> データマネージャ、統計解析 担当者、モニター等 <取り扱うデータ> 統合データ 施設（訪問）モニタリングの必要性 原資料にあるが、症例報告書（EDC）データにない • • • • 症例報告書（EDC）データにあるが、その収集手順、プロセスが間違っ 症 ている • • • • • • 有害事象の挙げ漏れ 重篤な有害事象の解釈違い（「有害事象」記載ありのこともある） 同意取得後に選択/除外基準違反が判明した症例の脱落 （登録票未送付、症例報告書データ未収集の場合等） 同意取得プロセス、同意文書保管状況 主要評価項目の評価手順の相違（患者日記記載手順違反等） プロトコル治療中止理由、脱落理由の妥当性 治験薬管理表と服薬状況の不整合 検査・評価の順序の妥当性、来院のズレ 原資料記載の改ざん、不正（生年月日の虚偽） 医療機関ドキュメントが適切に保管されていない 例 の 取 り 扱 い に 影 響 医療機関を訪問して、診療録等原資料を見たり、研究者やCRC等に聞いてみない と分からないこともある 先端医療振興財団小居秀紀先生より提供資料を改変 モニタリング手順書とモニタリング計画書 モニタリング手順書 モニタリング業務の基本的な業務手順をまとめたもの 臨床研究の信頼性や確実性を高めるために確実に守られるべき事項が記載 されているもの プロトコル毎に業務内容が担当者によって変更されることはなく、製薬企 業、CRO、医療機関等、組織ごとに作成され、担当者が代わっても同じモ ニタリング業務が可能となるように作成されるもの モニタリング計画書 モニタリングを実施し実現しようとする目標と、その目標を達成するため に実施する手段を段階的に体系化し、その手段の遂行手順、時間（スケ ジュール）をプロトコル毎に明確化するために作成するもの モニタリングを実施するCRO/AROで作成されているモニタリング手順書 の下位文書としてプロトコル毎にモニタリングを適切に実施するために作 成されるもの 臨床試験を実施するためには、モニタリング手順書が作成されているだけでは不 十分であり、プロトコル毎にモニタリング計画書が作成されることが必要である。 実施する臨床研究が求める信頼性レベルに沿ったモニタリング計画を作成し、モ ニタリング計画書に記載されたタイミングで、モニタリング手順書に従ったモニ タリングを実施していくことが求められる。 モニタリング計画の立案（1） 項目 内容 計画の対象 施設モニタリング、中央モニタリング、また、その統合プロセス に関する計画を立案する。 担当者 施設モニタリングを担当するモニターや中央モニタリングを担当 する中央モニタリング担当者の指名と削除方法を決定する。 担当医療機関 各モニタリング担当者がモニタリングを担当する医療機関を明確 にする。 実施時期 各モニタリングの実施ポイント（実施時期）を設定する。 実施理由・ 実施意義 各実施時期におけるモニタリング実施理由及び実施の必要性を明 確にする。 実施対象資料 各モニタリング実施対象となる原データを特定し、原データが記 録される原資料を確認する。 実施方法 施設モニタリング、中央モニタリング、また、その統合プロセス と、それに対応する報告内容を設定する。 モニタリング計画の立案（2） 項目 内容 治験実施計画書で定義したデータ収集項目ごとに、信頼性を確保したと 第三者に説明できる品質管理レベルを設定する。また、重要性の異なる 全てのデータに対し、どの程度のエラーを許容するかを事前に設定する。 データの品質管理レベルの設定の際にはコスト面での実施可能性もあわ せて検討する。また、データマネジメント計画書にも同様の記載がある ことを確認する。 品質管理レ 例） ベルの設定 品質レベル「AAA」→全症例でSDVを行う。 （100%確認されていなければ試験全体に影響する項目） 品質レベル「AA」→最初の5例で問題なければその後は10例目、15例目…等サ ンプリングSDVを行う。問題があれば5例ずつ追加しSDVを行 い、問題がなくなるまでサンプリングSDVは行わない （試験全体への影響は少ないが確認されるほうが良い） 品質レベル「A」→最初からサンプリングを行う。 （確認が不十分でも試験全体へはほとんど影響のない項目） モニタリング計画の立案（3） 項目 実施対象者 内容 治験責任医師・分担医師、治験協力者、治験事務局担当者等、モニ タリングの対象者を明確にする。 モニタリング費用 モニタリングを実施するにあたり必要なコストを確認する。 記録の残し方 モニタリングに関する報告書等のテンプレートを事前に作成する。 報告書承認手順 モニタリングに関する報告書等の承認者・承認方法および提出先を 決定する。 モニタリング実施からモニタリングに関する報告書等を治験調整委 員会へ提出するまでの期間及び治験調整委員会がモニタリング結果 報告書提出までの 報告書をIRBへ提出するまでの期間を設定しておく。 期間 例）モニタリング実施からモニタリング報告書提出 ：14日以内 モニタリング報告書受領からモニタリング結果報 告書提出：5日以内 是正措置を講じる 本計画を変更しなければならない場合の対応方法をあらかじめ決定 場合の手順 しておく。 モニタリング計画書テンプレート（目次） 1 目的と適用範囲 2 データの品質方針、品質目標の設定 3 データの品質方針及び品質目標を実現するための手法 3.1 3.2 3.3 3.4 4 5 6 7 品質管理計画の立案 施設モニタリングに関する計画 中央モニタリングに関する計画 モニタリングに関する報告書等のテンプレートの作成 モニタリング担当者 モニタリングの実施体制 モニタリング実施ポイントと実施時期 モニタリング実施方法 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 モニタリング実施前 モニタリング実施準備 モニタリング確認内容 モニタリング後の対応 モニタリング実施後の対応 モニタリング結果の報告 8 モニタリング関連書類の保管・管理 9 モニタリング実施状況の確認 10 モニタリング実施体制及び手順等の改善 11 モニタリングを行う際の注意 12 改訂履歴 モニタリング報告書と中央モニタリングレポートの統合 治験調整委員会 計画Phase Quality Management Plan （データマネジメント計画書、モニタリング計画書） 実行Phase モニタリング部門 （施設モニタリング） モニタリング報告書 統合Phase 実行Phase （中央モニタリング） データマネジメント部門 中央モニタリングレポート （データマネジメント報告書） 治験調整委員会 モニタリング結果報告書 （モニタリング報告書と中央モニタリングレポートの統合） PDCA cycle 計妥 画当 を性 見を 直検 す討 し 、 治験審査委員会 Change control 各実施医療機関・責任医師等へのフィードバック （進捗管理目標の変更） ICH-GCP(R2) 5. 治験依頼者：SPONSOR 5.0 品質マネジメント：Quality Management 5.0.1 重要なプロセス及びデータの特定：Critical Process and Data Identification 5.0.2 リスクの特定：Risk Identification 5.0.3 リスクの評価：Risk Evaluation 5.0.4 リスクの管理：Risk Control 5.0.5 リスクの伝達：Risk Communication 5.0.6 リスクのレビュー：Risk Review 5.0.7 リスクの報告：Risk Reporting 5.18.3モニタリングの範囲及び方法：Extent and Nature of Monitoring 5.18.6 (e) モニタリング報告書：Monitoring Report 5.18.7 モニタリング計画書：Monitoring Plan 試験のプロセスやデータに影響を与えるリスクをシステ ム（体制）及び試験レベルで検討することが求められる クオリティマネジメントシステム（QMS)のレベル GOAL：臨床研究 組織の「クオリティ マネジメントシステ ム」を構築する GOAL STEP3 臨床研究を支援する組織全体が、臨床研究の 質を向上させるためのクオリティマネジメン トシステムを保ち、トップマネジメントが品 質に対して責任を負う STEP2 STEP3 組織として適切なクオリティマネジメントシ ステムを作り、業務が標準化される。 STEP2 START STEP1 現状 STEP1 適切な人員をアサインしてチームを形成し、 臨床研究を実施 現状 その臨床研究の成否→担当者の能力に依存し ている入った人によっては、失敗することも ある 社会が求める臨床試験 前提条件：臨床試験成績の信頼性が保証されている 臨床試験の品質マネジメントが重要！ ⇒適切なリスク評価に基づくプロトコル作成や臨床研究実施体制の構築 が必要！ ⇒最終的な結論に重大な影響を及ぼすデータについては特にきちんと確 認する体制が必要！ ⇒事前にクオリティマネジメントレベルに応じた「クオリティマネジメ ント計画」を立てておくことが必要！ ⇒「クオリティマネジメント計画書」に基づいたモニタリング計画書を 作成しておくことが必要！ モニタリング計画書テンプレート作成WGメンバー 浅野 安藤 伊藤 健人：高知大学医学部附属病院 幸子：名古屋大学医学部附属病院 久裕：山梨大学大学院臨床研究開発学講座／ グラクソ・スミスクライン株式会社 稲田 実枝子：九州大学病院 稲野 彰洋：福島県立医科大学病院 岩崎 幸司：武田薬品工業株式会社 上村 尚人：大分大学医学部 小居 秀紀：先端医療振興財団臨床研究情報センター 川口 敦弘：田辺三菱製薬株式会社 久米 学 ：神戸大学医学部附属病院 須崎 友紀：大阪大学医学部附属病院 高橋 睦 ：東北大学病院 林 宏至 ：北海道大学 松山 琴音：先端医療振興財団臨床研究情報センター 丸山 秩弘：大阪大学医学部附属病院 矢野 岬 ：山梨大学大学院 クオリティマネジメント計画書テンプレート作成WGメンバー 浅野 健人：高知大学医学部附属病院 稲田 実枝子：九州大学病院 岩崎 幸司：武田薬品工業株式会社 上村 尚人：大分大学医学部 小居 秀紀：先端医療振興財団臨床研究情報センター 笠井 祥子：東京医科歯科大学 久米 学 ：神戸大学医学部附属病院 須崎 友紀：九州大学病院 林 宏至 ：北海道大学病院 松山 琴音：京都府立医科大学 吉田 浩輔：株式会社リニカル
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